炎癥因子水平與妊娠期糖尿病患者的相關(guān)性研究

邱付蘭

福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建龍巖 364000

妊娠期糖尿病（GDM）是指妊娠前糖代謝正?；蛴袧撛谔悄土繙p退的女性，在妊娠期出現(xiàn)或確診的糖尿病。據(jù)報(bào)道，各國(guó)的發(fā)病率約為1%～14%[1-2]。 大多數(shù)GDM患者在產(chǎn)后可以恢復(fù)正常的糖代謝，但將來(lái)更容易患糖尿病。近年來(lái)，GDM 的檢出率不斷上升，研究人員發(fā)現(xiàn)，GDM 對(duì)母親和兒童，特別是血糖控制不好的人，都是非常有害的[3-4]。 由于 GDM 患者胰島素抵抗（IR）高于正常孕婦，使胰島β 細(xì)胞功能受損。 基于胰島素作用信號(hào)通路的進(jìn)一步研究表明，炎癥和某些細(xì)胞因子與GDM 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[5-6]。 因此，該研究主要探討2020 年1月—2021 年7 月該院正常孕婦（參照組）和妊娠期糖尿病孕婦（研究組）血清 hs-crp、IL-6、IL-1β 和 tnf-α 水平及其與血糖控制水平的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院所接收和治療的GDM 患者共200 例為研究組，選取同一時(shí)間的正常孕婦200 名作為參照組。采集孕婦血清，用免疫比濁法測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，用ELISA 法檢驗(yàn)白細(xì)胞介素（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子 α（TNF-α），用高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白（HbA1c）。研究組中平均年齡為（29.2±7.8）歲；平均孕周（27.4±3.3）周；孕前平均 BMI（22.15±3.45）kg/m2，采血時(shí)平均 BMI（27.02±6.45）kg/m2。參照組中平均年齡（28.5±8.2）歲；平均孕周（28.3±2.7）周；孕前平均 BMI（21.46±3.17）kg/m2，采血時(shí)平均 BMI（26.45±5.24）kg/m2。兩組的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。 且所有患者及家屬均知曉此次研究并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均在24 周時(shí)口服葡萄糖耐量檢驗(yàn)（OGTT），其中研究組所有患者均符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）對(duì)于GDM 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹、飯后1 h 時(shí)和2 h血糖水平分別為 5.1、10.0 和 8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dl），如果其中一個(gè)血糖值大于或等于這些限值， 則診斷為GDM。參照組上述指標(biāo)均正常。②年齡均在40 歲以下。③確診GDM 后未采取過(guò)相對(duì)治療措施。④一般資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①以往存在有不良妊娠結(jié)局者；②伴隨有其他嚴(yán)重惡性腫瘤者；③伴隨其他臟器功能障礙者；④合并高血壓或先兆子癇者； ⑤長(zhǎng)期使用類(lèi)固醇激素者；⑥伴隨有嚴(yán)重語(yǔ)言溝通障礙或精神障礙者。

1.2 方法

兩組受試者在分組后采血前1 d 晚上禁食8～12 h，第2 天早晨采集靜脈血5 mL，之后將血液標(biāo)本靜置1 h，以3 000 r/min 進(jìn)行10 min 離心處理。 將離心后的血清儲(chǔ)存在-80℃醫(yī)用冰箱保存。采用免疫比濁法、ELISA 法檢測(cè) hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α。 同時(shí)，使用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹及餐后2 h 血糖 （FPG、2 hPG）。用高效液相色譜法測(cè)定HbA1c。 所有操作步驟均嚴(yán)格按照試劑說(shuō)明書(shū)及相關(guān)儀器設(shè)備規(guī)范進(jìn)行。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

①觀(guān)察兩組受試者在24 孕周時(shí)檢驗(yàn)的hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平變化。

②觀(guān)察研究組患者的血糖控制情況。 主要包括FPG、2 hPG 及 HbA1c。

③觀(guān)察研究組不同血糖控制情況與炎癥因子之間的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（）表示，進(jìn)行 t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較

24 孕周時(shí)研究組的 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α水平變化均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較（）

表1 兩組 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平比較（）

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2.2 研究組患者血糖控制情況比較

將研究組患者根據(jù)24 周HbA1c 水平不同分為血糖控制較好組（99 例）及血糖控制不好組（101例）。 其中HbA1c≤7%為控制較好，HbA1c>7%為控制不好。見(jiàn)表2。

表2 研究組患者血糖控制情況比較（）

表2 研究組患者血糖控制情況比較（）

組別 FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbAlc（%）控制較好組（n=99）控制不好組（n=101）t 值P 值6.17±0.43 7.02±0.73 10.007 0.001 8.92±0.80 10.92±1.15 14.251 0.001 6.35±0.39 7.52±0.38 21.488 0.001

2.3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關(guān)性比較

經(jīng)過(guò)對(duì)比研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關(guān)性可知，在血糖控制較好組中，其hs-CRP、IL-6、IL-1β 和 TNF-α 水平均低于血糖控制不好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見(jiàn)表 3。

表3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關(guān)性比較（）

表3 研究組中不同血糖控制水平與炎癥因子之間的相關(guān)性比較（）

組別 hs-CRP（mg/L）IL-6（pg/mL）IL-1β（pg/mL）TNF-α（pg/mL）控制較好組（n=99）控制不好組（n=101）t 值P 值1.74±0.42 2.96±0.81 13.331 0.001 33.94±4.88 47.14±8.53 13.397 0.001 27.39±4.25 38.07±6.42 13.843 0.001 23.60±3.28 32.46±5.82 13.227 0.001

3 討論

GDM 是臨床常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，可導(dǎo)致產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期嬰兒發(fā)病率和病死率的增加。 妊娠期間的糖尿病有兩種情況：在患者糖尿病的情況下懷孕，稱(chēng)為妊娠合并糖尿病；而另一種是正常妊娠的葡萄糖代謝，或妊娠前對(duì)糖尿病的耐受性有損傷，在妊娠期發(fā)現(xiàn)體內(nèi)血糖升高，以后者多見(jiàn)[7-8]。 近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和工作節(jié)奏的變化，GDM 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。 然而，這種現(xiàn)象的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚[9-10]。

相關(guān)研究表明，中國(guó)人有4 個(gè)與非胰島素依賴(lài)型糖尿病相關(guān)的基因，即胰島素受體基因、葡萄糖激酶基因、載脂蛋白A1 和B 基因[10-11]。 根據(jù)對(duì)單卵雙胞胎糖尿病發(fā)病率一致性的研究，一對(duì)雙胞胎在50 歲以后會(huì)患糖尿病，另一對(duì)在幾年后會(huì)患糖尿病。 大多數(shù)患者患有非胰島素依賴(lài)性糖尿病[12]。 該項(xiàng)研究表明，遺傳因素在糖尿病的病因中起著重要作用。 國(guó)內(nèi)外大量研究表明，GDM 與胰島β 細(xì)胞的胰島素抵抗和功能障礙密切相關(guān)。 這種耐藥性在妊娠24～28 周迅速增加，在妊娠32～34 周達(dá)到高峰，有助于胎兒的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，并在分娩后逐漸消失[13-14]。 目前認(rèn)為妊娠晚期胰島素抵抗的發(fā)生與妊娠后胰島素抵抗激素水平的變化有關(guān)，而糖尿病患者的胰島素抵抗高于正常孕婦。此外，近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)了更多關(guān)于GDM 患者胰島素信號(hào)通路的研究。 該病不僅是一種高血糖癥，而且炎癥狀態(tài)可以預(yù)測(cè)妊娠期不同程度的糖代謝異常，這表明其也可能是一種炎癥性疾病，是一種由細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，炎癥在其發(fā)病機(jī)制中起著中介作用[15]。 劉曉敏等[16]通過(guò)對(duì)851 名孕婦進(jìn)行了CRP 與GDM 關(guān)系前瞻性研究發(fā)現(xiàn)：GDM 患者的CRP比正常孕婦的明顯升高，早孕期CRP 水平與GDM 的發(fā)生相關(guān)，妊娠早期CRP 濃度高是GDM 的預(yù)測(cè)因子。 這表明炎癥因子和炎癥反應(yīng)在GDM 的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。

hs-CRP 是炎癥因子刺激急性肝巨噬細(xì)胞分泌合成的替代蛋白之一，敏感的炎癥反應(yīng)指標(biāo)不參與補(bǔ)體活化、凋亡，刺激單核細(xì)胞增生表面因子的產(chǎn)生，直接參與免疫反應(yīng)等放大作用，也可以反應(yīng)炎癥反應(yīng)的程度，直接損傷冠狀動(dòng)脈，具有增加內(nèi)皮通透性導(dǎo)致胰島素抵抗的作用，從而促進(jìn)GDM 的發(fā)生和發(fā)展。 結(jié)果表明，GDM 患者血清hs-CRP 水平明顯高于正常孕婦，提示GDM 的發(fā)生與孕婦血清hs-CRP 水平有關(guān)。 IL-1β是機(jī)體重要的細(xì)胞炎癥因子，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。在炎癥反應(yīng)和自然免疫過(guò)程中起著重要作用。研究表明，GDM 孕婦血清、臍血和胎盤(pán)組織IL-1β 表達(dá)水平明顯高于正常孕婦[17]，提示IL-1β 與GDM 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，與該研究結(jié)果一致。IL-6 是機(jī)體炎癥反應(yīng)和一系列病理過(guò)程中的重要細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，參與免疫過(guò)程。 在GDM 早期，IL-6 的增加可促進(jìn)胰島素的分泌，導(dǎo)致高胰島素血癥。當(dāng)IL-6 升高到一定水平時(shí)，胰島素分泌受到抑制，β 細(xì)胞分泌功能受損，進(jìn)一步加重糖尿病的發(fā)展。 研究表明，健康孕婦的血清TNF-α 水平在25～28 周時(shí)升高了55.8%。 這是因?yàn)槿焉锲赥NF-α 主要由胎盤(pán)產(chǎn)生，隨著妊娠期的生長(zhǎng)和胎盤(pán)的逐漸成熟，TNF-α 的分泌量逐漸增加，在妊娠晚期達(dá)到最大分泌量。 在健康妊娠期，TNF-α 在較低水平上發(fā)揮生物學(xué)作用。 當(dāng)過(guò)量產(chǎn)生TNF-α 時(shí)，會(huì)誘發(fā)包括GDM 在內(nèi)的一系列妊娠相關(guān)疾病[18]。 GDM 患者的胎盤(pán)釋放的 TNF-α 比葡萄糖耐量正常的孕婦多。因此，與葡萄糖耐量正常的孕婦相比，GDM 患者的胎盤(pán)釋放更多的TNF-α。 該研究結(jié)果還表明，血糖控制良好 GDM 患者（HbA1c≤7.0%），hs-CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β 水平明顯低于血糖控制不良 GDM患者（HbA1c>7.0%）（P<0.05）。

綜上所述，GDM 患者血糖控制水平與炎癥因子呈正相關(guān)。 因此，檢測(cè)孕婦血清 hs-CRP、IL-6、IL-1β 和TNF-α 水平，可以及時(shí)發(fā)現(xiàn) GDM，對(duì)GDM 的預(yù)防、控制和預(yù)后具有重要意義。