老年銀屑病的臨床表型和治療策略

何姍，徐金華，吳金峰

復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040

1 老年銀屑病概述

銀屑病作為一種常見的慢性炎癥性皮膚病，通常以鱗屑性紅斑或者斑塊為特點。其發(fā)病機制尚未完全明確，遺傳、環(huán)境、免疫應答異常等多種因素都可能參與發(fā)病，最終導致表皮角質(zhì)形成細胞的異常增生和炎癥反應。近年來研究顯示，銀屑病還與心血管疾病、代謝綜合征等多種疾病的發(fā)病風險增加相關。銀屑病可發(fā)生在任何年齡，但通常認為其發(fā)病年齡有兩個高峰：15～25 歲及50～60 歲[1]。隨著社會老齡化，老年銀屑病患者也逐年增加，而老年人作為一類特殊群體，皮膚的修復功能和屏障功能逐漸衰退，老年銀屑病在臨床表現(xiàn)上與其他群體有所不同；同時，由于老年患者通常合并其他疾病，需要在制定治療方案時考慮其合理性、有效性和安全性的問題。

2 老年銀屑病的臨床表型

皮損表現(xiàn)：盡管多數(shù)老年銀屑病是由青壯年時期發(fā)病的銀屑病遷延而來，也有部分患者為遲發(fā)型銀屑?。á蛐豌y屑病），即起病年齡超過40 歲。與早發(fā)型白癜風相比，遲發(fā)型患者與人類白細胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)關聯(lián)程度較低，病情通常較輕[2]。在皮損表現(xiàn)上，老年銀屑病患者主要為尋常型銀屑病，其中又以慢性斑塊型銀屑病為主要類型，約占82.1%，表現(xiàn)為邊界清楚、覆有鱗屑的紅色斑塊，皮損累及四肢伸側和軀干部位減少，頭皮皮損發(fā)生增加，約占36.8%，易累及枕部[3-4]。點滴狀銀屑病占4.7%，另外，掌跖膿皰病占6.2%[3,5]。在重癥銀屑病中，紅皮病型銀屑病在老年患者中發(fā)病率增加，但泛發(fā)性膿皰型銀屑病在老年患者中發(fā)病率較低[6-7]。合并肥胖或長期臥床的老年患者反向銀屑病增多，常累及腋窩、乳房下等皮膚褶皺部位，表現(xiàn)為邊界清楚的紅色斑塊，可伴鱗屑；這些部位多汗潮濕、易摩擦損傷的特點也增加了繼發(fā)性細菌或真菌感染機會；同時，老年皮膚由于干燥和瘙癢導致的搔抓可能通過同形反應（Koebner phenomenon）導致新的皮損出現(xiàn)[4,8]。

關節(jié)病型銀屑?。≒soriatic arthritis，PsA）：我國PsA發(fā)病率為0.69%～5.8%，目前尚無老年患者相關數(shù)據(jù)。PsA通常在皮損發(fā)生后10年左右起病，少數(shù)患者PsA 發(fā)生在皮損之前或者與皮損同時出現(xiàn)，可累及中軸關節(jié)、外周關節(jié)，包括滑膜炎、附著點炎等，發(fā)病高峰為50 歲[9]。PsA 的老年患者主要表現(xiàn)為中軸關節(jié)炎、持續(xù)性少關節(jié)型關節(jié)炎，實驗室檢測常見紅細胞沉降率和C 反應蛋白增加；此外，發(fā)生關節(jié)侵蝕等進行性進展及功能障礙的可能性增加，疼痛和疲勞的評分較高，但附著點炎、指甲受累較為少見[10]。由于病程反復遷延，加上老年患者常合并退行性關節(jié)炎等其他關節(jié)病變，因此更容易遺留關節(jié)強直、關節(jié)活動受限等關節(jié)損害。

銀屑病共?。恒y屑病作為一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，除皮損和關節(jié)損害外，越來越多的研究證實，銀屑病患者還與代謝綜合征、心血管疾病、非酒精性肝炎、癌癥、焦慮和抑郁以及炎性腸病等多種疾病的發(fā)病風險增加有關[11]。Alonso 等[12]研究發(fā)現(xiàn)遲發(fā)型PsA 患者合并糖尿病、高血壓、血脂異常和肥胖等代謝性疾病的風險更高，這些代謝性疾病是老年人的常見疾病。其中，高血壓與銀屑病的關聯(lián)可能與內(nèi)皮素高表達、氧化應激增加等相關[13]。1 項在中國開展的銀屑病大樣本研究中發(fā)現(xiàn)，LNPEP 基因參與了銀屑病發(fā)病，并且LNPEP 基因編碼的LNPEP (又稱血管緊張素Ⅳ受體)、血管加壓素酶和胰島素氨肽酶參與了腎素-血管緊張素系統(tǒng)，在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用，故LNPEP 可能作為銀屑病伴發(fā)高血壓的潛在遺傳學機制[14]。另外，在患有高血壓的老年患者中應注意，盡管高血壓藥物的使用可以降低心血管事件的發(fā)生風險，但長期使用 受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑卡托普利等藥物可能誘發(fā)或加重銀屑病[15-16]。在中國60 歲及以上的人群中阿爾茲海默癥（Alzheimer disease，AD) 患者約983 萬人。Jennifer S.Yokoyama 等[17]發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)型AD 與銀屑病存在遺傳學重疊，銀屑病患者AD 發(fā)病率明顯增加，而接受系統(tǒng)性治療的銀屑病患者AD 的發(fā)病風險降低。

3 老年銀屑病的治療策略

治療原則：老年銀屑病的治療需要綜合考慮疾病史、用藥史和治療方案的安全性等問題，同時應結合其經(jīng)濟能力和治療預期，評估治療依從性，制定個體化、安全和有效的治療方案，改善癥狀，提高生活質(zhì)量。

局部用藥：局部外用藥治療是目前老年銀屑病治療的一線選擇，尤其是局限性皮損的患者[18]。但在老年銀屑病患者中，外用糖皮質(zhì)激素容易導致如皮膚萎縮、紫癜和繼發(fā)性皮膚感染等局部并發(fā)癥，長期使用則可能引起全身性不良反應，如糖尿、高鈣血癥和骨質(zhì)疏松等，因此，在老年患者中應謹慎使用中效及強效糖皮質(zhì)激素，可選擇間歇性外用糖皮質(zhì)激素合并其他藥物維持治療[18]?？ú慈?倍他米松復方軟膏可有效控制尋常型銀屑病，在老年患者中耐受性和用藥依從性均較好[11,19]。

光療：在外用藥物效果不佳且老年銀屑病患者無法耐受全身性用藥的情況下，可建議光療。光療前，應確保老年患者能夠依從每周2-3 次來院治療的頻次，需評估患者能否在治療過程中獨立或借助器具維持站立平衡的能力[3]。與年輕受試者相比，接受窄譜UVB（NB-UVB）治療的老年患者最小紅斑量（MED）并無差異，但NB-UVB 治療后48h，老年患者更容易出現(xiàn)強烈的紅斑反應，這可能與老年皮膚真皮表皮連接處變平、免疫和修復能力下降相關，增加了照射后出現(xiàn)痛性紅斑和水皰的風險[20-21]。此外，在老年女性銀屑病患者中UVB治療可增加血清25-羥基維生素D3 合成，降低血清甲狀旁腺激素[22]。盡管長波紫外線聯(lián)合補骨脂素（PUVA）也可緩解老年銀屑病，但由于老年人中經(jīng)肝臟的補骨脂素代謝減緩，增加了與其他如苯妥英鈉等藥物發(fā)生相互作用的風險[21,23]?？紤]光療后可能引起老年患者皮膚光損傷、光化性角化病以及皮膚癌的發(fā)病風險增加，應避免在有皮膚癌前病變或者皮膚癌病史、既往光療頻次過多及光敏藥物用藥史的老年患者中進行光療治療銀屑病[24]。

全身治療：（1）甲氨蝶呤：甲氨蝶呤（MTX）是治療銀屑病的有效傳統(tǒng)藥物之一，通常用于中重度銀屑病。在老年患者中MTX 已被證實可有效控制銀屑病，并且小劑量可有效緩解病情，考慮到老年人藥物代謝和清除能力減退，也建議在老年患者的初始和維持治療方案使用較低劑量MTX[21,25]。在安全性上，MTX 總體毒性在老年群體中并無明顯增加，但胃腸道、肝臟和血液學相關不良反應更為常見[26]。此外，由于MTX 大部分經(jīng)腎臟代謝，因此腎功能受損或者同時服用降低腎臟清除效率藥物的老年患者不建議使用MTX[11]。有研究發(fā)現(xiàn)部分非甾體類抗炎藥（NSAIDs）藥物可降低MTX 的腎臟清除率，導致藥物毒性增加，需服用NSAIDs 的銀屑病性關節(jié)炎的老年患者可考慮使用塞來昔布[18]。（2）環(huán)孢素和阿維A：環(huán)孢素（Cyclosporine，CS）可用于治療嚴重及其他療法效果不佳的中重度銀屑病。研究發(fā)現(xiàn)老年人中CS 的使用增加了腎損傷的風險，同時，CS可導致血壓升高，因此應在評估老年患者肝腎功能、血壓等指標后謹慎使用[21]。阿維A 屬于非免疫抑制性的維A 酸類藥物，在用藥期間應檢查血脂、肝功能，避免發(fā)生嚴重不良反應。此外，由于老年人皮脂腺分泌減少，皮膚干燥，阿維A 使用會導致黏膜和皮膚干燥加重，可外用潤膚劑改善[11,21]。（3）生物制劑：同年輕患者相比，在老年銀屑病患者中生物制劑的安全性及療效并無明顯差異，并且生物制劑較少與其他藥物發(fā)生藥物相互作用，對于需要多藥治療的老年銀屑病患者來說，生物制劑可作為治療優(yōu)選，但老年患者可能更容易發(fā)生嚴重不良反應[11,27-29]。（4）腫瘤壞死因子拮抗劑（Anti-TNF- ）：包括依那西普、阿達木單抗和英夫利昔單抗，緩解皮損方面阿達木單抗和英夫利昔單抗較好，老年患者使用阿達木單抗無需調(diào)整劑量，但英夫利昔單抗可能更容易由于發(fā)生嚴重不良反應而停藥[27]。Esposito等[30]研究了老年銀屑病及PsA 患者使用依那西普或阿達木單抗治療的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)2 種藥物長期皮下單藥治療安全性和依從性良好，依那西普表現(xiàn)出更好的PASI 改善率。烏司奴單抗（Ustekinumab，UST）是白介素12/23拮抗劑（Anti-IL12/23），可用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。有研究證實已UST 在老年患者中的安全性及有效性，并認為老年患者的治療劑量無需調(diào)整，但考慮老年人發(fā)生感染風險較高，仍需謹慎使用[21]。目前國內(nèi)上市的白介素17A 拮抗劑（Anti-IL17A）包括司庫奇尤單抗（Secukinumab，SCK）和依奇珠單抗（Ixekizumab，IXE)，2 種生物制劑起效速度較快，在皮損緩解方面療效相近，且研究顯示IXE用于60 歲-75 歲的老年銀屑病患者治療時無需調(diào)整劑量[11,27,31]。Andreas K?rber 等[32]對3 個Ⅲ期試驗進行比較分析發(fā)現(xiàn)，當SCK 為300 mg 的推薦劑量時，老年受試者的不良反應發(fā)生率（82.1%）和年輕受試者（85.7%）相近，感染發(fā)生率略低于年輕患者（53.7% vs 62.8%），但老年患者心血管不良事件的發(fā)生率高于年輕患者（11.9% vs 2.9%），IL17A 拮抗劑在老年銀屑病患者的安全性和有效性仍需進一步研究。

4 總結

銀屑病作為一種由免疫介導的慢性炎癥性疾病，不僅累及皮膚和關節(jié)，同時還與多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)病風險增加相關，治療較為困難，易反復發(fā)病，導致病情慢性遷延。隨著社會老齡化，老年銀屑病患者患病率逐漸增加，但目前缺乏在老年銀屑病群體藥物治療安全性和有效性上的充分研究，同時，老年患者因為通常伴其他疾病或需要多藥治療，加上自身免疫功能和臟器功能衰退，皮膚科醫(yī)生往往避免使用系統(tǒng)性藥物，可能導致治療效果不佳或治療方法受限，病情反復遷延。因此，如何治療和管理老年銀屑病是銀屑病治療的一大問題，需要進一步得臨床研究和長期隨訪，多學科合理制定治療方案，以減輕藥物不良反應的發(fā)生風險，改善癥狀和提高療效。