1q21微缺失微重復(fù)綜合征的產(chǎn)前診斷及遺傳學(xué)分析

宋婷婷,徐 盈,黎 昱,李 佳,鄭 嬌,郭芬芬,楊 紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,西安 710032;*通訊作者,E-mail:yanghongfck@163.com)

染色體1q21.1微缺失綜合征,在線(xiàn)人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)(Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM, 612474)顯示其通常由1號(hào)染色體長(zhǎng)臂2區(qū)1帶146.5-147.8 Mb(NCBI build 37)區(qū)域約1.35 Mb的缺失所致,呈常染色體顯性遺傳的方式。1q21.1微缺失綜合征患者臨床表現(xiàn)多樣且具有不完全外顯率,患者可能無(wú)明顯或輕度的臨床表現(xiàn),也可能有小頭畸形、特殊面容、智力低下、發(fā)育遲緩、先心病等臨床表現(xiàn)[1]。若該區(qū)域發(fā)生片段重復(fù)則導(dǎo)致1q21.1微重復(fù)綜合征(OMIM, 612475),患者亦有與缺失相似的臨床表現(xiàn)且具有不完全外顯率,患者可能有大頭畸形、特殊面容、舉止異常、自閉癥、智力低下等臨床表現(xiàn)[2]。1q21.1微缺失/重復(fù)綜合征為較罕見(jiàn)的染色體異常,文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)該區(qū)域缺失或重復(fù)的報(bào)道尤其是產(chǎn)前診斷的病例報(bào)道相對(duì)較少。由于該區(qū)域缺失或重復(fù)相關(guān)的表型多樣性、不完全外顯和缺乏明顯的癥狀特征使得1q21.1微缺失/重復(fù)綜合征的產(chǎn)前遺傳咨詢(xún)面臨極大的挑戰(zhàn)。本文報(bào)告2例1q21.1缺失及2例1q21.1重復(fù)的病例,分析這些病例的產(chǎn)前臨床表現(xiàn),旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例報(bào)告

病例1:20歲,孕29周,孕2產(chǎn)0,第一次懷孕32周時(shí)B超提示胎兒為無(wú)腦兒,引產(chǎn);此次懷孕為自然懷孕,否認(rèn)個(gè)人史及不良接觸史,外院定期產(chǎn)前檢查,孕12周外院超聲檢查顯示胎兒頸部透明層(nuchal translucency, NT)2.1 mm,孕中期血清學(xué)唐篩綜合征篩查低風(fēng)險(xiǎn)。孕27周外院四維B超提示胎兒雙側(cè)側(cè)腦室增寬,脊柱裂,于孕28周來(lái)我院進(jìn)行遺傳咨詢(xún)。孕28周本院超聲提示:胎兒雙側(cè)側(cè)腦室寬約2.1 cm、脊柱裂。夫妻雙方遺傳咨詢(xún)及簽署知情同意書(shū)后,常規(guī)消毒超聲引導(dǎo)下行羊膜腔穿刺術(shù),同時(shí)進(jìn)行染色體G顯帶核型分析。G顯帶核型分析未見(jiàn)異常,染色體微陣列分析結(jié)果顯示1號(hào)染色體1q21.1q21.2區(qū)域存在約1.94 Mb的缺失(見(jiàn)表1、圖1),進(jìn)行遺傳咨詢(xún)后最終決定終止妊娠。

病例2:孕婦,26歲,孕28+3周,孕1產(chǎn)0,此次懷孕為自然懷孕,否認(rèn)不良接觸史、個(gè)人史及家族病史。本院定期產(chǎn)前檢查,孕12+2周本院超聲檢查顯示NT 1.8 mm,孕中期血清學(xué)唐篩綜合征篩查低風(fēng)險(xiǎn)。孕27周產(chǎn)前超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)胎兒膜周部室間隔缺損,大小約3.3 mm。G顯帶核型分析未見(jiàn)異常,染色體微陣列分析結(jié)果顯示1號(hào)染色體1q21.1q21.2區(qū)域存在約1.78 Mb的缺失,夫妻雙方進(jìn)行遺傳咨詢(xún)后決定繼續(xù)妊娠,足月順產(chǎn)一女?huà)?出生時(shí)身長(zhǎng)50 cm,體重3 kg,目前電話(huà)隨訪(fǎng)至出生后6個(gè)月,家長(zhǎng)主訴發(fā)育尚可,出生后3個(gè)月時(shí)復(fù)查心臟B超提示室間隔缺損,與孕期超聲心動(dòng)圖結(jié)果基本一致(見(jiàn)表1、圖1)。

病例3:孕婦,41歲,孕20周,孕3產(chǎn)2,曾產(chǎn)2女,一女唇裂畸形,一女無(wú)耳廓耳道。此次懷孕為自然懷孕,否認(rèn)不良接觸史,孕12+2周外院超聲顯示NT 2.1 mm,因不良孕產(chǎn)史孕20周于我院進(jìn)行遺傳咨詢(xún),超聲檢查未見(jiàn)異常。G顯帶核型分析未見(jiàn)異常,染色體微陣列分析結(jié)果顯示1號(hào)染色體1q21.1q21.2區(qū)域存在約1.74 Mb的重復(fù)(見(jiàn)表1、圖1),夫妻雙方進(jìn)行遺傳咨詢(xún)后決定終止妊娠。

病例4:孕婦,45歲,孕23+5周,孕4產(chǎn)0,主訴年輕時(shí)人流2次,胚胎停育1次。此次懷孕為自然懷孕,否認(rèn)不良接觸史,孕11+6周外院超聲顯示胎兒頸部透明層NT 1.7 mm,因不良孕產(chǎn)史孕23周于我院進(jìn)行遺傳咨詢(xún),超聲檢查未見(jiàn)異常。G顯帶核型分析未見(jiàn)異常,染色體微陣列分析結(jié)果顯示1號(hào)染色體1q21.1q21.2區(qū)域存在約1.84 Mb的重復(fù),夫妻雙方進(jìn)行遺傳咨詢(xún)后決定繼續(xù)妊娠,足月剖宮產(chǎn)一子,但家長(zhǎng)拒絕配合電話(huà)隨訪(fǎng),產(chǎn)后發(fā)育情況未知(見(jiàn)表1、圖1)。

表1 4例產(chǎn)前診斷1q21.1微重復(fù)/缺失綜合征病例的臨床資料

紅色箭頭指示的為缺失區(qū)域,藍(lán)色箭頭指示的為重復(fù)區(qū)域,底部紅線(xiàn)框內(nèi)為1q21.1q21.1區(qū)域所涉及的OMIM基因,其中深綠色的為已知的致病基因,灰色的為臨床意義不完全明確的基因,數(shù)字為基因在OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中的編號(hào)圖1 本文報(bào)告的4例病例的染色體微陣列分析結(jié)果

2 討論

1號(hào)染色體1q21.1區(qū)域富含低拷貝重復(fù)序列(low copy repeats, LCRs),這些LCRs容易導(dǎo)致該區(qū)域發(fā)生非等位同源重組(non-allelic homologous recombination, NAHR),而非等位同源重組是染色體發(fā)生缺失或重復(fù)的原因之一,因此,該區(qū)域易發(fā)生染色體片段的缺失或重復(fù)。近年來(lái),隨著產(chǎn)前篩查技術(shù)和分子檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步,尤其是染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis, CMA)技術(shù)在產(chǎn)前診斷的廣泛運(yùn)用[3],包括1q21.1微缺失及微重復(fù)在內(nèi)的染色體拷貝數(shù)變異的檢出率顯著增加[4,5]。該區(qū)域最小的缺失或重復(fù)片段大小約為1.35 Mb(146.5-147.8 Mb,NCBI build 37),涉及PRKAB2、CHD1L、FMO5、BCL9、ACP6、GJA5、GJA8、GPR89B、NBPF11 9個(gè)OMIM基因。盡管有文獻(xiàn)報(bào)道[6]顯示1q21.1微缺失/重復(fù)綜合征臨床表現(xiàn)多樣且具有不完全外顯率,患者可能無(wú)明顯或輕度的臨床表現(xiàn),也可能有顱面部異常、智力低下、發(fā)育遲緩、先心病、舉止異常、自閉癥、癲癇等臨床表現(xiàn)[7,8],但國(guó)內(nèi)外對(duì)該區(qū)域缺失重復(fù)產(chǎn)前診斷的病例報(bào)道極少。檢索中文知識(shí)期刊網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)僅見(jiàn)龔亞飛等[9]報(bào)道了1例1q21.1微缺失胎兒合并長(zhǎng)骨發(fā)育異常,未見(jiàn)該區(qū)域重復(fù)產(chǎn)前診斷相關(guān)的病例報(bào)道。盡管符芳等[10]報(bào)道了產(chǎn)前診斷胎兒泌尿系統(tǒng)畸形與染色體1q21.1微缺失，但該區(qū)域所涉及的基因與本文報(bào)道的病例不一致。文獻(xiàn)中有1q21.1微缺失綜合征胎兒羊水少、腎發(fā)育不良、腦膜膨出、房間隔缺損[11]、法洛四聯(lián)癥、多趾畸形、心室強(qiáng)光點(diǎn)、脈絡(luò)膜囊腫、NT增厚[12]的報(bào)道。本文報(bào)告2例產(chǎn)前診斷的1q21.1微缺失綜合征胎兒，這2例均因產(chǎn)前超聲檢查異常進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，其中1例為腦積水合并脊柱裂，1例為超聲心動(dòng)圖檢查提示膜周部室間隔缺損，對(duì)1q21.1微缺失胎兒的產(chǎn)前臨床表現(xiàn)進(jìn)行了補(bǔ)充。文獻(xiàn)中有1q21.1微重復(fù)綜合征胎兒鼻骨缺失、十二指腸閉鎖[13]、室間隔缺損、肺動(dòng)脈瓣狹窄及永存左上腔靜脈的報(bào)道[14]。本文報(bào)告了2例產(chǎn)前診斷的1q21.1微重復(fù)綜合征胎兒,但二者均為高齡孕婦且有家族不良病史,其中病例3孕婦曾產(chǎn)2女,一女為唇裂畸形、一女無(wú)耳廓耳道,病例4孕婦因不明原因自然流產(chǎn)一次,在此次懷孕中這兩個(gè)病例產(chǎn)前超聲檢查均未見(jiàn)異常,可能與孕周小有關(guān),也可能由于外顯率不全,一些1q21.1微重復(fù)綜合征胎兒產(chǎn)前無(wú)明顯臨床表現(xiàn),但即便產(chǎn)前超聲檢查未見(jiàn)異常,也不代表胎兒出生后沒(méi)有智力低下、自閉癥、舉止異常等1q21.1微重復(fù)綜合征患者可能的臨床表現(xiàn),這為產(chǎn)前遺傳咨詢(xún)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。

本文報(bào)道的缺失或重復(fù)的大小在1.74-1.94 Mb之間,涉及1q21.1微缺失/重復(fù)綜合征的關(guān)鍵區(qū)域,包含PRKAB2、CHD1L、FMO5、BCL9、ACP6、GJA5、GJA8、GPR89B等關(guān)鍵基因。PRKAB2基因編碼AMP活化蛋白激酶的一個(gè)調(diào)節(jié)亞基,有文獻(xiàn)報(bào)道顯示其在右室雙出口患者中高表達(dá)[15]。CHD1L基因編碼參與DNA修復(fù)的DNA解旋酶蛋白,Brockschmidt等[16]研究發(fā)現(xiàn)CHD1L在腎臟發(fā)育中起重要作用,可能為先天性腎和泌尿系統(tǒng)異常相關(guān)候選基因,而Dou等[17]發(fā)現(xiàn)CHD1L能夠促進(jìn)人胚胎干細(xì)胞神經(jīng)元分化,其在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮作用,亦有文獻(xiàn)報(bào)道顯示其在法洛四聯(lián)癥、右室雙出口及肺動(dòng)脈狹窄患者中過(guò)表達(dá)[18]。Harvard等[19]研究表明環(huán)境因素與遺傳因素共同作用,CHD1L和PRKAB2功能失調(diào)的個(gè)體在環(huán)境較差的條件下表型可能更為嚴(yán)重。GJA5基因編碼一種心臟連接蛋白-40,它在細(xì)胞黏附和細(xì)胞間通訊中起關(guān)鍵作用[18],該基因缺陷與常染色體顯性遺傳的心房停滯相關(guān)(OMIM:108770),但近年來(lái)亦有該基因突變與法洛四聯(lián)癥相關(guān)的報(bào)道[20]。GJA8基因編碼Connexin 50,該基因缺陷與常染色體顯性遺傳1型先天性白內(nèi)障相關(guān)。目前,該區(qū)域其他基因?qū)M織器官發(fā)育和分化影響的相關(guān)報(bào)道較少,還需要更多的文獻(xiàn)支持,有待進(jìn)一步探討。

1q21.1微重復(fù)/缺失綜合征患者臨床表現(xiàn)多樣,從無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)到嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),部分患者拷貝數(shù)變異源自無(wú)明顯臨床表型的父母,其臨床表型并非單一基因所導(dǎo)致的,而是多個(gè)基因及環(huán)境的共同相互作用所致。由于該區(qū)域缺失或重復(fù)相關(guān)的表型多樣性、不完全外顯和缺乏特異性臨床表現(xiàn),且即便家庭成員也可能有相同的微缺失,臨床表現(xiàn)也并不完全一致,使得產(chǎn)前CMA檢出的1q21.1q21.2微缺失重復(fù)的遺傳咨詢(xún)對(duì)產(chǎn)科醫(yī)生和遺傳咨詢(xún)師來(lái)說(shuō)仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。對(duì)于產(chǎn)前診斷出的1q21.1微重復(fù)/缺失綜合征的胎兒,還應(yīng)使用其他產(chǎn)前診斷技術(shù)綜合評(píng)估胎兒發(fā)育,結(jié)合影像檢查定期評(píng)估胎兒生長(zhǎng)發(fā)育各項(xiàng)指標(biāo),加強(qiáng)隨訪(fǎng),充分知情告知。

本研究收集了4例1q21.1微重復(fù)/缺失綜合征的胎兒的臨床資料,發(fā)現(xiàn)該區(qū)域重復(fù)或缺失的患者可能有先天性心臟病、側(cè)腦室增寬等臨床表現(xiàn),也可能無(wú)明顯臨床表現(xiàn),不同臨床表型的闡明為明確該疾病的致病機(jī)制、診斷及治療提供有價(jià)值的理論依據(jù)。同時(shí)強(qiáng)調(diào),對(duì)于產(chǎn)前超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的異常、高齡及不良孕產(chǎn)史孕婦進(jìn)行包括染色體微陣列分析在內(nèi)的產(chǎn)前診斷,排除胎兒染色體異常非常必要。