維生素C乙基醚的合成工藝改進(jìn)

李新志，張 彬，劉文濤，張宗磊，崔新強(qiáng)

（山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東 濟(jì)南 250104）

維生素C乙基醚（ethyl ascorbic acid），又名：乙基抗壞血酸，化學(xué)名為3-O-乙基抗壞血酸醚，是以乙基取代 3位羥基氫的維生素C衍生物。其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，是親油親水兩性物質(zhì)，易穿過皮膚角質(zhì)層進(jìn)入真皮層，被生物酶分解后而發(fā)揮維生素C的生物學(xué)功效，因此被廣泛用作防老化劑和美白祛斑劑[1-3]。

維生素C乙基醚的合成路線有一步合成法和三步合成法。一步合成法為維生素C直接與鹵代烷烴或硫酸二乙酯在縛酸劑的催化下反應(yīng)制得維生素C乙基醚[4-5]（見圖1）。該方法不僅3-位羥基烷化，5,6-位羥基也可能會(huì)烷基化，生成雜質(zhì)較多，分離困難，收率低。

圖1 一步法合成維生素C乙基醚

三步合成法為維生素C先與丙酮在酸的催化下生成5, 6-O-異亞丙基-抗壞血酸，然后再與鹵代烷烴或硫酸二乙酯反應(yīng)成醚，最后在酸的催化下縮酮水解，生成維生素C乙基醚[6-7]（見圖2）。該方法可保護(hù)5, 6-位羥基不被烷基化，反應(yīng)生成雜質(zhì)較少，但烷基化反應(yīng)溶劑為DMSO或DMF，產(chǎn)品在溶劑中易溶，產(chǎn)品收率低且后處理困難，以鹵代烷烴或硫酸二乙酯作烷基化試劑，其毒性和污染均較大。

圖2 三步法合成維生素C乙基醚

本課題組在三步合成法的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了工藝改進(jìn)。以維生素C為原料，在乙酰氯的催化下與丙酮反應(yīng)成縮酮，再與乙醇和SOCl2在三乙胺的催化下成醚，最后在稀鹽酸的催化下水解縮酮，制得維生素C乙基醚（見圖3）。本工藝可高收率、高純度、低成本得到維生素C乙基醚，降低了勞動(dòng)保護(hù)要求，符合綠色化學(xué)和可持續(xù)發(fā)展理念。

圖3 改進(jìn)后工藝合成維生素C乙基醚

1 材料

1.1 儀器

B-545熔點(diǎn)儀（瑞士Buchi）；Inova-400核磁共振波譜儀（美國Varian，內(nèi)標(biāo)TMS）；Agilent 1260高效液相色譜儀（美國Agilent）；LCQ型質(zhì)譜儀（美國Finnigan）。

1.2 藥品與試劑

維生素C（純度99 %，石藥集團(tuán)）；乙酰氯（AR，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；丙酮（AR，山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司）；乙醇（AR，山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司）；氯化亞砜（AR，天津市大茂化學(xué)試劑廠）；三乙胺（AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；鹽酸（AR，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；其余試劑均為分析純。

2 方法

2.1 5, 6-O-異亞丙基-抗壞血酸（化合物3）的合成

取維生素C（17.6 g，0.1 mol），丙酮（176 ml），加入250 ml三口瓶中，室溫?cái)嚢?，緩慢滴加乙酰氯?.9 g，0.1 mol），滴畢，室溫反應(yīng)4 h，抽濾，丙酮淋洗濾餅，得白色固體化合物3（19.6 g，收率90.7 %）。mp：214～218 ℃（文獻(xiàn)[8]：214～218 ℃）。

2.2 3-O-乙基-5, 6-O-異亞丙基-抗壞血酸（化合物2）的合成

將乙醇（87 ml）加入250 ml三口瓶中，開啟攪拌，降溫至0～5 ℃，滴加SOCl2（10 g，0.084 mol），于0～5 ℃下攪拌1 h，將化合物3（17.3 g，0.08 mol）加入反應(yīng)瓶中，0～5 ℃下滴加三乙胺（24.2 g，0.24 mol），滴畢，加熱升溫至回流，回流反應(yīng)12 h，減壓蒸除溶劑至干，得類白色固體。所得固體中加入乙酸乙酯（173 ml）和水（87 ml），室溫?cái)嚢?.5 h，分液，有機(jī)相用飽和食鹽水（87 ml）洗，蒸除有機(jī)相至約剩40 ml，降溫至0～5 ℃，攪拌析晶2 h，抽濾，少量乙酸乙酯淋洗濾餅，得類白色固體化合物2（16.4 g，收率84 %）。mp：104～105 ℃（文獻(xiàn)[7]：105～106 ℃）。

2.3 維生素C乙基醚（化合物1）的合成

取化合物2（12.2 g，0.05 mol），水（61 ml），鹽酸（2.5 ml，0.03 mol），依次加入250 mL三口瓶中，加熱攪拌至50～60℃，保溫反應(yīng)1 h，減壓蒸除溶劑至干，得黃色油狀物；加入乙醇（36 ml），加熱攪拌至油狀物溶解，加入活性炭（1.2 g），回流0.5 h，熱濾，濾液降溫至-5～0 ℃，攪拌析晶2 h，抽濾，冷乙醇淋洗濾餅，得白色固體化合物1（8.2 g，80.4 %）。mp：112～113 ℃（文獻(xiàn)[7]：113～114 ℃）。純度99 %（HPLC歸一化法）。ESIMSm/z實(shí)測值（計(jì)算值）：204.1（204.06）[M-H]-。1H NMR（400 MHz，MeOH-d4）δ：1.28（t，3H），3.65（m，2H），3.90～3.92（m，1H），4.45（m，2H），4.79（d，1H）。

3 結(jié)果與討論

3.1 本工藝第一步以丙酮作為溶劑，在乙酰氯的催化下制備縮酮，溶劑可回收利用，產(chǎn)品收率高，污染低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.2 本工藝第二步先以SOCl2將乙醇氯化后再與化合物3反應(yīng)成醚，避免了使用毒性較高的烷基化試劑鹵代烷烴和硫酸二乙酯，且溶劑可回收利用，產(chǎn)品收率和純度均較高。

3.3 本工藝第三步以鹽酸水解，乙醇重結(jié)晶制得維生素C乙基醚。產(chǎn)品純度為99 %，反應(yīng)總收率61.3 %。所得產(chǎn)品經(jīng)熔點(diǎn)測定、MS和1H NMR等方法確證結(jié)構(gòu)。

3.4 本工藝操作簡單，無苛刻反應(yīng)條件，所用有機(jī)溶劑均可回收利用，環(huán)保壓力小，適合工業(yè)化生產(chǎn)。