運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征的研究進(jìn)展

桂青，倪秀石

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院老年科，上海200080

早在1997年就有研究顯示，在粗大運(yùn)動(dòng)能力下降前輕度認(rèn)知損害（mild cognitive impairment,MCI）患者的復(fù)雜精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制能力已出現(xiàn)漸進(jìn)性下降，這表明復(fù)雜運(yùn)動(dòng)功能測試可早期識(shí)別MCI 患者[1]。且主觀認(rèn)知下降（subjective cognitive decline,SCD）可能先于MCI 發(fā)生前的15年出現(xiàn)，而步速減慢可能萌芽于MCI 發(fā)生前的12年[2]。

2013年，Verghese 等[3]提出了運(yùn)動(dòng)認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)綜合征（motoric cognitive risk,MCR），即老年人在沒有任何癡呆和運(yùn)動(dòng)障礙的情況下同時(shí)存在SCD 和步速減慢，是一種新型癡呆前綜合征。MCR 已被證實(shí)可用于預(yù)測癡呆及其他老年不良事件。其診斷標(biāo)準(zhǔn)以MCI 為模型，但在以下幾個(gè)方面與MCI 不同[4]：（1）MCR 用步速測量代替認(rèn)知測試，診斷不需要神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，這無疑擴(kuò)大了MCR 在資源不足的臨床環(huán)境中檢測認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)用性；（2）雖然MCR 和MCI的個(gè)體間存在重疊，但無論是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。此后MCR 的病理生理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知與步態(tài)有著千絲萬縷的聯(lián)系。本文梳理了MCR的發(fā)展脈絡(luò)和研究現(xiàn)狀，并歸納整理了國內(nèi)外關(guān)于MCR 的研究成果，旨在為臨床提供借鑒和指導(dǎo)。

1 流行病學(xué)

1.1 患病率 多中心研究顯示，60 歲及以上的老年人MCR 患病率為6.5%，且與年齡呈正相關(guān)，但并無顯著的性別差異[5]。Maggio 等[6]報(bào)告65 歲及以上的歐洲和美國老年人MCR患病率約為8.0%和7.0%，而在平均年齡為72 歲的日本社區(qū)老年人中MCR 的患病率為6.3%。我國北京地區(qū)≥55 歲人群的研究顯示MCR發(fā)病率為9.6%，并與年齡呈正相關(guān)[7]。1.2 危險(xiǎn)因素 Semba 等[2]認(rèn)為MCR 與低體力活動(dòng)和肥胖呈正相關(guān)，教育程度越低者患MCR 的風(fēng)險(xiǎn)越大，黑人的患病風(fēng)險(xiǎn)可能高于白人。MCR 與高血壓、心血管疾病、骨質(zhì)疏松和糖尿病等相關(guān)，這些危險(xiǎn)因素可影響腦室周圍白質(zhì)的腦缺血發(fā)生率。而白質(zhì)與執(zhí)行功能密切相關(guān)，在控制步態(tài)和認(rèn)知過程中起著重要作用。神經(jīng)變性類疾病也會(huì)影響認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能。抑郁、焦慮和抗抑郁/焦慮藥與MCR 密切相關(guān)[8]。慢性炎癥可能是老年人步態(tài)和認(rèn)知功能下降的共同生物學(xué)途徑。研究發(fā)現(xiàn)血清C 反應(yīng)蛋白、白介素-6、白介素-10、腫瘤壞死因子- 等可同時(shí)影響認(rèn)知和步態(tài)[9-10]。MCR 的其他危險(xiǎn)因素還包括吸煙、關(guān)節(jié)炎、視力差以及生活在農(nóng)村地區(qū)等[11]。

1.3 遺傳因素 載脂蛋白E（apolipoprotein E,ApoE）的4 等位基因是認(rèn)知能力下降最顯著的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，ApoE 基因與步速下降相關(guān)，雖然這種相關(guān)性只在男性中出現(xiàn)[12]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 步態(tài)與認(rèn)知的聯(lián)系 來自臨床、解剖學(xué)和影像學(xué)的證據(jù)表明，額葉皮層下回路在執(zhí)行過程和注意過程中發(fā)揮重要作用，這種作用在雙重任務(wù)測試中得到了最好的證明。然而，額葉容易受到年齡的影響，可能會(huì)改變老年人的步速和認(rèn)知能力。大腦皮層下白質(zhì)疏松[13]、小腦灰質(zhì)體積減小[14]及海馬體積減小[15]均與步速減慢相關(guān)。

執(zhí)行功能與步速、步長、步行雙足站立階段（雙支撐相）的絕對(duì)時(shí)間、相對(duì)時(shí)間及其他步態(tài)參數(shù)均有相關(guān)性[16]。隨著時(shí)間的推移，執(zhí)行功能的下降與步速的下降相關(guān)（無論是否存在基線認(rèn)知障礙），而執(zhí)行功能的改善與步速的改善相關(guān)[17]。注意力認(rèn)知領(lǐng)域水平與步態(tài)表現(xiàn)相關(guān)[18]。其他認(rèn)知領(lǐng)域也會(huì)影響步態(tài)，如處理速度[19]、語言能力及短期記憶[20]。Beauchet 等[21]發(fā)現(xiàn)記憶和執(zhí)行功能之間存在相互作用，因此與單純記憶缺陷或單純執(zhí)行功能缺陷相比，同時(shí)存在記憶和執(zhí)行缺陷的個(gè)體步態(tài)損害更為嚴(yán)重。

2.2 腦影像學(xué)MCR的潛在病理生理機(jī)制目前尚未被很好地闡明。由于MCR 的主要表現(xiàn)之一是SCD，而難以獲得動(dòng)物模型極大地限制了MCR 機(jī)制方面的研究?，F(xiàn)有MCR 生物學(xué)變化的研究主要集中于神經(jīng)影像學(xué)方面。28 例MCR 患者和143 例正常人的腦成像研究發(fā)現(xiàn)兩者客觀認(rèn)知測試結(jié)果沒有差別，但與正常人相比，MCR 患者的總灰質(zhì)、總皮層灰質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前皮層、前額葉皮層和額葉皮質(zhì)背外側(cè)段體積更小[22]。薈萃分析顯示，MCR 與白質(zhì)異常無明顯相關(guān)性，但與前額皮質(zhì)的前運(yùn)動(dòng)皮層灰質(zhì)體積減少相關(guān)[23]，提示MCR 的病理改變可能主要涉及神經(jīng)退化。

2.3 精神心理 研究發(fā)現(xiàn)人格特征與MCR 相關(guān)，其中神經(jīng)質(zhì)與MCR 的發(fā)生呈正相關(guān)，而外向性、開放性、隨和性、責(zé)任感與MCR 的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[24]。生活目的感有助于提高認(rèn)知并加快步速，進(jìn)而可能會(huì)降低MCR 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

3 臨床診斷

3.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合以下4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[3]即可診斷為MCR：（1）采用阿爾茨海默病聯(lián)合登記處問卷評(píng)估SCD；（2）步速低于同年齡、同性別人群平均步速1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；（3）保留日常生活活動(dòng)能力；（4）無癡呆。

SCD 的評(píng)估在不同的研究中使用的方法不盡相同，而不同的標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)導(dǎo)致MCR 的患病率出現(xiàn)差異。盡管所有研究對(duì)于慢步速的定義一致，但每個(gè)隊(duì)列的平均步速差異顯著，MCR 患者的平均步速在0.410～0.999 m/s 之間。若忽略不同年齡、性別人群的步速差異以確定步速標(biāo)準(zhǔn)的通用截點(diǎn)，雖然會(huì)增加MCR 在臨床上的實(shí)用性，但結(jié)果可能并不準(zhǔn)確。故有研究者提出，是否可以采用其他運(yùn)動(dòng)測試諸如5 次起坐試驗(yàn)替代步速測試，但遺憾的是5 次起坐試驗(yàn)對(duì)診斷MCR 的特異性較低[26]。

3.2 診斷分型 Allali 等[27]通過不同的定量步態(tài)參數(shù)定義不同的MCR 亞型，從而預(yù)測不同類型的癡呆，研究發(fā)現(xiàn)MCR亞型之間并不相互排斥。具體亞型分類如下：短步幅MCR（MCRsl）、慢搖擺MCR（MCRsw）、步距易變MCR（MCRslv）和搖擺時(shí)間易變MCR（MCRswv）?；€時(shí)，慢步速（MCRv）與注意力、語言及整體認(rèn)知狀態(tài)的缺陷相關(guān)；MCRv、MCRsl和MCRswv 與較低的整體認(rèn)知功能均相關(guān)，其中MCRswv的相關(guān)性最高；MCRswv 與包括記憶在內(nèi)的所有認(rèn)知領(lǐng)域缺陷相關(guān)，因此MCRswv 可能是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease,AD）的早期標(biāo)記。

3.3 臨床評(píng)估 為了有效預(yù)測衰老和神經(jīng)變性患者認(rèn)知或活動(dòng)能力下降的風(fēng)險(xiǎn)，加拿大老年神經(jīng)變性協(xié)會(huì)關(guān)于運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知的共同衡量標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[28]對(duì)相關(guān)測試提出了6 條評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知的變化敏感；（2）無天花板或地板效應(yīng)；（3）既往研究已證實(shí)；（4）研究和臨床均適用；（5）對(duì)干預(yù)措施敏感；（6）可行性好、廉價(jià)、易執(zhí)行、僅需最低的專業(yè)知識(shí)。

專家共識(shí)將既體現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知相互作用的持續(xù)性聯(lián)系，又能滿足上述至少5 條標(biāo)準(zhǔn)的測試定義為核心測試。核心測試包括：（1）步速；（2）雙重任務(wù)步速；（3）步態(tài)變異；（4）計(jì)時(shí)起立行走測試；（5）簡易體能狀況量表；（6）蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）；（7）連線測驗(yàn)A 和B；（8）數(shù)字符號(hào)替換測驗(yàn)；（9）Stroop 色詞干擾測驗(yàn)；（10）Rey 聽覺詞語學(xué)習(xí)測試。為使測試工作量最小化，在沒有特殊專業(yè)知識(shí)或培訓(xùn)的情況下，可以在不到5 min 內(nèi)就完成，在保證測試質(zhì)量的同時(shí)又能提高效率。最終，專家共識(shí)將全部滿足6 條評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的測試定義為最小化測試，包括：步速、雙重任務(wù)步速、MoCA 以及連線測驗(yàn)A 和B。

4 臨床意義

4.1 臨床預(yù)測 MCR 不僅是老年人癡呆的一個(gè)危險(xiǎn)因素，也是老年人其他不良事件（跌倒、殘疾、衰弱和死亡）的危險(xiǎn)因素。MCR 比單純的SCD 或單純的緩慢步態(tài)更能預(yù)測癡呆。研究顯示，MCR 是血管性癡呆（vascular dementia,VD）的強(qiáng)預(yù)測因子，患有MCR 的老年人未來發(fā)生癡呆（AD 除外）的風(fēng)險(xiǎn)超過非MCR 老年人的3 倍（HR=3.27），發(fā)生VD 的風(fēng)險(xiǎn)更是超過非MCR 老年人的12 倍（HR=12.81）[3]。薈萃分析結(jié)果表明，隨訪12年后與健康對(duì)照組相比，單純SCD 組預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比為1.27（95%CI：0.99～1.63），單純慢步速組預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比為1.77（95%CI：1.38～2.27），而MCR 組預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比為2.47（95%CI：1.93～3.17）[29]。針對(duì)日本老年人群的回顧性研究進(jìn)一步闡述了MCR 與癡呆之間的關(guān)系。MCR 組每年的癡呆轉(zhuǎn)化率為119.8/1 000 人，而非MCR 組為102.5/1 000 人（OR=1.38），緩慢步態(tài)和較低的執(zhí)行功能測試得分可預(yù)測較高的癡呆轉(zhuǎn)化率[30]。Maggio 等[6]總結(jié)了65 歲及以上老年人群中MCR預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比，歐洲為2.74（95%CI：1.54～4.86），美國為 3.27（95%CI：1.55～6.90），日本為 2.49（95%CI：1.52～4.10）。也有研究者發(fā)現(xiàn)，在不同的研究中MCR 患者的MCI 發(fā)生率分別為54%、47%和39%，同時(shí)患有MCR和MCI 的個(gè)體與只患有MCR 的個(gè)體相比，認(rèn)知能力更低[11]。雖然患有MCR 和MCI 的個(gè)體間存在重疊，但無論是否剔除MCR 中的MCI 患者，MCR 均可預(yù)測癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。因此，MCR 可作為MCI 預(yù)測癡呆的補(bǔ)充方法，以識(shí)別MCI 以外的高風(fēng)險(xiǎn)癡呆個(gè)體[3]。

4.2 臨床干預(yù) 識(shí)別MCR 的潛在病因并進(jìn)行干預(yù)是臨床研究的重點(diǎn)。雖然針對(duì)MCR 患者的藥物干預(yù)目前尚無文獻(xiàn)報(bào)告，但運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和認(rèn)知訓(xùn)練可改善MCR 患者的認(rèn)知功能及行動(dòng)能力，從一定程度上預(yù)防癡呆和跌倒等并發(fā)癥的發(fā)生。

4.2.1 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 前瞻性研究證實(shí)相較于久坐，體育活動(dòng)可使認(rèn)知風(fēng)險(xiǎn)下降35%～38%[31]，經(jīng)常體育活動(dòng)是延緩認(rèn)知下降的潛在策略[32]。體育活動(dòng)對(duì)MCR 的保護(hù)機(jī)制可能是降低了高血壓、胰島素抵抗等心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的不利影響，并能抗炎和增強(qiáng)免疫力[33-34]。但體育活動(dòng)對(duì)降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論并不一致。在一項(xiàng)包括4 000 多例老年人的研究中，研究者在隨訪的前4年發(fā)現(xiàn)較多的體力活動(dòng)與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間有顯著的相關(guān)性，但在隨后長達(dá)14年的隨訪中則不然[35]。5 698 例65 歲及以上老年人的隊(duì)列研究表明，刺激認(rèn)知的休閑活動(dòng)可降低癡呆的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.49，95%CI：0.31～0.79），而體力型休閑活動(dòng)與癡呆并無顯著關(guān)聯(lián)[36]。因此，體育活動(dòng)和認(rèn)知刺激相結(jié)合的多模式干預(yù)可能較單純體育活動(dòng)更有希望改善認(rèn)知。

4.2.2 認(rèn)知訓(xùn)練 作為MCR 患者的另一種康復(fù)手段，認(rèn)知訓(xùn)練已被用于改善老年人，尤其是身體虛弱、疼痛或患有其他影響活動(dòng)功能疾病的MCR 患者步態(tài)。包括10 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)（總計(jì)351 例參與者）的薈萃分析表明，認(rèn)知訓(xùn)練對(duì)簡單步態(tài)以及需要執(zhí)行功能參與的復(fù)雜步態(tài)均有一定的積極影響[37]。

5 總結(jié)與展望

MCR是一種篩查和識(shí)別癡呆及其他老年不良事件高危人群的工具，具有重要的臨床和研究意義。但目前MCR 的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床研究及實(shí)踐等尚不完善，以下幾點(diǎn)仍需推進(jìn)：（1）對(duì)MCR 的SCD 進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估，關(guān)于SCD 的測量方法大都集中于情景記憶的主觀變化上，未來的研究需要擴(kuò)大主觀認(rèn)知評(píng)估的范圍，以提高診斷和預(yù)測認(rèn)知減退的準(zhǔn)確性；（2）應(yīng)利用蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)，深入研究MCR 的病理生理機(jī)制，以便在癡呆前期的生物途徑中發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物；（3）雖然MCR 具有較好的可行性，但國內(nèi)對(duì)其認(rèn)識(shí)仍存在欠缺，未來應(yīng)重視和推進(jìn)MCR在臨床工作中的應(yīng)用和研究，進(jìn)而預(yù)防和減輕老年人的功能損失，提高生活質(zhì)量。