脂肪細(xì)胞因子在肌少癥中的作用

趙茄茜，黃一沁，沈星怡，于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科，上海200040

肌少癥是指與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量減少，同時(shí)存在肌肉力量和/或軀體功能下降的綜合征[1]。肌少癥不僅增加了老年患者跌倒的風(fēng)險(xiǎn)，而且嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。肌少癥患者肥胖的發(fā)生概率增加[2]，合并肥胖癥的肌少癥被稱為肌少癥性肥胖（sarcopenic obesity,SO）。肌少癥和SO 的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。脂肪組織不僅是能量存儲(chǔ)組織，也能充當(dāng)分泌組織產(chǎn)生各種生物活性物質(zhì)[3-4]，其分泌的激素樣物質(zhì)稱為脂肪細(xì)胞因子。脂肪細(xì)胞因子不僅能調(diào)節(jié)食欲、能量代謝、物質(zhì)代謝、胰島素敏感性和免疫系統(tǒng)功能，還能通過多種方式調(diào)節(jié)肌肉代謝，從而與肌少癥建立聯(lián)系[4]。為探究脂肪細(xì)胞因子和肌少癥的關(guān)系，本文對(duì)不同脂肪細(xì)胞因子在肌少癥發(fā)生、發(fā)展過程中的作用做一綜述。

1 脂肪細(xì)胞因子

1.1 趨化素 趨化素是近期發(fā)現(xiàn)的一種炎癥生物標(biāo)志物，具有趨化、生脂和血管生成功能，它在白色脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞中高表達(dá)，而在棕色脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中表達(dá)較低[5]。趨化素可以增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞的胰島素抵抗[11]，使得肌肉細(xì)胞無法利用葡萄糖，只能利用糖原或脂肪產(chǎn)生能量，這可能導(dǎo)致肌量丟失從而導(dǎo)致肌少癥。運(yùn)動(dòng)尤其是肌肉耐力訓(xùn)練，是公認(rèn)的肌少癥防治手段[1,6]，能夠降低血漿趨化素濃度。隊(duì)列研究顯示，將30 例肥胖男性分為肌肉耐力訓(xùn)練組和對(duì)照組，在中長(zhǎng)期肌肉耐力訓(xùn)練后訓(xùn)練組的血漿趨化素濃度低于對(duì)照組，且身體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比、體重和胰島素抵抗均有所改善[7]。不僅如此，趨化素的降低可能與脂肪組織減少有關(guān)，肌肉耐力訓(xùn)練能夠加速腹部脂肪細(xì)胞分解，減少脂肪儲(chǔ)量，從而使趨化素的來源減少[8]。體外研究發(fā)現(xiàn)趨化素可以通過胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,mTOR）信號(hào)通路促進(jìn)肌細(xì)胞增殖、抑制肌細(xì)胞分化[9]。隨著骨骼肌的分化，趨化素表達(dá)增多。骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞具有向脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞分化的能力。Li 等[10]通過趨化素處理小鼠成肌細(xì)胞C2C12，結(jié)果顯示C2C12 上調(diào)了脂肪細(xì)胞相關(guān)基因過氧化物酶體增殖物激活受體、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白和解偶聯(lián)蛋白-1 的表達(dá)，下調(diào)了骨骼肌細(xì)胞相關(guān)分子成肌分化抗原、成肌蛋白和肌球蛋白重鏈的表達(dá)。上述研究均表明，運(yùn)動(dòng)尤其是肌肉耐力訓(xùn)練能夠降低血漿趨化素濃度，減少肌少癥發(fā)生，且趨化素能促進(jìn)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，在肌少癥和SO 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

1.2 抵抗素 抵抗素是一種主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的蛋白質(zhì)，少數(shù)由脂肪細(xì)胞分泌，能夠調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝、維持能量平衡。自2001年發(fā)現(xiàn)以來，抵抗素在骨骼肌細(xì)胞糖代謝中的作用一直備受爭(zhēng)議。Fan等[11]和Palanivel等[12]認(rèn)為抵抗素通過抑制磷酸肌醇3-激酶胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減弱了大鼠骨骼肌細(xì)胞的胰島素敏感性，減少了肌少癥的發(fā)生。也有學(xué)者得出了結(jié)果相反的結(jié)論。Bucci 等[13]發(fā)現(xiàn)機(jī)體抵抗素含量與肌肉質(zhì)量和股四頭肌力量呈反比。與趨化素相似，抵抗素能夠抑制骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞向骨骼肌細(xì)胞分化，促進(jìn)其向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量減少[14]。VAN Hollebeke 等[15]對(duì)近2 000 例受試者進(jìn)行腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描檢查，結(jié)果表明腹部肌肉密度與抵抗素水平呈負(fù)相關(guān)，針對(duì)性鍛煉腹部肌肉有助于防止肌少癥的發(fā)生。因此，抵抗素對(duì)骨骼肌胰島素抵抗的作用目前仍存在分歧。但可以肯定的是，抵抗素能夠抑制骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，從而減少骨骼肌的生成。而抵抗素與肌少癥之間的關(guān)系，仍需要更多的實(shí)驗(yàn)室及臨床證據(jù)加以驗(yàn)證。

1.4 白介素-6 作為脂肪細(xì)胞因子中的一員，白介素-6（interleukin-6,IL-6）不僅是一種促炎性細(xì)胞因子，也是一種抗炎細(xì)胞因子。肥胖患者的脂肪組織能夠分泌大量IL-6[23]。隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體趨于一種慢性炎癥狀態(tài)，血清中包含IL-6 在內(nèi)的多種炎癥因子含量升高，而慢性炎癥正是肌少癥的發(fā)生機(jī)制之一[1]。Bian 等[24]發(fā)現(xiàn)在441 例60 歲以上老年人中，肌少癥組的血清IL-6 水平高于非肌少癥組。對(duì)3 075 例70～75 歲老年人的5年隨訪也發(fā)現(xiàn)，IL-6 濃度與肌肉質(zhì)量呈反比[25]，而在惡病質(zhì)和迪謝內(nèi)肌營(yíng)養(yǎng)不良患者中血清IL-6 水平保持長(zhǎng)期的持續(xù)升高狀態(tài)[26]。以上研究均提示IL-6 水平可能與肌少癥相關(guān)，且與肌肉質(zhì)量呈反比。因此已有學(xué)者提議將IL-6 作為肌少癥的血清學(xué)標(biāo)志物[27]。IL-6導(dǎo)致肌少癥發(fā)生的機(jī)制可能有：（1）IL-6 能夠抑制骨骼肌蛋白質(zhì)合成，加速其分解；增加肌肉萎縮相關(guān)蛋白Atrogin-1的表達(dá)；抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（insulin-like growth factor-I,IGF-I）合成[28]；（2）IL-6 能夠增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞的胰島素抵抗[24]。與其他脂肪細(xì)胞因子相比，IL-6 與肌少癥的相關(guān)性更大，有望成為肌少癥的血清學(xué)標(biāo)志物，指導(dǎo)肌少癥的診斷。

1.5 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的激素之一，與肥胖、心血管疾病和2 型糖尿病有關(guān)，具有抗炎、抗氧化和胰島素增敏作用。目前脂聯(lián)素對(duì)肌肉作用的觀點(diǎn)存在兩極分化。Abou-Samra 等[29]通過脂聯(lián)素受體興奮劑AdipoRon 刺激迪謝內(nèi)肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型8 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的骨骼肌肌力和耐力均有所提高。AdipoRon 能夠使骨骼肌細(xì)胞免受炎癥與氧化應(yīng)激的傷害，促進(jìn)肌肉再生，因此AdipoRon 對(duì)抵抗肌肉萎縮具有積極作用。不僅如此，脂聯(lián)素還能降低肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。但也有學(xué)者認(rèn)為脂聯(lián)素與肌肉質(zhì)量或力量呈反比。前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，434 例老年人血漿脂聯(lián)素水平升高與體力活動(dòng)減少相關(guān)，其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究[30]。Inoue 等[31]證實(shí)運(yùn)動(dòng)可以改善小鼠的肌肉丟失和運(yùn)動(dòng)功能障礙，小鼠的血漿脂聯(lián)素濃度在運(yùn)動(dòng)后顯著增加，這一過程通過增強(qiáng)脂聯(lián)素及其受體依賴性信號(hào)傳導(dǎo)AMPK/Akt-mTOR 中的蛋白質(zhì)合成與分解而實(shí)現(xiàn)，進(jìn)一步解釋了運(yùn)動(dòng)可以預(yù)防和治療肌少癥。但目前關(guān)于脂聯(lián)素對(duì)肌少癥作用的研究結(jié)論仍有爭(zhēng)議，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法不一致相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

1.6 瘦素 瘦素是一種由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，參與調(diào)節(jié)葡萄糖、脂肪和能量代謝，具有促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞脂肪酸氧化和三酰甘油分解的作用。瘦素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘦素受體調(diào)控食欲。饑餓時(shí)，瘦素含量降低增強(qiáng)食欲；飽腹時(shí)瘦素可起到減少食欲的作用。然而瘦素對(duì)于肌肉含量的影響作用存在分歧。橫斷面研究表明，血清瘦素濃度與股四頭肌厚度和骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[32]。瘦素會(huì)增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。有學(xué)者認(rèn)為瘦素可能是通過促進(jìn)慢性炎癥介導(dǎo)肌少癥的發(fā)生[33]。瘦素借由IL-6 在老年大鼠骨骼肌中引起異常的炎癥反應(yīng)，繼而引起肌少癥[34]。通過刺激IL-6表達(dá)，瘦素能加重機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)，與肌少癥建立聯(lián)系。然而，部分研究得出的結(jié)論與上述研究結(jié)果不盡相同。另一 橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者體內(nèi)瘦素水平較對(duì)照組更低，這一保護(hù)作用可能是由于瘦素可以調(diào)節(jié)能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)[35]。瘦素在系統(tǒng)水平上的變化可能反映了肌少癥中重要信號(hào)通路的改變或激活。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，瘦素可以增加小鼠骨骼肌質(zhì)量，減少肌肉萎縮相關(guān)因素的表達(dá)[36]。提高瘦素含量能刺激IGF-1 生成，補(bǔ)充蛋白質(zhì)和氨基酸，從而防止肌肉萎縮。目前瘦素對(duì)肌少癥的作用雖有爭(zhēng)議，但可以肯定的是瘦素對(duì)于骨骼肌的作用是由多種機(jī)制共同調(diào)節(jié)產(chǎn)生的結(jié)果。

1.7 內(nèi)臟脂肪素 內(nèi)臟脂肪素可由內(nèi)臟脂肪、肝臟和肌肉細(xì)胞產(chǎn)生。目前已證實(shí)，內(nèi)臟脂肪素對(duì)肌少癥的促進(jìn)作用，不僅與它在骨骼肌細(xì)胞中的物質(zhì)代謝有關(guān)，還涉及睪酮等性激素的分泌。肌炎患者體內(nèi)內(nèi)臟脂肪素含量高于健康對(duì)照組，且其濃度與肌肉活力有關(guān)，推測(cè)內(nèi)臟脂肪素可能在肌少癥的發(fā)病機(jī)制中起推動(dòng)作用[37]。以內(nèi)臟脂肪素刺激C2C12肌管的體外研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素通過抑制AMPK/FOXO1信號(hào)通路增加肌球蛋白重鏈及其亞型的表達(dá)[38]。此外，內(nèi)臟脂肪素也能激活A(yù)MP 活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinaseAMPK），促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞攝取葡萄糖，介導(dǎo)涉及Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶的AMPK磷酸化，導(dǎo)致血糖降低，從而減少肌少癥的發(fā)生[39]。內(nèi)臟脂肪素的生成部位廣泛，也能通過睪丸和卵巢產(chǎn)生。Roy 等[40]發(fā)現(xiàn)睪丸中內(nèi)臟脂肪素的減少可抑制小鼠和大鼠睪酮的生成。而睪酮能加速身體生長(zhǎng)、促進(jìn)蛋白質(zhì)產(chǎn)生、增加肌肉組織強(qiáng)度。因此，內(nèi)臟脂肪素的減少可能通過減少睪酮降低肌肉質(zhì)量，導(dǎo)致肌少癥發(fā)生。目前的研究均表明，內(nèi)臟脂肪素對(duì)于肌少癥是促進(jìn)作用。

2 總結(jié)與展望

綜上所述，脂肪細(xì)胞因子作為脂肪細(xì)胞分泌的生物活性物質(zhì)，能通過內(nèi)分泌、物質(zhì)與能量代謝等多種方式影響骨骼肌質(zhì)量或功能，從而與肌少癥建立聯(lián)系。抵抗素、TNF-、脂聯(lián)素和瘦素等脂肪細(xì)胞因子對(duì)肌少癥的作用仍需進(jìn)一步探究?，F(xiàn)階段研究表明不同的脂肪細(xì)胞因子在肌少癥發(fā)病中所占的權(quán)重有所不同。近年來，脂肪細(xì)胞因子譜不斷得到豐富和補(bǔ)充。未來通過量化肌少癥患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞因子，進(jìn)行相關(guān)臨床干預(yù)，有望探索肌少癥防治的新方法，使肌少癥治療更為個(gè)體化。