急性缺血性卒中靜脈溶栓治療中需要思考的幾個(gè)問題

高 陽

(遷安燕山醫(yī)院 神內(nèi)三科, 河北 唐山 064400)

根據(jù)《中國卒中報(bào)告2019》，2018年中國居民腦血管病死亡率為149.49/10萬(死亡人數(shù)約157萬)，是我國居民的第三位死亡原因[1]。根據(jù)NESS-China 2013調(diào)查結(jié)果，年齡標(biāo)化后的卒中患病率為1114.8/10萬，2012年9月1日-2013年8月31日，共1 643人首次發(fā)生卒中，年齡標(biāo)化發(fā)病率為246.8/10萬人年[2]。根據(jù)《中國腦卒中防治報(bào)告2017》概要，2012年至2016年參與調(diào)查的卒中患者治療后留有不同程度神經(jīng)功能障礙的約占2/3，完全無癥狀的占1/3，首次發(fā)病后約有60%卒中患者有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[3]。卒中具有高死亡率、高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響人民的健康，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。急性缺血性卒中超早期(<4.5小時(shí))重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是目前最主要的治療手段，被國內(nèi)外腦血管病診治指南一致推薦[4-5]，但我國急性缺血性腦梗死溶栓率仍較低，僅為2.4%，而rt-PA溶栓治療率僅為1.6%[6]。隨著卒中中心的建設(shè)，急性缺血性卒中靜脈溶栓治療患者數(shù)量逐年增加明顯，從2017年的1.95萬例增長到2018年的5.19萬例[7]。盡管如此，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療方面，我們?nèi)杂泻芏嗬Щ?，尤其是在基層醫(yī)院，表現(xiàn)更加突出。

1 目前面臨的問題

中國急性缺血性卒中診治指南全國統(tǒng)一制定，各國急性缺血性卒中診治指南、專家共識等不斷更新，內(nèi)容涵蓋了各個(gè)方面，可謂面面俱到，非常詳盡，為大家提供了診療方案和依據(jù)，但是在不同地區(qū)、不同醫(yī)院、不同科室、不同醫(yī)生之間腦梗死溶栓治療效果卻存在很大差異。指南給出了相關(guān)概念、治療原則或具體診療方案，但因每個(gè)人的知識結(jié)構(gòu)、理解能力、臨床經(jīng)驗(yàn)、思想理念、管理水平等方面的不同導(dǎo)致對指南的理解和領(lǐng)悟不同。雖然嚴(yán)格按照指南的適應(yīng)證、禁忌證去選擇患者，但具體到每例患者是否能夠溶栓治療時(shí)，臨床醫(yī)師仍感到糾結(jié)、無助，無法判斷。卒中特殊情況(TIA、輕型卒中逐漸進(jìn)展、嚴(yán)重卒中、醒后卒中、高齡等)方面缺乏相關(guān)證據(jù)，概念模糊，判斷困難，作為臨床醫(yī)師，很難抵御溶栓治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。雖然是特殊類型，但在實(shí)際工作中卻經(jīng)常遇到，有些患者因此失去溶栓機(jī)會(huì)，導(dǎo)致效果不理想。當(dāng)卒中合并特殊疾病時(shí)，如既往有腦出血病史、近3個(gè)月有腦梗死病史、腦白質(zhì)病變或微出血、血管畸形、動(dòng)脈瘤、心肌梗死病史、心房顫動(dòng)、合并腫瘤，由于缺乏相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，很難精準(zhǔn)判斷靜脈溶栓的獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)，增加了溶栓治療的難度。我們該如何應(yīng)對這些難題呢？

2 急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的幾點(diǎn)心得

2.1判斷是否為缺血性卒中 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，進(jìn)行靜脈溶栓治療最主要的是判斷是否為缺血性卒中及發(fā)病時(shí)間，其中第一條是有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀。我們在臨床工作中如何判斷是否是缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損呢？缺血性卒中是指因腦部血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化[8]。首先是腦血管病，所以要符合血管病的特點(diǎn)：存在腦血管病的危險(xiǎn)因素，發(fā)病數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，呈卒中樣起病，有時(shí)呈發(fā)作性、波動(dòng)性或是進(jìn)展性，病變范圍符合責(zé)任血管分布范圍。其次是神經(jīng)功能缺損要符合神經(jīng)解剖定位，有相應(yīng)的癥狀體征。再次是通過影像學(xué)檢查頭部CT或頭部磁共振成像(MRI)等除外出血性卒中。通過上述方法基本可以判斷大部分缺血性卒中，但仍存在很多特殊情況及不確定性，讓我們難以判斷。

2.1.1不典型卒中 癥狀不典型或缺乏特異性癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的卒中。歸納起來有以下幾方面：①以孤立性眩暈為首發(fā)癥狀的應(yīng)警惕后循環(huán)卒中，早期發(fā)現(xiàn)其他神經(jīng)功能缺損體征并給予靜脈溶栓的治療效果好[9]?；讋?dòng)脈尖綜合征常以意識障礙為首發(fā)癥狀，需要和很多意識障礙性疾病鑒別。椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)缺血癥狀不典型，單純以頭暈為首發(fā)癥狀者，應(yīng)注意觀察是否存在腦干、小腦病變的神經(jīng)功能缺損癥狀、體征，如果高度懷疑，應(yīng)盡快完善MRI檢查評價(jià)病情，以免延誤治療。②單純表現(xiàn)出言語不能、單肢無力、單肢或局部麻木、精神癥狀等，需要鑒別是否為癔病、周圍神經(jīng)病、脫髓鞘性疾病、精神類疾病等。③頭部CT可以明確診斷大部分腦出血，但仍有些特殊情況需要考慮，如：出血量少，發(fā)病時(shí)間較長，在頭部CT上表現(xiàn)為吸收后的模糊效應(yīng)期。不典型蛛網(wǎng)膜下腔出血，頭部CT可為陰性，如果通過病史、臨床癥狀、體征高度懷疑為蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)必須行腰椎穿刺檢查。另外不典型鈣化有時(shí)也很難區(qū)分是否為出血性卒中，可通過MRI和磁敏感成像(SWI)進(jìn)一步證實(shí)。

2.1.2類卒中表現(xiàn)的相關(guān)疾病 ①低血糖，典型表現(xiàn)為出汗、周身無力、心悸、饑餓感、精神癥狀、意識障礙等，也可表現(xiàn)為類似卒中發(fā)作，出現(xiàn)失語、偏癱、意識障礙等，臨床很難通過癥狀、體征鑒別。低血糖誤診為卒中的報(bào)道很多[10]，應(yīng)警惕以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損為主要表現(xiàn)的低血糖，卒中患者必須第一時(shí)間完善指法血糖檢查。②癲癇Todd麻痹，即在癲癇發(fā)生時(shí)出現(xiàn)的短暫癱瘓。常見于全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作以后，可能會(huì)持續(xù)幾小時(shí)或幾天。另外急性腦血管病亦可導(dǎo)致癲癇發(fā)作，靠近皮層的病灶多見，急性缺血性卒中后癲癇可以靜脈溶栓治療。病史很重要，是先出現(xiàn)肢體癱瘓還是先出現(xiàn)癲癇發(fā)作的，決定了是哪一種疾病。如果患者或家屬不能提供既往和發(fā)病時(shí)的詳細(xì)病史，很難判斷是癲癇Todd麻痹還是腦血管病導(dǎo)致癲癇發(fā)作，完善腦電圖、MRI有助于鑒別診斷。③偏頭痛，曾有偏癱性偏頭痛誤診為卒中的報(bào)道[11]。偏頭痛多有反復(fù)頭痛病史，中青年發(fā)病，無血管病危險(xiǎn)因素，MRI檢查無腦梗死病灶，可以依據(jù)這些特點(diǎn)進(jìn)行鑒別。④癔病，可表現(xiàn)出任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但多無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，相關(guān)檢查無異常，在某些特殊情況下鑒別困難。

2.2判斷能否溶栓

2.2.1病情加重和致殘風(fēng)險(xiǎn) 按照《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》，輕型缺血性卒中定義為NIHSS評分≤3分或≤5分。《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中嚴(yán)重卒中NHISS評分>25分?！都毙匀毖宰渲徐o脈溶栓中國卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明》將卒中分為輕型卒中、重型卒中、中重度卒中。下面我們分情況進(jìn)行討論。

(1)輕型卒中：目前溶栓治療適應(yīng)證較前寬泛了很多，根據(jù)《急性缺血性卒中靜脈溶栓中國卒中學(xué)會(huì)科學(xué)聲明》，輕型致殘性急性缺血性卒中患者發(fā)病3小時(shí)內(nèi)建議rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))[12]。從這個(gè)角度看，凡是符合急性缺血性卒中，有致殘性癥狀，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)均可溶栓治療，多項(xiàng)研究匯總發(fā)現(xiàn)輕型卒中3個(gè)月仍有癥狀進(jìn)展、致殘、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13-18]。輕型非致殘性急性缺血性卒中，發(fā)病3小時(shí)內(nèi)可選擇rt-PA靜脈溶栓治療(Ⅱb類推薦，C級證據(jù))[12]。輕型非致殘性卒中、癥狀迅速改善的卒中靜脈溶栓治療被列為相對禁忌證[19]，應(yīng)評價(jià)溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)與可能的獲益[20]，需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)明確風(fēng)險(xiǎn)效益比。輕型卒中患者在發(fā)病3～4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓可能是一個(gè)合理的選擇，應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與可能的獲益[20]。依據(jù)《歐洲卒中組織(ESO)急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》(以下簡稱歐洲指南)對發(fā)病時(shí)間小于4.5小時(shí)的急性輕型致殘性缺血性卒中患者，建議使用rt-PA靜脈溶栓(強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù))，同等條件下輕型非致殘性卒中不建議溶栓，輕型非致殘性卒中且大血管閉塞患者沒有足夠證據(jù)提出循證建議，但專家共識：8名專家中有6名專家建議rt-PA靜脈溶栓[21]。對于輕型卒中早期靜脈溶栓，國內(nèi)外診療指南和專家共識均給出了建議，為臨床治療提供了依據(jù)。但在是否為致殘性卒中問題上，沒有給出確切概念，概括的較為模糊；非致殘性卒中是否應(yīng)該溶栓仍缺乏相關(guān)證據(jù)。盡管如此，對于發(fā)病時(shí)癥狀輕、癥狀反復(fù)波動(dòng)、存在大血管狹窄的高?；颊呋蛘呤莾H以頭暈、反復(fù)發(fā)作復(fù)視為首發(fā)癥狀的缺血性卒中患者，需要臨床醫(yī)師反復(fù)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)與可能的獲益，慎重抉擇。

(2)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)：定義為腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血所致的不伴急性梗死的短暫神經(jīng)功能障礙[8]。按定義TIA不在急性缺血性卒中靜脈溶栓討論范圍，但TIA和腦卒中在臨床中很難完全區(qū)分，臨床診斷和影像學(xué)診斷并不完全一致。有些患者臨床表現(xiàn)為TIA但完善頭部MRI檢查已經(jīng)有新發(fā)腦梗死病灶。對于這類患者溶栓治療臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)少，有待大規(guī)模試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。歐洲指南對發(fā)病時(shí)間小于4.5小時(shí)且神經(jīng)癥狀迅速改善的急性缺血性卒中患者，沒有足夠的證據(jù)提出建議，專家共識：如果神經(jīng)癥狀迅速改善，但仍有致殘可能的患者，9名專家中有8名建議rt-PA靜脈溶栓[21]。如果患者發(fā)作時(shí)癥狀較重，NIHSS評分較高，比如肢體癱瘓比較完全，言語呈完全性感覺或運(yùn)動(dòng)性失語，提示發(fā)作時(shí)缺血較嚴(yán)重；或是既有言語障礙又有偏癱，伴有雙眼向一側(cè)凝視等表現(xiàn)提示缺血范圍較廣泛，很有可能是大血管病變。在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)多次發(fā)作，提示病情不穩(wěn)定，進(jìn)展為腦梗死風(fēng)險(xiǎn)較高；或是出現(xiàn)復(fù)視、飲水嗆咳、意識障礙等癥狀時(shí)，提示病情嚴(yán)重。上述情況溶栓能否獲益仍需要進(jìn)一步可靠的試驗(yàn)研究。如果遇到上述情況，并且能肯定是缺血性腦血管病所致，應(yīng)嚴(yán)密觀察病情變化，癥狀、體征持續(xù)時(shí)間較長或未完全緩解或是影像學(xué)已經(jīng)有病灶，個(gè)人認(rèn)為可以參照輕型致殘性卒中指導(dǎo)意見和神經(jīng)癥狀迅速改善的卒中建議，果斷應(yīng)用rt-PA靜脈溶栓治療。

(3)重型卒中：發(fā)病3小時(shí)內(nèi)癥狀嚴(yán)重的急性缺血性卒中建議rt-PA靜脈溶栓治療，雖然可使出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但仍可獲益[12]。在發(fā)病3～4.5小時(shí)內(nèi)，對極重度卒中(NIHSS評分>25分)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓治療的獲益尚不確定[20]。發(fā)病3小時(shí)內(nèi)取消了NIHSS評分上限，發(fā)病3～4.5小時(shí)NIHSS評分>25分被列為相對禁忌證[19]。歐洲指南建議發(fā)病時(shí)間小于4.5小時(shí)的急性缺血性卒中患者使用rt-PA靜脈溶栓(強(qiáng)推薦，中質(zhì)量證據(jù))[21]。卒中嚴(yán)重程度是功能預(yù)后和死亡的獨(dú)立預(yù)測因素[22-27]。重型卒中出血風(fēng)險(xiǎn)高和預(yù)后差并存，可能與是否溶栓無關(guān)[28]，對于這類患者無論是否溶栓，預(yù)后都有可能較差。有研究發(fā)現(xiàn)，重型卒中患者溶栓獲益可能較低，但較未使用rt-PA患者預(yù)后好[29]。

(4)超時(shí)間窗卒中和醒后卒中：溶栓時(shí)間窗是人為規(guī)定的對靜脈溶栓患者選擇的時(shí)間界限。在相同時(shí)間窗內(nèi)溶栓的患者，有的效果非常好，也有的效果并不十分理想。在相同的時(shí)間窗內(nèi)每例患者腦組織缺血的情況不同，導(dǎo)致療效和預(yù)后有所差異，所以完全通過時(shí)間窗判斷病情存在一定的局限性。WAKE-UP卒中研究結(jié)果顯示，利用DWI/FLAIR失匹配選擇發(fā)病時(shí)間不明的卒中患者行靜脈溶栓治療可獲益[30]。歐洲指南建議發(fā)病后4.5～9小時(shí)急性缺血性卒中或醒后卒中從睡眠中點(diǎn)開始的9小時(shí)內(nèi)，CT或MRI核心/灌注不匹配，不適合或未計(jì)劃機(jī)械取栓的患者行rt-PA靜脈溶栓。醒后急性缺血性卒中患者，最后被見到正常的時(shí)間大于4.5小時(shí)，MRI DWI-FLAIR不匹配，不適合機(jī)械取栓，建議rt-PA靜脈溶栓(強(qiáng)推薦，高質(zhì)量證據(jù))[21]。這為超時(shí)間窗或不能明確判斷時(shí)間窗的患者借助影像學(xué)指導(dǎo)溶栓治療提供了依據(jù)。期待有更多的試驗(yàn)研究突破時(shí)間窗，通過影像學(xué)技術(shù)更精準(zhǔn)地指導(dǎo)溶栓治療。

2.2.2出血的風(fēng)險(xiǎn) 有研究報(bào)道，靜脈rt-PA溶栓是急性缺血性卒中血管再通最有效的治療措施，但出血風(fēng)險(xiǎn)為2.4%[31]，其中致死性出血發(fā)生率為0.28%[32]。靜脈溶栓患者除符合適應(yīng)證外，還需嚴(yán)格評估出血風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究提示重度腦白質(zhì)疏松增加急性腦梗死患者靜脈rt-PA溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，癥狀性腦出血發(fā)生率高[33-36]。重度腦小血管病是靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。有研究顯示，高齡是急性缺血性卒中靜脈溶栓后腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡每增加10歲癥狀性腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加0.3%[38]。多項(xiàng)研究顯示，基線血糖、基線NIHSS評分、發(fā)病至靜脈溶栓治療時(shí)間、心房顫動(dòng)與溶栓后出血有關(guān)[39-41]。心房顫動(dòng)相關(guān)性卒中溶栓明顯增加顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，不增加癥狀性顱內(nèi)出血及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[42]。既往顱內(nèi)出血病史是腦梗死靜脈溶栓的絕對禁忌證，但在歐洲指南中對既往有顱內(nèi)出血病史的患者，9名專家中有8名專家建議在特定的病例中使用rt-PA靜脈溶栓[21]。指南提供了解決問題的新思路，除了遵守原則、整體把握外，我們還需要個(gè)體化治療方案，更精準(zhǔn)地評估患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3如何處理靜脈溶栓后24小時(shí)內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化

2.3.1溶栓后早期神經(jīng)功能惡化原因 有研究報(bào)道，rt-PA靜脈溶栓治療后的血管再通率為46%，再通患者中仍有14%～34%發(fā)生血管再閉塞[43-45]。溶栓患者24小時(shí)內(nèi)發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化，病因可能為血管未開通、血管再閉塞、腦出血及其他少見原因，其中癥狀性腦出血發(fā)生率為20%[46]，必要時(shí)需外科手術(shù)處理，這里不做討論。血管再閉塞可選擇內(nèi)科用藥治療。如果有大血管狹窄的患者，血管再閉塞或血管未開通，在符合相關(guān)適應(yīng)證前提下可在有條件醫(yī)院行機(jī)械取栓治療。這里我們僅探討內(nèi)科藥物治療。

2.3.2內(nèi)科藥物治療 根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》，靜脈溶栓患者抗血小板、抗凝治療應(yīng)在溶栓24小時(shí)后開始。在臨床工作中經(jīng)常會(huì)遇到溶栓后患者神經(jīng)功能惡化的情況。有病例報(bào)道，rt-PA靜脈溶栓后24小時(shí)內(nèi)言語不清及肢體無力反復(fù)波動(dòng)，予拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg(首次300 mg)+阿托伐他汀40 mg聯(lián)合抗血小板及強(qiáng)化降脂治療，癥狀未再發(fā)作[47]。輕型缺血性卒中靜脈溶栓早期抗血小板聚集治療可能是安全的，而且能夠降低早期血管再閉塞風(fēng)險(xiǎn)[48]。Amaro等[49]研究顯示，靜脈溶栓早期抗血小板治療90天神經(jīng)功能改善的比例明顯多于24小時(shí)后抗血小板組，且癥狀性顱內(nèi)出血比例無顯著差異。

有研究表明，低劑量替羅非班(0.25～0.5 mg以1 ml/min速度靜脈輸注，隨后0.25～0.5 mg/h持續(xù)靜脈輸注)治療急性缺血性卒中靜脈溶栓后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的患者，能夠顯著改善神經(jīng)功能結(jié)局(mRS評分≤2分)，不增加癥狀性顱內(nèi)出血和死亡率[50]?！短媪_非班在動(dòng)脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應(yīng)用專家共識》推薦替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。靜脈溶栓后2～12 h以0.4 μg/(kg·min)輸注30 min，后以0.1 μg/(kg·min)靜脈輸注24～72小時(shí)。目前研究表明替羅非班與靜脈溶栓藥物聯(lián)合應(yīng)用安全、有效，但缺乏大型隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)，期待更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

卒中已成為我國第三位死亡原因，靜脈溶栓治療是急性缺血性卒中血管再通最有效的治療措施。不過急性缺血性卒中靜脈溶栓治療存在很多不確定性，解決具體問題時(shí)臨床醫(yī)生往往很糾結(jié)，要想精準(zhǔn)判斷有一定難度。當(dāng)我們面對卒中患者時(shí)，第一步應(yīng)通過發(fā)病特點(diǎn)、體征及影像學(xué)判斷是否為缺血性卒中。第二步應(yīng)通過癥狀、體征判斷腦梗死部位、范圍、嚴(yán)重程度(根據(jù)NIHSS評分)及閉塞血管。第三步根據(jù)病情判斷腦組織所處的病理生理狀態(tài)，選擇治療方案，如病情反復(fù)波動(dòng)，提示缺血與再灌注反復(fù)交替，病情不穩(wěn)定，應(yīng)積極用藥干預(yù)；如病情快速進(jìn)展達(dá)高峰，提示栓塞可能性大，腦組織迅速缺血壞死，梗死面積大，出血風(fēng)險(xiǎn)相對較高，預(yù)后差；如病情進(jìn)展加重，提示腦梗死面積擴(kuò)大，腦水腫加重，應(yīng)積極控制病情進(jìn)展。第四步結(jié)合既往高血壓、糖尿病、心臟病、腦梗死等病史，腦血管病危險(xiǎn)因素，影像學(xué)檢查等進(jìn)一步推斷病因，評估風(fēng)險(xiǎn)。第五步通過臨床癥狀的改善情況和輔助檢查評估血管再通情況。在治療中是否能進(jìn)行靜脈溶栓，需要神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師具備扎實(shí)的解剖定位知識，熟練掌握血管病的特點(diǎn)，對各項(xiàng)輔助檢查有較為系統(tǒng)的認(rèn)識，這樣在面對患者時(shí)才能在最短時(shí)間內(nèi)做出正確的判斷，提高溶栓成功率。