• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    沙庫巴曲纈沙坦在心血管疾病中的研究進(jìn)展

    2021-12-22 21:51:08簡郭進(jìn)
    臨床薈萃 2021年11期
    關(guān)鍵詞:纈沙坦左心室研究進(jìn)展

    簡郭進(jìn),張 斌

    (1.蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生院,安徽 蚌埠 233030;2.六安市人民醫(yī)院 心內(nèi)科,安徽 六安 237005)

    隨著老年人口的增加,我國心血管病患病人數(shù)高達(dá)3億3千萬,已成為重大的公共衛(wèi)生問題[1]。大多數(shù)心血管疾病會進(jìn)展至心力衰竭(heart failure, HF),盡管經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或外科血運(yùn)重建、植入式心臟除顫器(implantable cardiac defibrillator, ICD)、心臟再同步化治療以及藥物治療已被證明可以改善預(yù)后,但HF患者仍突出表現(xiàn)為高病死率(1年病死率為25%,5年病死率則高達(dá)65%)、重復(fù)住院和生活質(zhì)量差[2]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等神經(jīng)激素代償機(jī)制的激活,是HF的生理學(xué)基礎(chǔ),發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制是病理性左心室重構(gòu)[3-4]。隨著2014年具有里程碑意義的PARADIGM-HF試驗(yàn)的進(jìn)行,HF的治療進(jìn)入了一個新的時代,沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)在心血管領(lǐng)域受到了更加深入的研究。本文就LCZ696的作用機(jī)制、在心血管疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為臨床治療提供新思路。

    1 LCZ696概述

    LCZ696是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI),由促進(jìn)內(nèi)源性利鈉肽(natriuretic peptide, NP)途徑的腦啡肽酶(enkephalin, NEP)抑制劑—沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)—纈沙坦以等摩爾比例合成,具有抑制NEP和RAAS的雙重作用。一方面,纈沙坦有效抑制RAAS的持續(xù)激活,抑制血管收縮、減少醛固酮分泌,從而降低血壓、減輕病理性心室重塑。另一方面,沙庫巴曲在非特異性酯酶作用下分解為前藥沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物(LBQ657),抑制NEP,減少對NP的降解,使NP水平升高,可提高估算的腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR),增加一氧化氮的生物利用度、擴(kuò)張血管,減少腎素、醛固酮釋放,有助于尿鈉排出、降低心臟前后負(fù)荷,防止心肌肥厚和纖維化,改善心室重構(gòu),但同時增加血管緊張素Ⅱ、緩激肽、內(nèi)皮素-1的濃度,減弱NP的有利效應(yīng)[5-6]。因此,NEP抑制劑需與纈沙坦聯(lián)合應(yīng)用,降低血管緊張素Ⅱ等水平,從而有效提高NP等的有益作用,更好地發(fā)揮強(qiáng)大的臨床益處。

    2 LCZ696在HF中的研究進(jìn)展

    2.1射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) PARADIGM-HF研究是迄今為止評估ARNI治療HFrEF患者的最大的Ⅲ期臨床研究,8 442例HFrEF患者[左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%, 2010年修訂為≤35%]和紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association, NYHA)心功能Ⅱ~Ⅳ級的患者在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)接受ARNI或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)。研究表明,接受ARNI治療的HFrEF患者心源性死亡、住院率風(fēng)險比未接受ARNI治療的患者分別降低了20%、21%,并且全因病死率顯著降低了16%。ARNI組患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后均優(yōu)于ACEI組。在安全性方面, ARNI組低血壓發(fā)生率較高(P<0.01),但在因低血壓導(dǎo)致的停藥、血鉀>5.5 mmol/L、咳嗽、腎功能惡化、血管性水腫等方面,兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。并且,ARNI的療效不受基線時LVEF、年齡、腎功能、收縮壓、HF病因(缺血性、特發(fā)性、高血壓或其他非缺血性原因,如感染、病毒、酒精等)等因素的影響[8]。

    隨后在病理生理機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn),與纈沙坦相比,ARNI能有效減少二尖瓣返流,有效返流口面積和返流量均有較大幅度的減小[9]。此外,ARNI可顯著降低左心室舒張和收縮末期容積、左心房容積和二尖瓣E/e'比值,提示心臟重構(gòu)和左心室充盈壓的改善[10]。研究表明,逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可能是ARNI臨床獲益的主要因素。

    2.2急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure, ADHF) PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LCZ696在HFrEF患者中的安全性和有效性,研究人員試圖在入院的ADHF患者中做同樣的研究。TRANSITION研究在ADHF患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后,分別比較了出院前和出院后患者應(yīng)用LCZ696的療效,結(jié)果顯示,兩組主要終點(diǎn)事件(10周內(nèi)達(dá)到靶劑量200 mg每天兩次患者的百分比)沒有顯著差異,出院前治療組患者N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)水平和入院時的基礎(chǔ)值相比,降幅達(dá)28%[11]。另一臨床研究中,與依那普利相比,接受LCZ696治療的ADHF患者NT-ProBNP血漿濃度下降幅度高達(dá)29%,同時心血管死亡或HF再入院相對風(fēng)險降低42%(P=0.007)[12]。此外,兩項(xiàng)研究中不良事件的發(fā)生率相似。這些發(fā)現(xiàn)支持LCZ696可用于ADHF患者,有良好的有效性與耐受性,而且在入院后宜盡早啟動治療。

    2.3射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) HFpEF患者病因往往不明,且臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,尋找有效改善預(yù)后的治療方法極具挑戰(zhàn)性。Solomon等[13]研究發(fā)現(xiàn),與纈沙坦相比,HFpEF患者接受LCZ696治療12周時NT-proBNP顯著降低,治療36周左心房大小和癥狀的改善均優(yōu)于纈沙坦。PARAGON-HF試驗(yàn)顯示,LCZ696組的HFpEF患者接受治療12周時NT-proBNP水平下降,36周時 NYHA心功能分級改善,堪薩斯城心肌病問卷臨床總評分在第8、12月時顯著提高。但是,LCZ696不能顯著降低HFpEF患者的死亡和住院風(fēng)險(P=0.059),不過安全性與之前的試驗(yàn)結(jié)果基本一致[14]。在亞組分析中, LCZ696似乎更能減少LVEF≤57%、女性患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件[15-16]??傊琇CZ696對男性HFpEF患者有效的LVEF閾值為45%~50%,而女性患者在較高LVEF范圍內(nèi)仍然獲益??梢酝茰yLCZ696可能對所有射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)患者有效。在PARADIGM-HF實(shí)驗(yàn)中,隨機(jī)接受LCZ696治療的患者,24周6分鐘步行距離的改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)[17]。

    在PARAGON-HF后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究中,與纈沙坦相比,LCZ696除了顯著降低甘油三酯(TG)水平(這種效應(yīng)在基線時TG升高的患者中明顯更強(qiáng)),還可增高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。HDL-C和TG變化與LCZ696對NP活性的影響有關(guān)[18]。LCZ696還減緩了eGFR的下降,并降低了發(fā)生腎臟事件(eGFR降低≥50%,終末期腎臟病或腎臟原因?qū)е碌乃劳?的風(fēng)險[19]。

    3 LCZ696在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)中的研究進(jìn)展

    雖然冠狀動脈再灌注治療(如溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療)降低了AMI患者持續(xù)的心肌損傷程度,提高了住院期間生存率,但是心功能不全在這些患者中并不少見[20],并嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。

    在新西蘭兔構(gòu)建的AMI再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn),LCZ696對心肌有強(qiáng)大的保護(hù)作用,不僅縮小梗死后再灌注損傷的面積,而且使心肌梗死72小時LVEF無明顯下降,保留了左心室收縮功能,同時肌鈣蛋白水平也是組間最低(P<0.05),其效果明顯優(yōu)于纈沙坦組。此外,在預(yù)防和治療AMI引起的HF方面,ARNI具有更好的短期和長期效益[21]。在另一小鼠模型中,與依那普利相比,LCZ696治療可防止心臟破裂,提高存活率,該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)即使在非靶劑量下,LCZ696也能改善心肌梗死后的存活率和心室重塑[22]。從而為LCZ696可能提高AMI患者的存活率提供依據(jù)。

    一項(xiàng)單中心臨床研究表明,與ACEI組相比,LCZ696可以降低ST段抬高型心肌梗死患者的肌酸激酶峰值和急性HF的發(fā)生率。LCZ696組出院前NT-proBNP水平較低,LVEF較高。6個月時,LCZ696組心肌梗死面積較小(P=0.02),可溶性ST2水平較低(P<0.01),LVEF較高(P=0.03)[23]。Rezq等[24]在埃及進(jìn)行了雙中心SAVE-STEMI試驗(yàn),AMI患者200例隨機(jī)接受LCZ696或雷米普利。研究表明,早期應(yīng)用LCZ696可減少6個月的主要不良事件(心源性死亡、心肌梗死和HF住院復(fù)合終點(diǎn)) (P=0.005),并可顯著減少HF住院次數(shù)(P=0.004)。6個月時,LCZ696組的LVEF更高(P=0.012),左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑等左心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)得到改善(P<0.05)。而且兩組均未觀察到不良事件。

    總之,ARNI可能成為心肌梗死后HF治療的良好方案,一些實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明了這一點(diǎn)。一項(xiàng)隨訪時間更長、規(guī)模更大的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)(PARADISE-MI研究),已于2021年2月26日完成,將可能為LCZ696治療AMI后LVEF≤40%患者的安全性與有效性提供更全面的見解[25]。

    4 LCZ696在高血壓中的研究進(jìn)展

    高血壓是早期HF的可逆因素, 流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明, 目前我國高血壓患者人數(shù)為2.45億,但只有不超過20%患者達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)血壓[1]。因此, 需要繼續(xù)尋找更好的降壓藥來實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓,減少心血管事件,近年來,LCZ696也被用于探索高血壓的治療。

    Williams等[26]首次證實(shí),與ARB相比, LCZ696組對血壓的控制率更高(P<0.001),在治療12周時LCZ696在降低中心動脈壓(central arterial systolic pressure, CASP)和主動脈中心脈壓(central aortic pulse pressure, CAPP)方面具有優(yōu)越性,LCZ696也比奧美沙坦更有效地降低肱動脈收縮壓和脈壓,LCZ696在降低24小時動態(tài)CASP和肱動脈收縮壓方面優(yōu)于奧美沙坦,其差異主要在于更有效地降低夜間CASP。這一點(diǎn)很重要,因?yàn)橐归g血壓與心血管風(fēng)險的相關(guān)性最強(qiáng)[27]。在整個52周的研究中,這兩種療法都有很好的耐受性。一項(xiàng)薈萃分析表明, LCZ696與ARB相比,可以更好的降低收縮壓、舒張壓、動態(tài)收縮壓和動態(tài)舒張壓,安全性方面,LCZ696與ARB基本相同[28]。此外, 在亞洲人群中研究顯示了LCZ696對鹽敏感性高血壓、重度高血壓和伴有慢性腎臟病的高血壓有良好效果[29-31]。

    基于目前研究,LCZ696進(jìn)一步提高了血壓的達(dá)標(biāo)率,有望成為治療高血壓的一線藥物,使更多的高血壓患者受益。

    5 LCZ696在心律失常及心肌病中的研究進(jìn)展

    在PARADIGM-HF試驗(yàn)中,LCZ696減少了心源性猝死的發(fā)生。但是,有關(guān)該機(jī)制的相關(guān)研究有限。一部分原因可能是抗纖維化和逆轉(zhuǎn)重構(gòu)作用在一定程度上降低了發(fā)生室性心律失常(ventricular arrhythmia, VA)的風(fēng)險。一項(xiàng)對HFrEF和植入ICD患者的小型研究發(fā)現(xiàn),LCZ696治療可降低室性心動過速/心室顫動、非持續(xù)性室性心動過速(<30 s)、每小時的室性期前收縮發(fā)作次數(shù),從而使ICD干預(yù)較少[32]。這種對VA的有益作用可能與逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)有關(guān)。Chang 等[33]在冠狀動脈結(jié)扎后LVEF降低的動物模型中進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)與依那普利治療相比,LCZ696可改善磷酸化鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的表達(dá),上調(diào)鉀通道的表達(dá),減輕AMI左心室功能障礙和電生理重構(gòu),從而降低VA的誘導(dǎo)性。在另一動物模型中,與纈沙坦相比,LCZ696可更好地降低高血壓大鼠心房顫動的易感性[34]。

    在糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)大鼠的研究中,LCZ696可以拮抗DCM的心臟損傷且效果優(yōu)于纈沙坦, 其可能通過上調(diào)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)表達(dá)調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad7、caspase-3/Bcl-2、Fas/FasL信號通路,改善心肌纖維化、降低心肌細(xì)胞異常凋亡,發(fā)揮保護(hù)心肌作用[35]。在非缺血性擴(kuò)張型心肌病患者中,患者可以通過早期改用LCZ696來改善左心室功能[36]。SILICOFCM研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03832660),預(yù)計(jì)2022年2月28日完成,可為ARNI改善肥厚型心肌病患者的運(yùn)動耐力、生活質(zhì)量、心臟結(jié)構(gòu)和功能提供新的依據(jù)[37]。

    LCZ696和ACEI或ARB相比,在治療心血管疾病中逐漸顯示出更明顯的優(yōu)勢,尤其是在HF治療方面已取得重大進(jìn)展和突破,LCZ696已被歐美及我國心力衰竭管理指南列為替代 ACEI/ARB 治療HFrEF 的Ⅰ類推薦用藥[38-40]。2019 年,歐洲心臟病學(xué)會專家共識再次更新了HF治療的推薦,建議新發(fā) HFrEF 或失代償性HF(LVEF<40%)患者可優(yōu)先選擇LCZ696,盡早受益[41]。雖然目前的大多數(shù)臨床研究主要集中在HF領(lǐng)域,但LCZ696在治療心肌梗死等其他心血管疾病方面顯示出巨大的潛力。隨著研究結(jié)果的不斷更新,LCZ696有望在臨床實(shí)踐中得到更廣泛的應(yīng)用,成為新時代治療心血管疾病的新途徑。

    猜你喜歡
    纈沙坦左心室研究進(jìn)展
    心電向量圖診斷高血壓病左心室異常的臨床應(yīng)用
    MiRNA-145在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究進(jìn)展
    離子束拋光研究進(jìn)展
    獨(dú)腳金的研究進(jìn)展
    中成藥(2017年9期)2017-12-19 13:34:44
    初診狼瘡腎炎患者左心室肥厚的相關(guān)因素
    纈沙坦聯(lián)合葛根素在早期2型糖尿病腎病治療中的作用
    EGFR核轉(zhuǎn)位與DNA損傷修復(fù)研究進(jìn)展
    纈沙坦與依那普利聯(lián)合治療肺心病心力衰竭的療效觀察
    黃芪片聯(lián)合纈沙坦治療早期糖尿病腎病24例
    纈沙坦治療高血壓的臨床療效觀察
    婷婷六月久久综合丁香| 嫩草影院新地址| 久久久精品欧美日韩精品| 一本久久中文字幕| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品亚洲一级av第二区| 美女大奶头视频| 天堂动漫精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久久久中文| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 一个人免费在线观看电影| 国产精品一区www在线观看| 中文在线观看免费www的网站| 国产成人一区二区在线| 久久人人精品亚洲av| 国产一区二区激情短视频| 亚洲最大成人手机在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 美女黄网站色视频| 亚洲高清免费不卡视频| 直男gayav资源| 欧美不卡视频在线免费观看| avwww免费| 一夜夜www| 麻豆av噜噜一区二区三区| 看黄色毛片网站| 三级国产精品欧美在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产亚洲精品久久久com| 国产综合懂色| 日本-黄色视频高清免费观看| 丰满的人妻完整版| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 99热这里只有精品一区| 亚洲色图av天堂| 一区福利在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 免费av观看视频| 国产高清视频在线播放一区| 少妇的逼好多水| 久久久色成人| 联通29元200g的流量卡| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲最大成人av| 午夜激情福利司机影院| 亚洲欧美成人精品一区二区| av在线观看视频网站免费| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲丝袜综合中文字幕| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久人人爽人人爽人人片va| 可以在线观看的亚洲视频| 国产精品电影一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品粉嫩美女一区| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久综合国产亚洲精品| 极品教师在线视频| 亚洲av五月六月丁香网| 日本 av在线| 国产精品久久久久久av不卡| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久久久久久久大av| 一级毛片我不卡| 国产大屁股一区二区在线视频| 成人亚洲欧美一区二区av| 久久久久久伊人网av| 午夜老司机福利剧场| 亚洲天堂国产精品一区在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产男人的电影天堂91| 最近2019中文字幕mv第一页| 色5月婷婷丁香| 色在线成人网| 免费大片18禁| 晚上一个人看的免费电影| 国产精品国产高清国产av| 久久精品国产自在天天线| av卡一久久| 精品日产1卡2卡| 精品国内亚洲2022精品成人| 国产精品亚洲美女久久久| 免费看光身美女| 免费av不卡在线播放| 成人av一区二区三区在线看| av国产免费在线观看| 免费高清视频大片| 天美传媒精品一区二区| 禁无遮挡网站| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲经典国产精华液单| 午夜福利在线在线| 国产精品免费一区二区三区在线| 一个人免费在线观看电影| 欧美xxxx性猛交bbbb| 日韩欧美国产在线观看| 国产精品不卡视频一区二区| 美女免费视频网站| 久久午夜福利片| 午夜久久久久精精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 久久精品综合一区二区三区| 一级av片app| 国产精品国产高清国产av| 日韩制服骚丝袜av| 麻豆国产av国片精品| 国产激情偷乱视频一区二区| 免费看a级黄色片| 亚洲av熟女| 亚洲国产精品国产精品| 一区二区三区高清视频在线| 18禁在线播放成人免费| 中文字幕免费在线视频6| 在线观看免费视频日本深夜| 精品久久国产蜜桃| 一级av片app| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 在线免费观看的www视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 热99re8久久精品国产| 搡老熟女国产l中国老女人| 五月伊人婷婷丁香| 美女cb高潮喷水在线观看| 一级毛片aaaaaa免费看小| 99国产极品粉嫩在线观看| av视频在线观看入口| 精品久久久久久久久久久久久| 国产午夜福利久久久久久| 久久久精品94久久精品| 老司机福利观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲最大成人手机在线| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产私拍福利视频在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区 | 国产成人freesex在线 | 午夜视频国产福利| 久久欧美精品欧美久久欧美| 久久韩国三级中文字幕| 免费观看精品视频网站| 国产 一区精品| 亚洲精品影视一区二区三区av| 又黄又爽又刺激的免费视频.| ponron亚洲| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 欧美国产日韩亚洲一区| 91久久精品电影网| 一个人免费在线观看电影| 又爽又黄a免费视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 精品久久久久久成人av| ponron亚洲| 91在线精品国自产拍蜜月| 久久精品国产亚洲av天美| 国产免费一级a男人的天堂| 深爱激情五月婷婷| 国产综合懂色| 村上凉子中文字幕在线| 俺也久久电影网| 午夜视频国产福利| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产精品野战在线观看| 午夜a级毛片| 国产淫片久久久久久久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久久久久伊人网av| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 97超碰精品成人国产| 国产不卡一卡二| 久久午夜亚洲精品久久| 免费看光身美女| 五月玫瑰六月丁香| 极品教师在线视频| 三级国产精品欧美在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 日本一本二区三区精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 黄色视频,在线免费观看| 亚洲图色成人| 婷婷精品国产亚洲av在线| 99久久无色码亚洲精品果冻| 免费av观看视频| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产片特级美女逼逼视频| 欧美+日韩+精品| 久久中文看片网| 久久久久性生活片| 国产精品久久久久久久电影| 日韩成人av中文字幕在线观看 | or卡值多少钱| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产三级在线视频| 在现免费观看毛片| 国产毛片a区久久久久| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产单亲对白刺激| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 成人美女网站在线观看视频| 国产 一区精品| 久久久色成人| 黄色配什么色好看| 亚洲无线在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 精品久久久久久久久亚洲| 久久午夜亚洲精品久久| 亚洲色图av天堂| 成人特级av手机在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产男靠女视频免费网站| 最后的刺客免费高清国语| 在线播放无遮挡| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄 | 国产成人91sexporn| 日本a在线网址| 1024手机看黄色片| 内地一区二区视频在线| 天天一区二区日本电影三级| 色在线成人网| 午夜亚洲福利在线播放| 女人被狂操c到高潮| 国产成人freesex在线 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 一级毛片电影观看 | 欧美成人a在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| av免费在线看不卡| 国产成人91sexporn| 国产视频内射| 国产一级毛片七仙女欲春2| 嫩草影院新地址| 日韩一区二区视频免费看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 成人特级黄色片久久久久久久| 欧美性猛交黑人性爽| 国产久久久一区二区三区| 日韩av不卡免费在线播放| 中国美女看黄片| 国产午夜精品论理片| 精品午夜福利在线看| 午夜精品国产一区二区电影 | 99久久中文字幕三级久久日本| 少妇熟女欧美另类| 中文亚洲av片在线观看爽| 日本免费a在线| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 一a级毛片在线观看| 热99re8久久精品国产| 九九在线视频观看精品| 欧美在线一区亚洲| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区激情短视频| 国产在视频线在精品| 日韩欧美精品v在线| 精品一区二区三区视频在线| 欧美最新免费一区二区三区| 狠狠狠狠99中文字幕| 赤兔流量卡办理| av免费在线看不卡| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久精品人妻少妇| 99riav亚洲国产免费| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品久久久噜噜| 热99在线观看视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 小说图片视频综合网站| 久久韩国三级中文字幕| 搞女人的毛片| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 成人鲁丝片一二三区免费| 成年版毛片免费区| 久久久精品欧美日韩精品| 免费看日本二区| 高清午夜精品一区二区三区 | 亚洲美女搞黄在线观看 | 中文在线观看免费www的网站| 五月伊人婷婷丁香| 久久草成人影院| 亚洲av中文av极速乱| 欧美色视频一区免费| 精品不卡国产一区二区三区| 欧美成人a在线观看| 搞女人的毛片| 午夜亚洲福利在线播放| 午夜日韩欧美国产| 久久久久久大精品| 看片在线看免费视频| 精品午夜福利在线看| av黄色大香蕉| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 国产精品永久免费网站| 日韩欧美精品v在线| 秋霞在线观看毛片| 国产三级中文精品| 热99re8久久精品国产| 人妻夜夜爽99麻豆av| 俺也久久电影网| 婷婷精品国产亚洲av| 校园人妻丝袜中文字幕| 搞女人的毛片| 69人妻影院| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 嫩草影院精品99| 欧美潮喷喷水| 成年女人永久免费观看视频| 日韩一区二区视频免费看| 国产男人的电影天堂91| 日韩大尺度精品在线看网址| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久久a久久爽久久v久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 欧美极品一区二区三区四区| 国产一区二区在线观看日韩| 欧美成人免费av一区二区三区| 欧美日韩在线观看h| 久久人人爽人人片av| 日韩一本色道免费dvd| 精品一区二区三区视频在线| 91久久精品电影网| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美成人一区二区免费高清观看| 一级黄色大片毛片| 成人无遮挡网站| 国产黄片美女视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产精品久久久久久久电影| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美三级亚洲精品| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 午夜免费激情av| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久九九热精品免费| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 99久久精品一区二区三区| 长腿黑丝高跟| 国内精品久久久久精免费| 国产一区亚洲一区在线观看| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 亚洲18禁久久av| 国产精品一区二区免费欧美| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 成人三级黄色视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 91av网一区二区| 久久草成人影院| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国产精品久久久久久久久免| 少妇丰满av| 99热这里只有精品一区| 国产成人91sexporn| 又爽又黄a免费视频| 久久久久久久久大av| 午夜久久久久精精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲天堂国产精品一区在线| 五月伊人婷婷丁香| 国产真实乱freesex| 大香蕉久久网| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 日本a在线网址| 黄色配什么色好看| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产老妇女一区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 高清午夜精品一区二区三区 | 免费人成在线观看视频色| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产在线男女| 日本免费a在线| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 亚洲性夜色夜夜综合| 国产成人一区二区在线| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲色图av天堂| 中国美女看黄片| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 欧美成人一区二区免费高清观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 精品欧美国产一区二区三| 身体一侧抽搐| 99热全是精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久99热这里只有精品18| 国产av一区在线观看免费| 99久久中文字幕三级久久日本| 99热这里只有是精品50| 一级毛片电影观看 | 极品教师在线视频| www.色视频.com| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久人人爽人人爽人人片va| 97超碰精品成人国产| 欧美日韩乱码在线| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美成人a在线观看| 高清午夜精品一区二区三区 | 免费一级毛片在线播放高清视频| 18禁在线播放成人免费| 亚洲av五月六月丁香网| 午夜福利视频1000在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 美女免费视频网站| 亚洲天堂国产精品一区在线| 久久久久久国产a免费观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 一个人免费在线观看电影| 亚洲av五月六月丁香网| 给我免费播放毛片高清在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 美女高潮的动态| 国产一区二区在线观看日韩| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲成人久久性| 亚洲av熟女| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久久国产成人免费| 久久欧美精品欧美久久欧美| 成熟少妇高潮喷水视频| 97超视频在线观看视频| 波多野结衣巨乳人妻| 欧美日韩乱码在线| 国产高清不卡午夜福利| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩欧美精品v在线| 亚洲不卡免费看| 深夜精品福利| 日韩成人伦理影院| 天天躁日日操中文字幕| 国产极品精品免费视频能看的| 一进一出抽搐动态| 美女免费视频网站| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲国产欧美人成| 伊人久久精品亚洲午夜| 一级毛片我不卡| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产精品一二三区在线看| 欧美日韩精品成人综合77777| 级片在线观看| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 最近手机中文字幕大全| 神马国产精品三级电影在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 五月玫瑰六月丁香| 国产成人一区二区在线| 一级毛片我不卡| 久久热精品热| 成人亚洲精品av一区二区| 久久久成人免费电影| 天堂网av新在线| 综合色av麻豆| 国产黄片美女视频| 国产人妻一区二区三区在| 亚洲美女黄片视频| 中文在线观看免费www的网站| 成年女人永久免费观看视频| 黄色配什么色好看| 老司机影院成人| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲av成人av| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 男女那种视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 三级经典国产精品| 成人性生交大片免费视频hd| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 久久久a久久爽久久v久久| or卡值多少钱| av天堂中文字幕网| 少妇人妻精品综合一区二区 | 久久人人爽人人爽人人片va| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | av天堂中文字幕网| 热99re8久久精品国产| 午夜a级毛片| 精品国内亚洲2022精品成人| 狠狠狠狠99中文字幕| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 晚上一个人看的免费电影| 久久久久久久久久黄片| 亚洲无线观看免费| 日韩高清综合在线| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 高清毛片免费看| 国产一区二区在线av高清观看| 日本熟妇午夜| 一本一本综合久久| 亚洲成人精品中文字幕电影| 观看免费一级毛片| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲中文字幕日韩| 欧美3d第一页| 国产一区亚洲一区在线观看| 国产免费男女视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| av中文乱码字幕在线| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 啦啦啦观看免费观看视频高清| 综合色丁香网| 久久精品91蜜桃| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久久成人免费电影| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 悠悠久久av| 老司机福利观看| 九色成人免费人妻av| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲国产精品成人久久小说 | 亚洲高清免费不卡视频| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 欧美国产日韩亚洲一区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 少妇人妻精品综合一区二区 | 色综合站精品国产| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲av一区综合| 在线国产一区二区在线| 久久午夜福利片| 午夜福利在线在线| 国产 一区 欧美 日韩| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲电影在线观看av| 欧美中文日本在线观看视频| 五月玫瑰六月丁香| 国产成人一区二区在线| 性色avwww在线观看| 最好的美女福利视频网| 国产亚洲欧美98| 一本一本综合久久| 亚洲专区国产一区二区| 岛国在线免费视频观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 免费观看的影片在线观看| 12—13女人毛片做爰片一| 麻豆成人午夜福利视频| ponron亚洲| aaaaa片日本免费| 亚洲自拍偷在线| 高清毛片免费看| 日日啪夜夜撸| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 香蕉av资源在线| 久久人妻av系列| 久久久久久国产a免费观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 免费看美女性在线毛片视频| 天天一区二区日本电影三级| 嫩草影院入口| 精品久久久久久久久av| 在线国产一区二区在线| 久久中文看片网| 久久九九热精品免费| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩一本色道免费dvd| 性欧美人与动物交配| 日韩中字成人| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 日日干狠狠操夜夜爽| 高清午夜精品一区二区三区 | 桃色一区二区三区在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 国产 一区 欧美 日韩| 久久久久久国产a免费观看| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 国模一区二区三区四区视频| 一进一出抽搐gif免费好疼| 麻豆av噜噜一区二区三区| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 黄色欧美视频在线观看| 欧美性感艳星| 国产精品1区2区在线观看.| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产精品永久免费网站| 国产一区二区在线av高清观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 在线观看午夜福利视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 直男gayav资源| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 久久人妻av系列| 色播亚洲综合网| 色在线成人网|