脂質(zhì)代謝對骨骼的作用及調(diào)節(jié)機制

黃閻妹，胡予，2

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院老年病科，上海200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院循證醫(yī)學(xué)中心，上海200032

骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP) 是多種因素導(dǎo)致的以骨代謝過程中骨吸收和骨形成失調(diào)為特征的代謝性疾病，以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征。普遍的觀點是較高的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 對骨骼有保護作用，BMI 也是骨折風(fēng)險評估工具(FRAX) 指標之一[1]。 然而，這一觀點逐漸受到挑戰(zhàn)，大量臨床研究表明，BMI 對骨密度及骨折的保護作用受骨骼部位的影響[2]。并且，以腰圍、腰臀比定義的肥胖對骨甚至產(chǎn)生負面影響[3，4]。成骨細胞是骨形成的主要細胞，和脂肪細胞有著共同的起源——間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cell,MSCs）。骨髓脂肪與成骨細胞分化上相互制約。脂肪細胞分泌的脂肪細胞因子通過三種可能的機制影響骨重塑，包括分泌直接針對骨骼的細胞因子，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而改變對骨骼的交感神經(jīng)，以及旁分泌對鄰近骨骼細胞的影響[5]。

以上證據(jù)均提示脂代謝和骨代謝直接有著十分密切的交互作用，本文從脂肪分布（BMI、腹部脂肪、骨髓脂肪）、血脂、降脂治療方面探討脂質(zhì)對骨骼的影響，概括兩者的共同通路，闡述脂質(zhì)代謝在骨骼的作用及調(diào)節(jié)機制。

1 BMI、腰圍、腰臀比與骨骼

BMI、腰圍是獨立定義肥胖的主要指標，BMI 是衡量肥胖最常用的指標，由體重（千克）除以身高（米）的平方算得，與全身脂肪相關(guān)，反映全身脂肪情況。腰圍則體現(xiàn)具體脂肪分布，代表內(nèi)臟脂肪，在區(qū)分內(nèi)臟脂肪和單純性肥胖的能力上有很好的相關(guān)性。最近的研究強調(diào)脂肪堆積的部位比單純的脂肪量更重要，所以腰圍被認為能更好地預(yù)測與肥胖相關(guān)的健康風(fēng)險。腰臀比是反映心血管事件風(fēng)險的關(guān)系有力指標。

多項研究表明，肥胖與骨質(zhì)疏松、骨折具有相關(guān)性。Framingham 研究顯示，無論男性還是絕經(jīng)后女性，體重、BMI 的升高可以增加骨礦物質(zhì)密度（BMD），尤其對負重骨BMD 的增加明顯，主要是由于肥胖個體具有更大的重力負荷[6]。 最近一項納入1 318 名中國河南農(nóng)村隊列研究顯示，骨質(zhì)疏松隨著BMI 的升高而風(fēng)險降低[7]。BMI 與骨折的風(fēng)險是部位依賴性的。有研究提出，BMI 影響骨折風(fēng)險取決三個主要因素: 骨密度，軟組織襯墊，沖擊力。雖然受增大的BMI 影響，骨密度會隨之增加以應(yīng)對增大的重力負荷，然而軟組織較少的長骨也易骨折[8]。與正常體重人群相比，高BMI 人群四肢的骨折風(fēng)險增加，而髖部、骨盆骨折風(fēng)險降低。

在矯正了由體重引起的機械負荷效應(yīng)對骨量的影響后，增加脂肪量與骨量呈負相關(guān)關(guān)系。在年輕健康女性及絕經(jīng)后女性研究中，內(nèi)臟脂肪組織與BMD 存在負相關(guān)關(guān)系。兩項納入前瞻性研究的大型Meta分析（n=295,674&199,828），共同證明了與低組別相比，高腰圍、高腰臀比可以增加髖部骨折的風(fēng)險[3,4]。腰臀比每增加0.1 個單位，髖部骨折的風(fēng)險增加約16.0%。內(nèi)臟脂肪細胞釋放炎性細胞因子(包括抵抗素、TNF-a、IL-1、IL-6)，刺激骨吸收，抑制骨形成，降低骨小梁數(shù)量。因此，腹部肥胖伴隨的系統(tǒng)性炎癥可能是導(dǎo)致骨折影響的因素之一[9]。此外，腹部脂肪較多的絕經(jīng)前婦女骨質(zhì)量和硬度較差，這與較高的骨髓脂肪、較低的骨小梁體積分數(shù)，骨小梁較少且較薄，骨小梁硬度較低，以及較高的皮質(zhì)孔隙率骨形成相關(guān)。而且腹部脂肪量較高的女性骨形成的靜態(tài)和動態(tài)指標明顯較低，血清骨形成標志物和骨吸收標志物同時降低[10]。

內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪對骨骼的影響相反。在絕經(jīng)后女性，骨微結(jié)構(gòu)指標——骨小梁評分（髖部和腰椎）與皮下脂肪正相關(guān)，與內(nèi)臟脂肪負相關(guān)[11]。在年輕女性中，皮下脂肪對髖部骼結(jié)構(gòu)（股骨橫截面積、骨皮質(zhì)面積）和力量（極慣性矩、主慣性矩）有益，內(nèi)臟脂肪作用則相反[12]。

綜上，盡管BMI 與腰圍、腰臀比都是定義肥胖的指標，但它們對BMD 及骨折的影響有差異。BMI 對BMD、骨折的保護作用因部位而有差異，對骨折的影響同樣也與沖擊力的大小，軟組織襯墊對沖擊力吸收相關(guān)。

2 脂肪組織/細胞與骨代謝的關(guān)系

脂肪組織主要由脂肪細胞組成，根據(jù)脂肪細胞結(jié)構(gòu)和功能的不同，脂肪組織可分為三類，為白色、棕色和米色組織。白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT) 即通常所說的脂肪組織，由白色脂肪細胞組成，是最常見儲存、釋放能量的細胞。棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)主要功能是，將脂肪細胞內(nèi)的脂類分解、氧化的化學(xué)能轉(zhuǎn)變成熱能維持正常體溫。而米色脂肪細胞是介于棕色、白色之間，是一種可誘導(dǎo)的具有產(chǎn)熱功能的脂肪細胞。

骨髓脂肪處在身體最深層的位置，作為骨的微環(huán)境組分，其與成骨細胞又有著共同起源細胞，相對于白色、棕色和米色的脂肪類型，骨髓脂肪表現(xiàn)出混合特征。骨髓脂肪既可作為能量儲存和脂肪因子分泌的白色脂肪，又可提供造血和骨代謝的能量來源而具有褐色脂肪的作用。然而，骨髓脂肪與骨髓環(huán)境之間也存在著負作用，這被稱為脂毒性[13]。

研究發(fā)現(xiàn)，類似WAT，骨髓脂肪有存儲甘油三酯的能力[14]。骨髓脂肪細胞儲存大量脂肪，并分泌脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素，它們以調(diào)節(jié)能量代謝而聞名。另外，在高骨轉(zhuǎn)換的區(qū)域發(fā)現(xiàn)了骨髓脂肪，因此在此過程中它作為能量提供者發(fā)揮作用。米色脂肪分泌對骨骼有益的內(nèi)分泌/旁分泌因子。Rahman 等使用誘導(dǎo)型米色脂肪模型FoxC2 (AD)(+/Tg) 小鼠，表現(xiàn)出骨形成增加與高骨轉(zhuǎn)化率的高骨量。誘導(dǎo)型BAT 激活了內(nèi)皮成骨細胞，而骨細胞硬化蛋白表達降低，RANKL 水平升高。此外，收集dFoxC2 (AD) (+/Tg)小鼠中的米色脂肪細胞中的分泌介質(zhì)可激活成骨細胞表型，并增加了受體細胞中磷酸化akt 和-catenin 的表達[15]。

另外，由于骨髓脂肪細胞與成骨細胞的共同起源，可能導(dǎo)致成骨與成脂的競爭，骨髓脂肪含量與BMD 負相關(guān)，骨髓脂肪細胞異常增多又被認為是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等疾病的重要因素之一，機制可能是由于骨小梁微血管受到密閉的骨髓腔的壓迫，致使骨質(zhì)營養(yǎng)不良。隨著年齡增長及病理狀態(tài)下，骨髓脂肪細胞分泌炎性細胞因子、游離脂肪酸，抑制骨髓間充質(zhì)干細胞BMSC 的成骨分化，同時，增加了RANKL 的表達。而在生理狀態(tài)下或青春期，骨髓脂肪細胞則分泌胰島素生長因子1、瘦素等，促進BMSC 的成骨分化[16]。

概括來說，在不同的狀態(tài)下，骨髓脂肪一方面可以儲存能量，分泌相關(guān)因子調(diào)節(jié)能量代謝，為造血與成骨提供能量促進成骨，一方面也是成骨的競爭者，并發(fā)揮脂毒性作用，參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。因此，骨髓脂肪在骨代謝中的作用應(yīng)辯證對待。

3 臨床血脂與骨骼的關(guān)系

廣義上，血脂指血漿所含脂類的統(tǒng)稱，包括甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂肪酸。臨床上，我們常說的血脂一般指血漿總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、以及血漿脂蛋白，是廣義上的血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合物，以脂蛋白(lipoprotein) 形式運輸，包括低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)。

大量證據(jù)支持血脂和骨質(zhì)疏松癥之間存在關(guān)聯(lián)。一項納入近5 000 名中國漢族成人調(diào)查顯示HDL-C 水平≥1.56 mmol/L 者骨質(zhì)疏松癥患病率高于HDL≤1.55 mmol/L 者，然而Logistic 回歸顯示，TC、TG、LDL-C 和骨密度無相關(guān)性[17]。 另一項在土耳其絕經(jīng)后婦女研究中，骨折患者的TC、TG、LDL-C 水平低于無骨折患者，TC 水平是影響椎體骨折發(fā)生的最主要因素，每增加1 mg/dl TC 可降低2.2%的椎骨骨折風(fēng)險。并且，血脂對椎體骨折的發(fā)生有影響，而對骨密度的改變沒有影響[18]。 在日本絕經(jīng)后婦女，血漿LDL-C 和HDL-C 水平與BMD 值分別呈負相關(guān)和正相關(guān)，而低血漿TG 水平與絕經(jīng)后婦女的椎體骨折存在相關(guān)[19]。一項韓國的調(diào)查顯示，納入年齡在20～91 歲的4 613 名絕經(jīng)前婦女和2 661 名絕經(jīng)后婦女，在多因素分析中，雖然TC、LDL-C、TG 和骨密度之間沒有顯著的關(guān)系，但HDL 與絕經(jīng)后婦女腰椎骨密度呈正相關(guān)[20]。

綜上所述，根據(jù)不同人群的調(diào)查顯示，不同血脂指標對BMD 和骨折的影響不一。與BMD 的關(guān)系中，LDL 與BMD 呈負相關(guān)，HDL 與BMD 關(guān)系可正可負；對骨折的影響中，血脂水平的增加可能是骨折的保護因素。不同血脂指標與BMD 和骨折的相關(guān)關(guān)系結(jié)論不一原因可能如下：BMD 不是反映骨折的敏感指標，血脂與BMD 和骨折的相關(guān)關(guān)系受年齡、性別等影響，血脂對反映BMD 和骨折代表性不強。兩者之間的關(guān)系需要大樣本臨床的研究進一步證實。

4 降脂藥物對骨代謝的作用

HMG-CoA 還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶。他汀類藥物作為HMG-CoA還原酶的抑制劑，減少膽固醇及LDL的合成，是臨床上常用的一類降脂藥物。

在體外培養(yǎng)的前成骨細胞(MC3T3-E1) 中，辛伐他汀能顯著增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP-2)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性磷酸酶、I 型膠原、和骨鈣素(OCN)的mRNA表達，刺激骨礦化的形成。在多能干細胞系，洛伐他汀增強Cbfa1/Runx2 表達增加，骨鈣素啟動子活性增加，PPAR表達下降。說明洛伐他汀通過增強成骨細胞基因表達，抑制脂肪形成，將骨髓中未完成的骨祖細胞從脂肪細胞向成骨細胞分化途徑轉(zhuǎn)移[21]。此外，通過西伐他汀治療會提高大鼠異體移植骨的骨密度和異體重建骨的骨強度。一項納入34 877 人群的meta 分析中，他汀類藥物增加腰椎、髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度[22]。然而，他汀類藥物的治療與骨質(zhì)疏松的發(fā)生呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，低劑量他汀類藥物對骨質(zhì)疏松是保護性的，高劑量他汀類藥物增加骨質(zhì)疏松發(fā)病風(fēng)險[23]。

5 脂代謝與骨代謝通路聯(lián)系

5.1 瘦素(leptin) 調(diào)節(jié)通路 瘦素是首個被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，主要在白色脂肪組織中產(chǎn)生，后來逐漸發(fā)現(xiàn)在其他細胞如胃黏膜細胞、骨骼肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞及成骨細胞也能夠合成和分泌。其具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，不僅與脂代謝相關(guān)，在骨代謝中也起著重要的作用。

瘦素對骨代謝的影響作用不是單一的，對外周和中樞具有雙重作用。在外周，礦化期的成骨細胞瘦素的表達增高，重組瘦素顯著增加骨肉瘤細胞系和進入礦化期的人成骨細胞礦化結(jié)節(jié)的數(shù)量[24]。 瘦素是絕經(jīng)后婦女BMD 的獨立預(yù)測因子。而瘦素通過中樞對骨的調(diào)節(jié)方面，給瘦素缺乏小鼠的下丘腦室內(nèi)灌注瘦素，發(fā)現(xiàn)其骨量下降。并且，瘦素對不同部位骨骼作用不一。瘦素缺陷型ob/ob 小鼠比野生型小鼠椎骨長度更長、腰椎骨密度更高；在四肢，ob/ob 小鼠抑制骨的形成，表現(xiàn)為股骨更短及骨密度更低[25]。

脂代謝與骨代謝的之間的聯(lián)系受多個通路的調(diào)節(jié)，除上述三條常見通路外，其他相關(guān)通路還包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 通路（LPR5）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白通路以及氧化應(yīng)激通路[30]。

6 結(jié)論

本文從脂肪分布（BMI、腹部脂肪、骨髓脂肪）、血脂、降脂治療探討了脂質(zhì)對骨骼的影響，并總結(jié)了兩者的共同通路。脂質(zhì)對骨骼的調(diào)節(jié)有著密切的聯(lián)系。從細胞起源來說，脂肪細胞和成骨細胞都來源于間充質(zhì)干細胞（MSCs）。脂質(zhì)對骨骼的調(diào)節(jié)是復(fù)雜的，主要通過脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、脂肪組織分泌的脂肪因子對骨代謝產(chǎn)生影響，此外，脂肪組織，尤其是腹部脂肪組織產(chǎn)生的炎癥因子也影響骨代謝。具體而言，BMI 對骨密度、骨折的保護作用呈現(xiàn)部位依賴性，腹部脂肪對骨產(chǎn)生負面影響，骨髓脂肪與成骨在分化上互相制約，骨髓脂肪細胞異常增多壓迫骨小梁微血管致使骨質(zhì)營養(yǎng)不良，也是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的因素之一，而近來研究證明骨髓脂肪對成骨細胞的有益作用，可能與其分泌促成骨細胞因子及參與能量代謝有關(guān)。在脂質(zhì)代謝物對骨代謝的影響方面，低密度脂蛋白與骨密度負相關(guān)，他汀類藥物對骨的作用呈現(xiàn)劑量依賴性，低劑量他汀類藥物降低骨質(zhì)疏松風(fēng)險，而高劑量增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險。骨代謝與脂代謝的通路眾多，其聯(lián)系主要通過PPAR ，Wnt/ -catenin 及瘦素等相關(guān)通路來調(diào)節(jié)。通過對脂質(zhì)和骨骼之間的交互作用的研究，為骨量減少和骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療提供新思路。