肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱的臨床研究進(jìn)展

馬琳 賈繼東

肝硬化是由多病因引起的慢性進(jìn)行性肝臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，是造成全球肝臟相關(guān)死亡的首要因素。作為一種慢性消耗性疾病，肝硬化顯著影響患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和身體機(jī)能。在肝硬化特別是失代償期肝硬化患者中，營(yíng)養(yǎng)不良(malnutrition)、肌少癥(sarcopenia)和衰弱(frailty)的發(fā)生率很高，并反過來影響肝硬化患者的生活質(zhì)量、并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。因此，深入理解肝硬化患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱的機(jī)制，并對(duì)其進(jìn)行早期識(shí)別和診斷，有助于采取積極的干預(yù)措施，從而改善肝硬化患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

一、 營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱的概念

營(yíng)養(yǎng)不良是一個(gè)廣義的概念，指由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入或吸收障礙而導(dǎo)致身體成分和體細(xì)胞質(zhì)量的改變[1]。肌少癥是指由于年齡增長(zhǎng)(原發(fā)性)或疾病(繼發(fā)性)導(dǎo)致的肌肉量、質(zhì)量和功能的全面下降；繼發(fā)性肌少癥與營(yíng)養(yǎng)不良及體力活動(dòng)減少有關(guān)[2]。而衰弱是指由于多個(gè)生理系統(tǒng)紊亂而最終導(dǎo)致的機(jī)體易損性增加和保持自體穩(wěn)態(tài)的能力下降。它是一個(gè)多維概念，與殘疾、肌少癥、營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知功能受損等都有重疊之處，但不能被以上任何一個(gè)概念單獨(dú)替代，而更應(yīng)將其看作是多種缺陷累積的最終結(jié)果[3]。

二、肝硬化患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱的病理生理機(jī)制

(一)營(yíng)養(yǎng)不良 對(duì)于肝硬化患者，除了進(jìn)食減少和吸收功能不良而對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取不足外，其自身的高代謝狀態(tài)也加速了營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)展。研究表明，34%的臨床穩(wěn)定期的肝硬化患者靜息能量消耗量比預(yù)計(jì)值增加20%以上[4]_ENREF_16。肝硬化患者體循環(huán)血管擴(kuò)張導(dǎo)致的高血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是產(chǎn)生高代謝狀態(tài)的重要機(jī)制[5]。

肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙是造成營(yíng)養(yǎng)不良的另一關(guān)鍵因素。肝硬化患者肝糖原合成、儲(chǔ)存和分解能力下降，使得糖異生和脂肪酸氧化水平明顯升高。由于糖異生底物主要依賴于肌糖原和蛋白質(zhì)降解產(chǎn)生的乳酸和丙氨酸，因此需要加速肌肉蛋白質(zhì)降解從而為糖異生提供底物[6]。

(二)肌少癥 正常肌肉總量和質(zhì)量的維持依賴于肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成、分解和再生能力三者之間的平衡。肝硬化時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良和能量代謝異常、高血氨癥、激素水平異常、內(nèi)毒素血癥和慢性炎癥等因素，通過影響上述平衡最終導(dǎo)致肌少癥。

肝硬化患者存在營(yíng)養(yǎng)不良和糖代謝障礙，而作為能量補(bǔ)償機(jī)制，機(jī)體加速分解脂質(zhì)和蛋白質(zhì)為糖異生提供底物，是肝硬化患者肌肉消耗的重要原因之一。

高氨血癥通過核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)依賴途徑促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)抑制素( myostatin)的表達(dá)[7], 而后者可抑制肌肉生長(zhǎng)[6]。為清除過高的血氨，骨骼肌會(huì)增加谷氨酸和谷氨酰胺的合成，但這會(huì)導(dǎo)致α-酮戊二酸的耗竭而影響三羧酸循環(huán)，從而引起氧化應(yīng)激和線粒體功能受損，降低肌肉蛋白的合成[8]。另外，高血氨也通過促進(jìn)真核類起始因子2的磷酸化而抑制蛋白質(zhì)的合成[9]。

肝硬化患者體內(nèi)同化類激素如睪酮和胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor 1，IGF-1)水平下降[1]。由于它們都有降低肌肉生長(zhǎng)抑制素表達(dá)的作用，因此其下降將導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成障礙和肌肉減少[10]。此外，內(nèi)毒素血癥可導(dǎo)致多種促炎因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (Interleukin- 6, IL-6)的激活，從而誘發(fā)肌肉蛋白的降解[11]。

(三)衰弱 衰弱是多種相互關(guān)聯(lián)的生理系統(tǒng)紊亂共同導(dǎo)致的結(jié)果。目前神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫和骨骼肌系統(tǒng)在衰弱發(fā)生機(jī)制方面的研究較多，腸道微生態(tài)的作用也同樣受到關(guān)注。

有研究表明，肝硬化患者的肝性腦病可顯著增加衰弱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。反過來，衰弱患者的肌少癥又可加重血氨清除障礙，從而促進(jìn)肝性腦病的發(fā)生。因此，肌少癥既是衰弱發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)基礎(chǔ)，也是介導(dǎo)衰弱與不良臨床結(jié)局之間的通路。

此外，部分患者同時(shí)存在腎上腺功能不全及皮質(zhì)醇水平下降，這將影響其機(jī)體能力儲(chǔ)備和應(yīng)激狀態(tài)下的耐受能力，進(jìn)一步導(dǎo)致衰弱的發(fā)生。

衰弱也與慢性炎癥活化和免疫功能缺陷狀態(tài)有關(guān)[13-14]。在肝硬化患者，代表全身炎癥反應(yīng)的中性粒細(xì)胞數(shù)目升高和趨化作用受損，以及炎癥抑制因子白細(xì)胞介素-10水平的下降，均與肌少癥和衰弱的發(fā)生相關(guān)[2]。此外，促炎因子IL-6 和 TNF-α的慢性升高，也與衰弱存在關(guān)聯(lián)。處于免疫缺陷狀態(tài)的肝硬化患者，更易感染多種病原體甚至發(fā)生膿毒血癥，這也是衰弱患者的特征。

腸道菌群與宿主免疫、內(nèi)分泌、骨骼肌和神經(jīng)系統(tǒng)功能狀態(tài)都有密切聯(lián)系。多項(xiàng)研究表明，肝硬化患者腸道菌群豐富度顯著下降并且與疾病分期平行?；颊吣c道中普氏糞桿菌水平明顯下降，而腸桿菌科等有害細(xì)菌明顯增加。這會(huì)導(dǎo)致有益代謝產(chǎn)物減少、細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥，從而促進(jìn)衰弱的發(fā)生和發(fā)展，并與肝硬化并發(fā)癥(肝性腦病和細(xì)菌感染)的發(fā)生和預(yù)后不良相關(guān)[15]。

三、肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱的評(píng)估方法及其預(yù)后價(jià)值

(一)營(yíng)養(yǎng)不良的篩查和評(píng)估 歐洲肝病研究協(xié)會(huì)建議將體質(zhì)指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2以及Child-Pugh C級(jí)的肝硬化患者定義為高營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)這2類患者可直接進(jìn)行詳細(xì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)定；對(duì)其他肝硬化患者，應(yīng)首先采用評(píng)分工具(包括皇家自由醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先工具和肝臟疾病營(yíng)養(yǎng)不良篩查工具)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)篩查，有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)者再進(jìn)行詳細(xì)營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，包括人體成分評(píng)定、綜合評(píng)分工具及膳食攝入評(píng)定[16]。

人體成分評(píng)定包括人體測(cè)量和對(duì)肌肉組織、脂肪組織的評(píng)價(jià)。人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)包括BMI(建議對(duì)有腹水者計(jì)算干體重BMI)、上臂圍(Arm circumference，AC)、三頭肌皮褶厚度(Triceps skinfold，TSF)和上臂肌圍 (Arm muscle circumference，AMC)等。在肝硬化患者中，AMC和TSF對(duì)病死率都有預(yù)測(cè)價(jià)值[17]，AMC對(duì)肌少癥也有較好的診斷準(zhǔn)確性[18]。

對(duì)脂肪組織的評(píng)估，主要通過定量測(cè)定CT掃描第三腰椎水平(L3)的脂肪組織面積，并計(jì)算出內(nèi)臟脂肪組織指數(shù)(visceral adipose tissue index, VATI)、皮下脂肪組織指數(shù)(subcutaneous adipose tissue index, SATI)以及內(nèi)臟-皮下脂肪組織面積比(visceral-to-subcutaneous adipose tissue area ratio, VSR)等指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，低SATI與女性肝硬化患者的高病死率相關(guān)，但VATI、總脂肪組織水平以及BMI與其病死率無相關(guān)性[19]。有日本研究報(bào)道，高VSR的肝細(xì)胞癌患者和肝移植術(shù)后患者的病死率升高[20]。由此可見，脂肪組織的分布形式是決定肝硬化和肝癌患者預(yù)后的重要因素。

營(yíng)養(yǎng)評(píng)估最常用的綜合工具之一是主觀全面評(píng)定(Subjective global assessment, SGA)。研究表明SGA評(píng)分與肝移植等待者的預(yù)后相關(guān)，但SGA主觀指標(biāo)較多，可能低估患者的營(yíng)養(yǎng)不良程度。皇家自由醫(yī)院主觀全面評(píng)定(Royal Free Hospital-Global Assessment, RFH-GA)是改良的SGA，更適用于肝硬化患者。有研究表明，用 RFH- GA標(biāo)準(zhǔn)診斷的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良與肝移植術(shù)后感染發(fā)生、機(jī)械通氣時(shí)間及總住院時(shí)間均有相關(guān)性[21]。

膳食攝入評(píng)定，是通過對(duì)患者進(jìn)餐情況調(diào)查計(jì)算出能量和其他營(yíng)養(yǎng)素的攝入情況。詳細(xì)的膳食攝入評(píng)定應(yīng)包括固態(tài)食物、液態(tài)食物、營(yíng)養(yǎng)品，以及進(jìn)餐頻次和間隔，還應(yīng)評(píng)估患者是否存在進(jìn)食障礙的因素。

(二) 肌少癥 對(duì)肌少癥的綜合評(píng)定包括肌肉力量(muscle strength)、肌肉量(muscle mass)和肌肉質(zhì)量(muscle quality)以及身體活動(dòng)能力四個(gè)維度[22]。

肌肉力量的減低是發(fā)現(xiàn)肌少癥的首要線索，常用評(píng)估方法包括握力測(cè)定(hand grip strength，HGS)和椅子站立試驗(yàn)(chair stand test，CST)。對(duì)于上述兩項(xiàng)檢查的判斷界值，目前國(guó)際上尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)《肌少癥共識(shí)》建議：靜息狀態(tài)下，優(yōu)勢(shì)手握力男性 >25 kg，女性 >18 kg 為正常，可排除肌少癥[23]。

肌肉量可采用多種工具進(jìn)行直接測(cè)量。對(duì)肝硬化患者推薦的方法是，通過 CT 或MRI測(cè)量的L3水平肌肉面積與身高平方的比值，計(jì)算出L3骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)[6]。SMI 用于診斷肝硬化患者肌肉量減少的界值尚未統(tǒng)一。目前應(yīng)用較多的是基于一項(xiàng)美國(guó)研究，建議將男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2定義為肌少癥。此界值定義下的肌少癥與肝移植等待者的死亡率相關(guān)[24]。值得注意的是，肌肉量減少在男性患者中更為常見，其預(yù)后價(jià)值大于女性[25]。其他評(píng)估肌肉量的技術(shù)包括生物電阻抗分析法和雙能 X 線吸收法。

除了肌肉量，肌肉質(zhì)量也是反映肌少癥嚴(yán)重程度的重要標(biāo)準(zhǔn)?？赏ㄟ^測(cè)量L3水平的肌肉輻射衰減值(Muscle radiation attenuation，MRA)來衡量肌內(nèi)脂肪組織含量(intramuscular adipose tissue content，IMAC)。IMAC越高代表發(fā)生肌肉脂肪變性的程度越重，肌肉質(zhì)量也越低。研究表明，肌少癥和肌肉脂肪變性均與肝硬化患者高病死率獨(dú)立相關(guān)[26]。目前對(duì)于肌肉質(zhì)量的評(píng)估及其預(yù)后價(jià)值，還有待進(jìn)一步研究。

身體活動(dòng)能力的評(píng)估方法包括步行速度、簡(jiǎn)易體能狀況量表(short physical performance battery，SPPB), 計(jì)時(shí)起立-行走測(cè)試 (timed-up-and-go test，TUG)和400米步行測(cè)試。以上方法在評(píng)價(jià)老年人肌少癥方面較為常用。

(三)衰弱

1. Fried衰弱指數(shù) (Fried Frailty Index，F(xiàn)FI)：Fried等在2001年提出的Fried 衰弱指數(shù)，是第一個(gè)具有里程碑意義的衰弱評(píng)價(jià)系統(tǒng)[27]。它基于身體特征或“表型”的角度，將滿足以下三種及以上情況者定義為衰弱：體質(zhì)量減輕、疲憊、肌力下降、行走速度緩慢及體力活動(dòng)減少。值得注意的是，F(xiàn)FI的部分項(xiàng)目依賴于患者自述信息，因此有可能會(huì)造成對(duì)衰弱的評(píng)估不準(zhǔn)，特別是當(dāng)患者存在肝性腦病時(shí)[12]。

2.洛克伍德衰弱指數(shù) (Rockwood Frailty Index)：洛克伍德衰弱指數(shù)從“累積效應(yīng)”的角度來定義衰弱，通過統(tǒng)計(jì)患者發(fā)生機(jī)能障礙的數(shù)量、而不是具體類型，來評(píng)估患者是否達(dá)到衰弱狀態(tài)。它使用包含最多92項(xiàng)條目的清單，計(jì)算患者異常條目數(shù)與總評(píng)估條目數(shù)的比值[28]。但該比值對(duì)診斷衰弱的界值尚沒有共識(shí)，并且由于工作量較大，其臨床應(yīng)用受到限制。

3.臨床衰弱量表 (Clinical Frailty Scale，CFS)：臨床衰弱量表是在洛克伍德衰弱指數(shù)的基礎(chǔ)上改進(jìn)的更具臨床實(shí)用性的量表。臨床醫(yī)生基于病史和檢查結(jié)果，參考量表中的描述性定義，將患者狀態(tài)判定為從1(very fit，非常健康)到9(terminally ill, 終末期疾病)9個(gè)等級(jí)，大于4被定義為衰弱。CFS簡(jiǎn)便快捷，研究顯示，CFS>4與肝硬化患者住院率和病死率升高獨(dú)立相關(guān)[29]，高CFS評(píng)分也和肝硬化患者健康相關(guān)生活質(zhì)量下降和抑郁發(fā)生有關(guān)[30-31]。

4. 肝臟衰弱指數(shù) (Liver Frailty Index，LFI)：為建立專門用于評(píng)估肝硬化患者預(yù)后的衰弱評(píng)分系統(tǒng)，Lai等對(duì)成年肝移植等待者采用已在老年人中證明有效的衰弱測(cè)試進(jìn)行評(píng)估，最終篩選出結(jié)合握力、椅子站立試驗(yàn)和平衡測(cè)試的最佳預(yù)后模型，將測(cè)試結(jié)果代入特定方程式中即可得到LFI，當(dāng)其大于4.5時(shí)即被定義為衰弱[32]。研究表明，LFI>4.5的肝移植等待者的死亡風(fēng)險(xiǎn)升高2倍以上，將LFI與MELD-Na 評(píng)分結(jié)合，對(duì)肝移植等待者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值則更高[33-34]。LFI對(duì)肝移植等待者死亡率的預(yù)測(cè)不受肝性腦病和腹水以及年齡的影響[35]，具有廣泛臨床適用性。

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥和衰弱是肝硬化患者常見的營(yíng)養(yǎng)及體能相關(guān)并發(fā)癥，與患者預(yù)后密切相關(guān)。三者概念上有重疊之處，但不能被彼此完全替代。除營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足外，能量代謝異常、高血氨、全身炎癥、免疫功能低下及內(nèi)分泌失調(diào)，在肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良、肌少癥及衰弱的發(fā)生、發(fā)展中也起重要作用。目前仍需要更多研究，以完善適用于肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)和體能相關(guān)并發(fā)癥診斷和評(píng)估方法，從而幫助醫(yī)生為患者制定個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)方案。