原發(fā)性膽汁性膽管炎患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變相關(guān)研究進展

胡一男， 尚玉龍， 周新民

空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)患者易出現(xiàn)瘙癢、疲勞、抑郁、記憶障礙和認知損害等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，這些癥狀的出現(xiàn)與疾病的嚴重程度無明顯相關(guān)，目前也缺乏針對相關(guān)癥狀的有效評價及治療方法[1]。為了更好地了解和探索PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀，研究人員運用影像學等方法，以探究PBC患者大腦結(jié)構(gòu)及功能改變與疾病癥狀的相關(guān)性。

1 瘙癢與神經(jīng)系統(tǒng)改變

瘙癢是膽汁淤積性肝病患者的常見癥狀，如PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽道梗阻的患者常存在不同程度的皮膚瘙癢癥狀[2]。PBC患者瘙癢癥狀存在晝輕夜重現(xiàn)象，以手掌和腳掌為常見瘙癢部位，但也可出現(xiàn)全身瘙癢[3]?；颊唣W程度輕重不同，嚴重時可能造成睡眠剝奪、抑郁情緒，甚至自殺傾向。研究人員通過顯微神經(jīng)電圖證明，C-纖維通過背根神經(jīng)節(jié)將瘙癢信號從皮膚傳遞到脊髓背角的第二神經(jīng)元，交叉至對側(cè)并通過脊髓丘腦束投射到丘腦腹內(nèi)側(cè)核。最終，信號被傳遞到初級感覺皮層、輔助運動區(qū)、前扣帶回皮質(zhì)和頂下葉[4-5]。PBC患者體內(nèi)存在許多潛在瘙癢原，可通過相應(yīng)受體介導瘙癢癥狀的產(chǎn)生。既往對膽汁淤積性瘙癢的研究表明，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、組胺、性激素被認為是潛在的致癢物質(zhì)，但其與瘙癢程度相關(guān)性不高。目前，Alemi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，G蛋白偶聯(lián)膽鹽受體過表達，小鼠基礎(chǔ)劃痕活動增加，瘙癢程度增加，推測G蛋白偶聯(lián)膽鹽受體可能在膽汁淤積性瘙癢的發(fā)生中起作用。瘙癢是PBC患者常見的癥狀之一，目前評價PBC患者瘙癢程度主要依靠視覺模擬評分量表(visual analogue scale,VAS)、5-D瘙癢量表(5-D itchscale,5D-IS)等進行評價，均存在一定主觀性。隨著腦功能成像技術(shù)的進一步發(fā)展，Mosher等[7]通過靜息狀態(tài)功能磁共振成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PBC患者瘙癢嚴重程度與杏仁核和海馬體靜息狀態(tài)功能連接度(resting state functional connectivity, RSFC)降低有關(guān)也與丘腦以及殼前扣帶回皮層的RSFC降低有關(guān)[7]。上述研究表明，RSFC可對PBC患者瘙癢程度進行客觀評價，提高患者瘙癢程度判斷的準確性。

2 乏力與神經(jīng)系統(tǒng)改變

McDonald等[8]利用隨意收縮疊加法測量PBC患者肌肉最大自主收縮程度，研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者大腦中，存在中央激活，皮質(zhì)抑制和興奮性回路異常。PBC患者運動前中樞活性明顯降低，在運動過程中更易出現(xiàn)外周疲勞。Mosher等[9]發(fā)現(xiàn)，PBC伴疲勞患者丘腦上頂壁和運動前區(qū)RSFC較高。Zenouzi等[10]對PBC伴乏力患者腦灰質(zhì)進行了一項探索性分析，發(fā)現(xiàn)PBC伴疲勞患者右側(cè)額上回、左側(cè)顳下回、頂葉下回、右側(cè)邊緣上回和腦干灰質(zhì)體積減小。

3 PBC疾病分期與大腦結(jié)構(gòu)改變

早期PBC患者可無自覺癥狀，其生化指標及影像學結(jié)果也無明顯改變，這對臨床上診斷和治療造成一定困難。然而，大腦結(jié)構(gòu)相關(guān)改變?yōu)楸M早識別這類臨床前患者提供了新依據(jù)。腦磁化轉(zhuǎn)移成像可提供大腦細微結(jié)構(gòu)的病理生理信息，反映基本的組織病理學改變，其指標磁化轉(zhuǎn)移率(magnetic transfer ratio，MTR)的差異取決于大分子的濃度和腦內(nèi)不同組織結(jié)構(gòu)的交換率[11]。目前MTR已被廣泛用于評價多發(fā)性硬化患者，在急性和慢性多發(fā)性硬化癥病變中MTR均有不同程度的降低[12]。Grover等[13]發(fā)現(xiàn)，在早期PBC患者中，丘腦、殼核和尾狀核頭部的腦MTR降低，但晚期PBC患者腦MTR下降幅度與輕癥患者無明顯差異。

4 血清錳與神經(jīng)系統(tǒng)改變

MTR可對組織特征進行量化，可發(fā)現(xiàn)普通磁共振成像下難以識別的異常改變。Forton等[14]發(fā)現(xiàn)，在非肝硬化PBC患者中，其蒼白球MTR顯著降低。PBC患者血清錳離子水平升高，蒼白球中 MTR下降程度與錳沉積量一致。Hollingsworth等[15]發(fā)現(xiàn)，PBC患者MTR變化與錳離子濃度一致。PBC患者疲勞嚴重程度也與蒼白球MTR下降，腦內(nèi)錳離子濃度升高呈正相關(guān)趨勢，提示錳離子水平改變可能是引起PBC患者疲勞發(fā)生的重要原因。PBC患者體內(nèi)錳穩(wěn)態(tài)與疲勞有關(guān)，但因樣本量，納入人群標準等實驗條件不同，PBC患者體內(nèi)錳離子水平與疾病的確切關(guān)系，仍待進一步闡明。

肝性腦病是指發(fā)生在終末期肝臟疾病患者中一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，常見于血清錳離子含量增高的門體分流患者[16]。臨床表現(xiàn)常以帕金森綜合征和小腦癥狀相結(jié)合為特征，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像蒼白球高信號，基底節(jié)和其他結(jié)構(gòu)的MRI異常[17-18]。在正常生理情況下，體內(nèi)錳離子隨膽汁排出體外，PBC患者由于膽汁排泄障礙造成錳離子在體循環(huán)中蓄積，最終導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能改變[19]。PBC患者早期即可出現(xiàn)非特異性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，是否與患者肝內(nèi)膽汁淤積、腦內(nèi)或體循環(huán)中錳離子含量增高有關(guān)，以及是否可以通過限制高錳飲食或補充鐵離子緩解疲勞還需要進一步研究證實。

5 PBC患者熊去氧膽酸(UDCA)的應(yīng)答與神經(jīng)系統(tǒng)改變

Mosher等[9]發(fā)現(xiàn)，在對UDCA治療應(yīng)答完全的PBC患者中，其右側(cè)杏仁核、丘腦、左側(cè)顳中回海馬，RSFC較高。Duszynski等[20]使用紅外光譜分析發(fā)現(xiàn)，PBC患者存在腦缺氧、腦血紅蛋白濃度升高和腦血管活動改變。對UDCA治療應(yīng)答良好的PBC患者，腦血紅蛋白含量低于不應(yīng)答患者，這可能為提早判斷患者應(yīng)答狀態(tài)以及在臨床中是否應(yīng)用二線藥物提供了新的依據(jù)。PBC患者應(yīng)答狀態(tài)與其遠期預(yù)后密切相關(guān)[21]，目前評價PBC患者是否應(yīng)答主要依據(jù)臨床生化指標，但存在一定局限性。因此，PBC患者相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)改變，有望在未來為判斷PBC患者應(yīng)答狀態(tài)提供新依據(jù)。

6 總結(jié)與展望

PBC患者出現(xiàn)膽汁淤積性相關(guān)指標異常之前,部分患者可能已經(jīng)出現(xiàn)如乏力、瘙癢等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀。以往由于對PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀認識不足，未能將其視為疾病早期表現(xiàn)。隨著對PBC中樞神經(jīng)系統(tǒng)認識的增加，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查可能成為PBC早期診斷的重要手段。對出現(xiàn)乏力、抑郁、認知功能改變等癥狀的患者，應(yīng)除外PBC的可能。目前，由于缺乏大樣本對PBC患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，未來仍需繼續(xù)研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變與PBC之間的關(guān)系。早期識別PBC相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)變化，為該病診治及機制明確提供幫助。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明:胡一男負責撰寫論文;尚玉龍負責修改論文;周新民負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。