胃癌術(shù)前外周血NLR、PLR、FIB 與術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的相關(guān)性分析

楊 許，吳書勝，閆 瀅，羅會(huì)芹，陳文菊，李夢(mèng)鴿，曹路路，何義富，

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院附屬省立醫(yī)院腫瘤化療科，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院西區(qū)/安徽省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科一病區(qū)，安徽 合肥 230000）

胃癌（gastric cancer）是全球第5 位常見癌癥，雖然在過去的幾十年中，其病死率逐漸下降，但其目前仍是癌癥死亡的第4 大原因[1]。胃癌常見轉(zhuǎn)移部位有肝臟、腦、骨、卵巢以及淋巴等，卵巢繼發(fā)性腫瘤占所有卵巢腫瘤的10%～25%，krukenberg 瘤是卵巢繼發(fā)性惡性腫瘤，約占卵巢繼發(fā)性腫瘤的5%～20%[2]，其原發(fā)灶包括胃、結(jié)直腸、乳房等。報(bào)道顯示[3]，約76%的Krukenberg 瘤來自胃，11%來自結(jié)腸直腸，4%來自乳房，3%來自闌尾，3%來自膽道系統(tǒng)其余，另外3%來自其他部位。有研究顯示[4]，治療前血漿纖維蛋白原水平（FIB）水平會(huì)影響胃癌的肝轉(zhuǎn)移；另有研究指出[5]，外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）及血小板與淋巴細(xì)胞比值（PLR）可作為胃癌的預(yù)后因子。目前暫無文獻(xiàn)報(bào)道FIB、NLR、PLR 與胃癌術(shù)后卵巢轉(zhuǎn)移是否相關(guān)。為此，本研究回顧性收集49 例胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，對(duì)其臨床病理特征及卵巢轉(zhuǎn)移相關(guān)性進(jìn)行分析，探討上述指標(biāo)與患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016 年1 月-2019 年9 月安徽省立醫(yī)院收治的49 例胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均行胃癌手術(shù)，包括胃全切術(shù)、部分切除術(shù)；②術(shù)前未行化療、化療或放化療聯(lián)合治療；③術(shù)后病理證實(shí)為胃腺癌；④胃癌手術(shù)時(shí)無卵巢轉(zhuǎn)移證據(jù)；⑤在隨后治療或隨診過程中發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移；⑥卵巢轉(zhuǎn)移癌均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)證實(shí)；⑦既往或手術(shù)時(shí)不伴隨其他類型腫瘤；⑧無血液系統(tǒng)疾??；⑨術(shù)前無感染性疾?。虎庑g(shù)前1 周內(nèi)未接受過抗炎治療；○11 術(shù)前1 周內(nèi)完善血常規(guī)及凝血象檢查；○12 臨床及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移；②圍手術(shù)期死亡者；③臨床病理數(shù)據(jù)或隨訪資料不完整。

1.2 方法 通過查閱患者住院及既往資料、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及輔助檢查結(jié)果、手術(shù)病理資料、門診及電話隨訪資料，記錄患者的年齡，月經(jīng)狀態(tài)、原發(fā)灶的部位，原發(fā)灶手術(shù)方式，原發(fā)灶大小，Lauren 分型，T 分期，N分期，確診胃癌至發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間等資料，通過住院、門診或電話隨訪所有患者的生存期，記錄在格式統(tǒng)一的調(diào)查表中。收集患者術(shù)前1 周內(nèi)的血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及血漿纖維蛋白原水平。

1.3 NLR、PLR、FIB 計(jì)算及其他指標(biāo)升高臨界值的判定 利用安徽省立醫(yī)院病歷檢索系統(tǒng)搜索每位患者術(shù)前1 周內(nèi)的血常規(guī)及凝血象檢查，收集中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原水平，并計(jì)算出NLR、PLR。查閱文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，將NLR＞2.5 定義為升高，PLR＞245 定義為升高[6]，F(xiàn)IB≥350 mg/dl 定義為升高[6,7，CEA＞6.5 ng/ml 定義為升高，CA199＞37 ng/ml 定義為升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用SPSS 21.0 軟件對(duì)所有臨床病理資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同臨床特征組之間NLR、PLR 及FIB 的比較采用χ2檢驗(yàn)，如樣本量＜40 或理論頻數(shù)＜5 則用Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算不同特征組胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間差異，利用COX 回歸對(duì)各個(gè)臨床病理因素對(duì)胃癌患者術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間進(jìn)行多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床與病理特征 49 患者胃癌術(shù)后均發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，其年齡20～70 歲，中位年齡46 歲，各臨床病理特征分布見表1。

表1 胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床病理特征（n，%）

2.2 術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間與臨床特征的關(guān)系Kaplan-Meier 分析顯示，不同年齡、原發(fā)灶部位（賁門、胃體或胃竇）、原發(fā)灶大?。ā? cm 或＞5 cm）、T分期（T1～3或T4）、N 分期（N0或N1～3）、原發(fā)灶手術(shù)方式（部分切或全胃切除）、術(shù)前PLR 的中位卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；彌漫型胃癌、術(shù)前高NLR、術(shù)前高FIB 水平的患者手術(shù)至卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間短于腸型胃癌、術(shù)前低NLR、術(shù)前低FIB水平的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2、圖1。

圖1 FIB、NLR 及Lauren 分型對(duì)胃癌手術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的影響

表2 胃癌卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間與臨床特征的關(guān)系

2.3 胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的多因素分析 將原發(fā)灶Lauren 分型、術(shù)前NLR、術(shù)前FIB 與胃癌手術(shù)至發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間進(jìn)行Cox 多因素分析，結(jié)果顯示原發(fā)灶Lauren 分型及術(shù)前NLR 是影響胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的多因素分析

3 討論

胃癌卵巢轉(zhuǎn)移常見的臨床癥狀包括腹脹、腹痛、盆腔墜痛，并可伴有卵巢原發(fā)性腫瘤表現(xiàn)以及胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、厭食和非特異性全身表現(xiàn)，如貧血和體重減輕。胃癌卵巢轉(zhuǎn)移確診時(shí)已經(jīng)處于腫瘤晚期，預(yù)后較差，因此早期診斷、治療對(duì)患者的預(yù)后有重要指導(dǎo)意義[8]。卵巢轉(zhuǎn)移的胃癌作為一種特殊類型的胃癌，在臨床上較常見，但目前對(duì)可能預(yù)測(cè)患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)間的高危因素研究較少。故本研究重點(diǎn)對(duì)胃癌患者手術(shù)后的臨床病理特征進(jìn)行分析，試圖尋找可以預(yù)測(cè)患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。本研究回顧性分析了49 例胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移患者的臨床特征，分析患者術(shù)前1周外周血NLR、PLR、FIB 水平對(duì)卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的影響，并結(jié)合年齡、月經(jīng)狀態(tài)及原發(fā)灶Lauren 分型、原發(fā)灶大小、原發(fā)灶手術(shù)方式、T 分期、N 分期及血清CEA、CA199 等臨床病理因素，旨在探尋胃癌術(shù)后影響卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的臨床指標(biāo)，以期為臨床醫(yī)生提供參考。

本研究顯示，術(shù)前PLR 與胃癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間無相關(guān)性。Zhao G 等[9]研究收集了110 例轉(zhuǎn)移性胃癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示高NLR和高PLR 的患者總體生存率低于低NLR 和低PLR的患者，其中高NLR 組患者的中位總生存期為8.37個(gè)月，低NLR 組的中位總生存期為17.47 個(gè)月；而高PLR 組和低PLR 組的中位總生存期分別為9.60和15.10 個(gè)月。該研究還發(fā)現(xiàn)，較高的NLR 和PLR被認(rèn)為是總生存期的不良預(yù)后因素，且高NLR 是影響患者總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，而PLR 不是獨(dú)立預(yù)后因素。另有研究顯示[10]，治療前PLR 升高與患者總生存率顯著相關(guān)，與患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及漿膜浸潤(rùn)相關(guān)。本次研究結(jié)果顯示，胃癌手術(shù)前外周血PLR 與患者術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間無相關(guān)性，可能是本研究樣本量較少，統(tǒng)計(jì)存在誤差相關(guān)。也可能是因?yàn)槲赴┞殉厕D(zhuǎn)移作為一種特殊類型的存在，與其他轉(zhuǎn)移模式不同，最終導(dǎo)致本研究結(jié)果與既往研究存在差異。

Yamashita H 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者術(shù)前纖維蛋白原水平＞310 mg/dl 與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，且高纖維蛋白原血癥與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移獨(dú)立相關(guān)（OR=2.004，95%CI：1.140～3.521，P=0.0157），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原水平僅與腸型胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。術(shù)前高纖維蛋白原血癥可能為癌細(xì)胞通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移提供了有利條件，術(shù)前血漿纖維蛋白原水平可作為胃癌淋巴轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本次研究結(jié)果顯示，術(shù)前高FIB 的患者術(shù)后卵巢中位轉(zhuǎn)移時(shí)間更短，提示術(shù)前高FIB 與卵巢轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性。胃癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移大致分為3 種途徑：血行轉(zhuǎn)移、種植轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移。纖維蛋白原是一種具有多種整合素或非整合素結(jié)合基序的二聚體分子，惡性腫瘤細(xì)胞通常高水平表達(dá)纖維蛋白原受體，纖維蛋白原與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與靶器官內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定粘附，腫瘤細(xì)胞和血小板可以通過與纖維蛋白原結(jié)合形成大的聚集體。這些聚集體有效地在靶器官中形成微栓子，可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受天然免疫系統(tǒng)的侵害，因此認(rèn)為胃癌患者高FIB水平會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至卵巢，但此假設(shè)仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。另外，胃癌術(shù)后Lauren 分型可決定其侵襲程度，彌漫型胃癌侵襲能力更強(qiáng)[12]，也更容易發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。本次研究結(jié)果均提示彌漫型胃癌患者可在更短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移癌，而腸型胃癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間較晚。

Williams KA 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高NLR（＞3.6）組的卵巢腫瘤分期較晚、分級(jí)更差且與雙側(cè)卵巢癌相關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)高NLR 預(yù)示著較差的生存率。另有研究表明[14]，治療（化療及放療）前的高NLR 與PLR 胃癌患者預(yù)后明顯差于低NLR 與PLR 的胃癌患者。上述兩項(xiàng)研究均表明治療前NLR 升高的惡性腫瘤侵襲性更強(qiáng)，患者預(yù)后更差。本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)前高NLR 相較于低NLR 發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間更短，提示胃癌術(shù)前高NLR 的腫瘤侵襲性強(qiáng)，容易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移。但是其具體作用機(jī)制仍不明確，可能與炎癥因素相關(guān)。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生與癌癥相關(guān)的炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），這些炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致相對(duì)的中性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞減少。在NLR 高的患者中，腫瘤生長(zhǎng)可能受到中性粒細(xì)胞衍生的細(xì)胞因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-18 和基質(zhì)金屬蛋白酶）影響。此外，腫瘤周圍中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加可能會(huì)抑制自然殺傷細(xì)胞和活化的T 細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少可能會(huì)削弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)[15]。因此，中性粒細(xì)胞增加和淋巴細(xì)胞減少的共同作用可能導(dǎo)致高NLR，從而促進(jìn)血管生成和抑制抗腫瘤反應(yīng)性。中性粒細(xì)胞可以抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞）的活性，從而抑制免疫系統(tǒng)[16]；同時(shí)中性粒細(xì)胞可以通過產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 來促進(jìn)腫瘤的形成和發(fā)展。淋巴細(xì)胞主要有T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、NK 細(xì)胞等。在腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞稱為腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），在浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞中，TIL 是宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答的主要決定因素。TIL 浸潤(rùn)的程度被認(rèn)為與控制腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。因此，中性粒細(xì)胞的增加、淋巴細(xì)胞的減少可導(dǎo)致NLR 升高，而高NLR 又促進(jìn)了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致胃癌轉(zhuǎn)移至卵巢的時(shí)間縮短。

本研究的不足之處：本研究為回顧性研究，且樣本量較小，能否將研究結(jié)果推廣至胃癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的總體仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，本研究截止隨訪結(jié)束仍有一部分患者存活，因此未對(duì)總生存時(shí)間進(jìn)行分析。同時(shí)，本研究并未設(shè)置同期胃癌手術(shù)未發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的患者作為對(duì)照組進(jìn)行研究。

綜上所述，彌漫型胃癌、術(shù)前外周血高FIB、高NLR 的患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的時(shí)間可能更短，且胃癌術(shù)后Lauren 分型、術(shù)前NLR 可能是影響胃癌術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時(shí)間的獨(dú)立影響因素。