沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈治療射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭并2 型糖尿病的效果

蔡榮耀 ，林星

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建泉州 362000；2.福建省泉州市惠安縣紫山鎮(zhèn)衛(wèi)生院，福建泉州 362000

2 型糖尿?。═2DM）是臨床常見的一種代謝性疾病，心力衰竭（HF）是所有心臟病的終末期。 T2DM 與心力衰竭相互作用，有研究表明糖化血紅蛋白（HbA1c）增加1%，HF 的發(fā)生率則會(huì)增加 8%~12%[1-2]。 且在 HF 患者當(dāng)中胰島素抑制和糖尿病代謝異常普遍存在。 其中沙庫巴曲纈沙坦是一種治療HF 的新藥，它結(jié)合纈沙坦的拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統(tǒng)和沙庫巴曲腦酶的抑制作用[3-4]，具有利尿、擴(kuò)張血管、抑制心室重構(gòu)，改善心功能等的作用。 目前已經(jīng)越來越多地用于治療HF。 其中達(dá)格列凈片是一種Na+-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑，是通過抑制腎臟對葡萄糖的再吸收和導(dǎo)致過量葡萄糖排泄到尿液中而發(fā)揮降低血糖的作用，可通過抑制腎臟對葡萄糖的再吸收而引起低血糖效應(yīng)，從而延長過量葡萄糖通過尿液的時(shí)間[5-6]。 該藥已經(jīng)開始用于糖尿病治療，并且有研究表明其對心臟和血管疾病具有保護(hù)作用[7]。 所以該文主要就該院2020年 3 月—2021 年 3 月收治的 80 例 HF 合并 T2DM 的患者使用沙庫巴曲纈沙坦結(jié)合達(dá)格列凈片進(jìn)行聯(lián)合治療的具體效果進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院接收和治療的T2DM 合并HF 的患者共80 例作為研究對象。 將其按照隨機(jī)法分為兩組，各40例，分別為對照組和研究組。 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)降糖及抗心力衰竭治療，對照組服用沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療，研究組服用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合達(dá)格列凈片進(jìn)行治療。 對照組中男 19 例，女 21 例；平均年齡（66.89±6.27）歲；糖尿病平均病程（5.52±2.13）年；平均 BMI（25.33±2.13）kg/m2。 研究組中男 20 例，女 20 例；平均年齡（65.55±6.89）歲；糖尿病平均病程（5.51±2.31）年；平均BMI（24.99±2.21）kg/m2。 兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 所有患者均知曉該次研究，該次研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)支持。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國2 型糖尿病防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）<40%；③美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級在Ⅱ~Ⅳ級之間；④糖尿病病程>2 年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①1 型糖尿病及伴隨急性心力衰竭者；②伴隨嚴(yán)重肝腎功能障礙或惡性腫瘤者；③合并傳染性以及血液系統(tǒng)相關(guān)疾病者；④甲狀腺功能亢進(jìn)者；⑤伴隨嚴(yán)重語言溝通障礙或精神障礙者。

1.2 方法

對所有患者均進(jìn)行常規(guī)降糖和抗心力衰竭治療，主要包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACEI）、β-受體阻滯劑、螺內(nèi)酯片、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類、二甲雙胍、西格列汀及胰島素。 同時(shí)對患者進(jìn)行常規(guī)心電監(jiān)測、吸氧、飲食干預(yù)等一般治療。 藥物治療主要包括：①病因治療：對于患有冠心病、高血壓、擴(kuò)張型心肌病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者，有針對性的對患者進(jìn)行降糖治療，可在原則上給予適當(dāng)調(diào)整；②觸發(fā)因素治療：對有感染、高血壓等觸發(fā)因素的患者，采用抗感染、抗心律失常、控制血壓、改善心肌缺血等觸發(fā)因素治療；③拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活：結(jié)合指南建議和患者情況、給予ACEI、β 受體阻滯劑等；④適當(dāng)?shù)睦颍焊鶕?jù)指導(dǎo)方針和患者的需要，適當(dāng)使用噻嗪類利尿劑；⑤正性肌力藥物和血管擴(kuò)張劑：結(jié)合患者癥狀的改善，適當(dāng)使用洋地黃類或硝酸酯類藥物進(jìn)行治療。

對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療，主要方法為：在ACEI 停藥36 h 后，用規(guī)格為100 mg 的沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行替代治療，口服劑量為 100 mg/次，2 次/d，1 個(gè)療程為 6 個(gè)月。

研究組則在對照組的基礎(chǔ)上再加用規(guī)格為10 mg 的達(dá)格列凈片進(jìn)行治療，口服劑量為10 mg/次，在每日服用早餐前進(jìn)行口服，1 個(gè)療程為6 個(gè)月。 同時(shí)在治療期間需要密切關(guān)注患者的血糖血壓變化及是否發(fā)生酮癥酸中毒等不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組患者在治療前后的血糖水平。 主要包括空腹血糖（FPG）、餐后 2 h 血糖（2 hPBG）、HbA1c 水平。

②觀察兩組患者在治療前后的心功能指標(biāo)。 主要包括：血清 N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、心輸出量（CO）及肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）。

③觀察兩組患者在治療前后的心室重塑指標(biāo)。主要包括左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及左心室重構(gòu)指數(shù)（LVRI）。

④觀察兩組患者在治療前后的NYHA 分級。

⑤觀察兩組患者在治療前后的體質(zhì)量及血壓。 主要包括收縮壓和舒張壓。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用（）表示，進(jìn)行 t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖水平比較

治療后研究組的血糖明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（）

表1 兩組患者治療前后血糖水平比較（）

組別FPG（mmol/L）2 hPBG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值8.23±1.06 8.17±1.11 0.256>0.05 4.52±0.78 5.61±0.76 6.563<0.05 12.06±3.52 12.11±4.09 0.061>0.05 6.35±1.23 8.25±1.27 7.047<0.05 7.45±0.75 7.51±0.83 0.352>0.05 5.03±0.39 6.45±0.84 10.054<0.05

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

治療后，研究組的NT-proBNP、LVEDD、CK-MB 均低于對照組；CO 和LVEF 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（）

指標(biāo) 時(shí)間 研究組（n=40） 對照組（n=40）t 值 P 值NT-proBNP（ng/L）LVEDD（mm）CK-MB（U/L）CO（L/min）LVEF（%）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后1 682.81±277.14 651.84±47.23 70.38±5.09 63.12±3.14 37.82±8.24 10.53±3.72 3.08±1.12 4.82±1.26 34.26±5.18 48.66±7.86 1 673.81±276.82 999.62±57.06 70.24±5.17 65.87±4.12 37.36±8.42 16.05±3.81 3.14±0.95 4.12±1.06 34.72±5.35 41.42±6.94 0.010 4.816 0.086 2.374 0.175 4.636 0.399 4.156 0.605 6.745>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.3 兩組患者治療前后心室重塑指標(biāo)比較

研究組治療后LVMI 明顯低于對照組，LVRI明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后心室重塑指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者治療前后心室重塑指標(biāo)比較（）

組別 治療前 治療后 治療前 治療后研究組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值LVMI（g/m2）LVRI（g/mL）131.22±22.16 129.51±25.11 0.477 0.633 111.50±19.02 120.69±17.55 3.358<0.001 0.93±0.22 0.94±0.19 0.336 0.736 1.10±0.17 1.04±0.14 2.663 0.008

2.4 兩組患者治療前后NYHA 分級比較

研究組治療后NYHA 分級明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 4。

表4 兩組患者治療前后NYHA 分級比較

2.5 兩組患者治療前后體質(zhì)量及血壓比較

研究組治療后體質(zhì)量和血壓均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 5。

表5 兩組患者治療前后體質(zhì)量及血壓比較（）

表5 兩組患者治療前后體質(zhì)量及血壓比較（）

組別 體質(zhì)量（kg）治療前 治療后收縮壓（mmHg）治療前 治療后舒張壓（mmHg）治療前 治療后研究組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值76.22±8.12 76.21±7.91 0.152 0.878 74.56±6.89 73.02±6.11 2.344 0.020 144.11±12.51 144.59±11.51 0.282 0.778 134.59±11.58 141.22±10.20 3.569<0.001 91.22±8.15 91.34±9.11 0.275 0.782 87.14±7.11 89.64±6.61 2.171 0.031

3 討論

T2DM 和HF 都是危險(xiǎn)因素，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明T2DM患者的發(fā)病率在40%~50%之間，HF 患者的發(fā)病率在10%~23%之間[8-9]。T2DM 合并HF 的臨床治療比單純的T2DM 或HF 更為敏感，治療的一般原則是積極控制血糖和HF，防止疾病的發(fā)展。 因此，尋找更好的治療方法是一個(gè)臨床優(yōu)先事項(xiàng)。 HF 的發(fā)生直接增加了T2DM 患者的病死率，因此控制HF 對T2DM 患者有重要意義[10]。利鈉肽，由室壁壓迫引起的拮抗物質(zhì)，對治療HF 的患者可以起到利尿、鈉以及改善血管內(nèi)皮的功能，抑制心肌纖維化重塑，而其中沙庫巴曲纈沙坦主要是由沙庫巴曲和纈沙坦比例1:1 組成的一種治療HF 的新藥，前者是腦啡肽酶抑制劑，可抑制鈉尿肽等物質(zhì)的降解，提高血清鈉尿肽水平；后者是一種活性ARB，不僅對腎上腺素和醛固酮受體有拮抗作用，還能改善水和鈉的保留，而且抑制心肌和纖維組織等的增殖，避免心肌間質(zhì)重塑[11-12]。 所以沙庫巴曲纈沙坦可以通過加強(qiáng)血管運(yùn)動(dòng)、減輕水鈉潴留和逆向心臟重建等措施對神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活進(jìn)行有效糾正。 根據(jù)高婷等[13]研究證實(shí)，用于治療HF 的沙庫巴曲纈沙坦比傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化酶受體拮抗劑可更有效地改善心功能和抑制心室重塑。 根據(jù)該文研究顯示， 研究組在心室重塑上效果明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。 進(jìn)一步的證實(shí)以上論證。

良好的血糖控制是阻礙T2DM 疾病進(jìn)展和HF 的基礎(chǔ)，但過去沒有證據(jù)表明傳統(tǒng)的降血糖治療可以降低T2DM 患者HF 風(fēng)險(xiǎn)。即使是新的低血糖藥物，如噻唑烷，也會(huì)增加HF 的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床治療T2DM 合并HF患者的血糖是謹(jǐn)慎的，以避免不良的心血管事件[14-15]。 達(dá)格列凈作為SGLT-2 的抑制劑，可抑制近曲小管中Na+-SGLT-2 葡萄糖和Na+的再吸收，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而有效降低血糖水平。 SGLT-2 抑制劑還可降低T2DM 患者的HbA1c，保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能，降低患者體質(zhì)量，對患者血糖控制有積極影響。 戴聰[16]研究也表明SGLT-2 抑制劑對心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，降低臨床心血管的病死率和患病率，在治療T2DM 合并心血管疾病方面具有獨(dú)特的應(yīng)用潛力。 根據(jù)該文研究結(jié)果顯示，研究組的血糖、心功能指標(biāo)以及LVMI 均低于對照組（P<0.05）。 LVEF、CO、LVRI 以及 NYHA 分級均優(yōu)于對照組（P<0.05）。表明應(yīng)用達(dá)格列凈可提高患者血糖控制的有效性，改善患者心功能，抑制心室重構(gòu)，提高患者生活質(zhì)量的恢復(fù)率。 且與Kashwagi A 等[17]研究結(jié)果具有一致性。分析原因可能是：①SGLT-2 抑制劑可降低高血糖，降低心臟葡萄糖毒性，促進(jìn)胰高血糖素分泌，誘導(dǎo)脂肪酸氧化，提高酮體水平，進(jìn)而降低心肌葡萄糖吸收，增加心肌血流量。②SGLT-2 抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖和Na+的吸收，產(chǎn)生利尿滲透作用，減少血漿體積，降低前后心負(fù)荷，減輕血管壁應(yīng)力。 ③SGLT-2 抑制劑保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能，提高胰島素敏感性，改善肌肉、心臟循環(huán)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，降低代謝壓力，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力。

此外，SGLT-2 抑制劑被認(rèn)為有利于控制患者的體重和血壓，具有心臟和腎臟保護(hù)作用，對改善心內(nèi)皮功能和減輕炎癥損傷有積極作用，但其具體機(jī)理仍有待研究。 該研究還發(fā)現(xiàn)，治療6 個(gè)月后，研究組的體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓均低于對照組（P<0.05）。 且與Papp Z等[18]研究結(jié)果一致，說明達(dá)格列凈有利患者體質(zhì)量和血壓的控制。

綜上所述，對于T2DM 合并HF 的患者，對其使用沙庫巴曲纈沙坦結(jié)合達(dá)格列凈進(jìn)行聯(lián)合治療，可以有效控制患者血糖，改善心功能，治療效果較佳。