• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    慢性HBV感染相關(guān)性肝癌發(fā)生的突變基因研究

    2021-12-02 07:48:52何倩玉李俊峰毛小榮
    肝臟 2021年7期
    關(guān)鍵詞:突變體進(jìn)展肝癌

    何倩玉 李俊峰 毛小榮

    一、前體蛋白

    (一) preS1 慢性HBV感染是肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生的主要原因。不同的preS/S突變體誘導(dǎo)不同的腫瘤發(fā)生機(jī)制,如轉(zhuǎn)錄因子的反激活和免疫炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致HCC的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)HBV病毒可刺激腫瘤干細(xì)胞(CSCs)相關(guān)標(biāo)記(CD133、CD117和CD90)和CSCs相關(guān)基因(Klf4、Sox2、Nanog、c-Myc和Oct4)的產(chǎn)生,并促進(jìn)人肝癌細(xì)胞CSCs的自我更新。HBV介導(dǎo)的CSCs生成需要HBV的PreS1蛋白。PreS1可激活正常肝細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞系(L02)和人肝癌細(xì)胞系(HepG2和Huh-7)中CD133、CD117和CD90的表達(dá),促進(jìn)L02細(xì)胞更新,提高L02細(xì)胞和HepG2細(xì)胞誘導(dǎo)腫瘤的能力[1]。為了能更好地研究有關(guān)HCC肝臟疾病的進(jìn)展,研究者們建立了一個(gè)可以表達(dá)帶有W4P基因突變的完整HBV基因組的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。結(jié)果顯示,攜帶W4P基因的雄鼠肝腫大更明顯,肝組織顆粒明顯增多,肝臟和血清HBsAg升高,血清ALT和IL-6也升高。表明preS1中的W4P突變基因可能導(dǎo)致男性HBV病毒復(fù)制增加和IL-6介導(dǎo)的炎癥增強(qiáng),從而導(dǎo)致個(gè)人對(duì)HCC易感性存在性別差異[2]。另外,Pre-S1 A2962G/C2964A和Pre-S2 C105T突變體導(dǎo)致HBV cccDNA水平顯著升高,而A2962G/C2964A突變體與AFP水平升高相關(guān)[3]。還有研究發(fā)現(xiàn),rtF221Y和sR122K與HBV相關(guān)HCC復(fù)發(fā)有關(guān)。特別是rtF221Y可以作為預(yù)測(cè)HCC預(yù)后的病毒標(biāo)志物。為了降低HBV DNA的復(fù)制,且預(yù)防耐藥,有必要及時(shí)、慎重地選擇核苷(酸)類似物(NAs)治療。這有助于降低HBV相關(guān)HCC患者的復(fù)發(fā)率和提高術(shù)后生存率[4]。因此,PreS1作為一種新的癌蛋白,在HCC發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,這將有助于揭示HBV相關(guān)HCC的病毒學(xué)特征,實(shí)施更加個(gè)性化的臨床診療,并改善疾病預(yù)后。

    (二)preS2 最近一項(xiàng)研究表明,HBsAg大表面蛋白(LHBs)通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞DNA損傷和PLK1介導(dǎo)的G2/M檢查點(diǎn)失效,誘導(dǎo)細(xì)胞分裂失敗,進(jìn)而導(dǎo)致非整倍體形成,從而促進(jìn)HCC的發(fā)展。LHBs誘導(dǎo)的細(xì)胞分裂失敗可能是HCC發(fā)展的啟動(dòng)因素[5]。與HBsAg不同的是,PreS2中的大形態(tài)表面蛋白(LHBS),其主要表達(dá)于HBV誘導(dǎo)的HCC腫瘤區(qū)域,提示其在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮獨(dú)特作用,血清中preS2突變體的相對(duì)水平于腫瘤分期是獨(dú)立因素,是原發(fā)性肝癌切除術(shù)后再次復(fù)發(fā)的重要高危標(biāo)志物[6]。人們還發(fā)現(xiàn)HBsAg的過(guò)度表達(dá),包括大(LHBs)、中(MHBs)和小(SHBs)表面蛋白促進(jìn)了HCC細(xì)胞的增殖和腫瘤形成,同時(shí)敲除HCC細(xì)胞中的HBsAg可降低IL-6的生成,抑制信號(hào)轉(zhuǎn)換器和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (STAT3)信號(hào)傳導(dǎo),IL-6-STAT3通路可能與HBsAg介導(dǎo)的HBV相關(guān)性HCC的惡性程度相關(guān)[7]。甲胎蛋白(AFP)和Glypican 3 (GPC3)在HCC中均為癌基因并被重新激活。實(shí)驗(yàn)中,在preS2陽(yáng)性的HCC標(biāo)本中AFP及GPC3水平顯著高于preS2陰性的HCC標(biāo)本,而白蛋白水平無(wú)明顯差異。說(shuō)明preS2蛋白的表達(dá)與HCC標(biāo)志物AFP和GPC3密切相關(guān)[8]。HBV轉(zhuǎn)錄激活的FOXP3基因,編碼了preS2癌蛋白,進(jìn)而發(fā)生HCC;另外,ATAD2可能在HCC發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用,并可能導(dǎo)致腫瘤的惡化。臨床上,ATAD2的檢測(cè)可作為肝臟活檢組織鑒別病變性質(zhì)的有價(jià)值的標(biāo)志物[9-10]。

    二、HBV x基因(HBx) 特定基因的基因突變是致癌和肝細(xì)胞癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素。然而,導(dǎo)致HCC發(fā)生、發(fā)展和生存預(yù)后的基因尚不清楚。大多數(shù)HCC患者的HBV整合于HBx區(qū)域,TERT啟動(dòng)子、TP53、CTNNB1、HBV整合等基因的改變與HCC的發(fā)展密切相關(guān),TERT啟動(dòng)子的突變與不良預(yù)后相關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn),HCC患者中LINC00152基因的表達(dá)明顯高于癌旁非腫瘤組織,且與腫瘤大小、HBsAg及腫瘤數(shù)量呈正相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中,在Huh-7和SM7721細(xì)胞中,HBx過(guò)表達(dá)后LINC00152基因上調(diào),HBx沉默后表達(dá)下調(diào)。表明HBx增強(qiáng)了LINC00152的表達(dá),抑制LINC00152基因點(diǎn)可以作為肝癌的治療靶點(diǎn)[12]。HBV x基因區(qū)域的T1753V突變、PC區(qū)域的G1896A突變以及前體蛋白的協(xié)同作用,可顯著增加C基因型CHB患者HCC的發(fā)生[13]。蛋白磷酸酶2A (PP2A)是一種由36 kD催化組成的三聚體蛋白質(zhì)磷酸酶亞基(PP2Ac)。PP2Ac的高表達(dá)與血清HBsAg及HBeAg、肝硬化、肝細(xì)胞癌中至差的分化程度、疾病晚期、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和早期復(fù)發(fā)相關(guān)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PP2Ac與HBx可直接相互作用。PP2Ac過(guò)表達(dá)可促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、集落形成和腫瘤發(fā)生。PP2Ac的上調(diào)對(duì)HCC患者的總預(yù)后生存期有較差的影響,并可增強(qiáng)病毒的侵襲性,PP2Ac可能是HCC潛在的治療靶點(diǎn)[14]。在HBV相關(guān)HCC組織和細(xì)胞中可檢測(cè)到MiR-520e和EPH受體A2 (EphA2),MiR-520e上調(diào),EphA2則下調(diào)。實(shí)驗(yàn)表明在HBV感染的HCC中,MiR-520e的過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制EphA2,阻斷p38MAPK和ERK1/2信號(hào)通路,從而減少HBV復(fù)制,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。

    功能性LncRNA基因參與多種癌癥的發(fā)生。關(guān)于HBV相關(guān)性HCC的遺傳易感性,已經(jīng)進(jìn)行了一些全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)。多種單核苷酸多態(tài)性(SNPs),如STAT4位點(diǎn)的rs7574865,HLA-DQ位點(diǎn)的rs9275319,8p12位點(diǎn)的rs12682266、rs7821974、rs2275959、rs1573266等,已被發(fā)現(xiàn)與HCC的發(fā)生有關(guān)[16]。研究選取的SNP中,rs12427129和rs3816153、rs2723175和rs2708973,可能在對(duì)HCC的易感性上發(fā)揮重要作用;rs2723176、rs2723175、rs2723186、rs364030、rs28947200、rs4392270 等與HBV的清除有相關(guān)性。尤其是rs4849133與HBV攜帶者和HBV相關(guān)性肝病進(jìn)展相關(guān)[17]。

    三、HBV病毒

    ?;悄懰徕c的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)由SLC10A1編碼的多肽(NTCP)是近年來(lái)研究的熱點(diǎn),認(rèn)為SLC10A1 (NTCP) S267F變異與肝硬化、HCC風(fēng)險(xiǎn)降低以及抗HBV感染有獨(dú)立相關(guān)性。研究中SLC10A1 (NTCP) S267F變異在排除性別、年齡、血清ALT和HBV DNA水平等重要危險(xiǎn)因素后,與肝硬化、肝硬化HCC和非肝硬化HCC具有顯著且獨(dú)立的相關(guān)性[18]。

    DNA雙鏈斷裂(DSBs)是細(xì)胞失活最嚴(yán)重的機(jī)制之一,因?yàn)樗鼈兛梢宰钄嗉?xì)胞周期的進(jìn)展。DSBs可以發(fā)生在DNA復(fù)制過(guò)程中,也可以暴露于氧化應(yīng)激、化療或輻射之下。由于基因組不穩(wěn)定和染色體易位,DSBs的積累可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。DSBs的修復(fù)經(jīng)過(guò)兩種細(xì)胞途徑,即非同源黏性末端連接(NHEJ)和同源基因重組(HR)。腫瘤表達(dá)的蛋白激酶催化亞基(DNA-PKcs),與肝癌患者的腫瘤進(jìn)展、HBsAg載量和術(shù)后預(yù)后相關(guān)[19]。

    典型的核因子jB (NF-jB)信號(hào)通路在HCC發(fā)生、發(fā)展中的作用取決于肝損傷模式,在HBV驅(qū)動(dòng)的肝癌發(fā)生中,肝細(xì)胞中的NF-jB通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮重要的腫瘤抑制因子的作用[20]。

    miRNAs 是一類約含 20~25 個(gè)核苷酸的非編碼RNA,它可以通過(guò)與靶基因非編碼區(qū)結(jié)合,從而影響基因的編碼和穩(wěn)定性。研究發(fā)現(xiàn)HBV感染合并肝癌患者肝臟中Let-7a水平明顯降低,與肝內(nèi)preS2 mRNA水平呈負(fù)相關(guān)。體內(nèi)外研究表明,HBV miRNA抑制let-7a靶點(diǎn),可增強(qiáng)HCC細(xì)胞集落形成和腫瘤生長(zhǎng),這為miRNA的致癌潛力提供了證據(jù)[21]。Let-7a miRNA可在各種癌癥中顯示下調(diào)。上調(diào)let-7a可減少HBV復(fù)制,并可預(yù)防HCC的發(fā)展,這一點(diǎn)可能是一種有效的治療HBV感染的方法[22]。除此之外,血清 miR-375 和 miR-146a 在診斷上的敏感性和特異性均優(yōu)于 CA19-9 和 AFP, miR-375 和miR-146a 可作為原發(fā)性肝癌,尤其是有HBV感染史患者原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)志物[23]。

    四、宿主免疫功能

    HBsAg-toll樣受體2(TLR2)通路對(duì)HBV相關(guān)HCC細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲的影響,與HepG2細(xì)胞相比,HepG2.2.15細(xì)胞中TLR2的mRNA和蛋白水平明顯升高。HBsAg增加了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和HepG2.2.15細(xì)胞的侵襲,而這一過(guò)程被TLR2所抑制。JS-K是一種釋放一氧化氮的重氮庚二酸鹽,對(duì)多種腫瘤有效,可抑制HepG2.2.15細(xì)胞生長(zhǎng),抑制細(xì)胞集落形成和遷移,阻滯細(xì)胞在G2期聚集,其作用機(jī)制不僅與抑制HBsAg和HBeAg分泌有關(guān),還與誘導(dǎo)DNA損傷和凋亡有關(guān)。所以JS-K是一種很有前景的治療HCC的候選藥物[24-25]。另一項(xiàng)研究表明,高表達(dá)的HBsAg增強(qiáng)了與膜聯(lián)蛋白II的相互作用。然而,膜聯(lián)蛋白II不是跨膜蛋白。因此,通過(guò)TLR4 / 88 (MyD88) /骨髓分化因素NF-κB軸實(shí)現(xiàn),某些方面HBsAg/GDPI復(fù)合物的機(jī)制激活了NF -κB通路。我們發(fā)現(xiàn)通過(guò)TLR4 / MyD88 /IκBαaxis的通路,HBsAg /β2 GDPI才可激活NF -κB信號(hào)通路,在HCC形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用在[26]。上述研究表明,TLR信號(hào)通路與慢性HBV感染期間的炎癥和腫瘤進(jìn)展有關(guān),并也可通過(guò)BMI1和DKK1促進(jìn)HBV相關(guān)HCC的進(jìn)展[27]。

    五、其他突變基因及通路

    最近的證據(jù)表明,TIP30可能參與了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的調(diào)控。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,HBV可能通過(guò)下調(diào)TIP30的表達(dá)來(lái)促進(jìn)HCC的進(jìn)展。TIP30在HCC中的下調(diào)可能是由HBV感染引起的,是影響HCC患者預(yù)后的獨(dú)立不良因素[28]。研究表明,CASP8-652 6N ins/del多態(tài)性可能是中國(guó)漢族人群HBV相關(guān)HCC的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后生物標(biāo)志物,與HCC的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后生存中起著積極的作用[29]。有報(bào)道稱,HBV rtA181T/sW172*突變體的出現(xiàn)可導(dǎo)致HBsAg顯性分泌缺陷,增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。sW172*突變編碼可能增加HBV相關(guān)性腫瘤發(fā)生的可能性,其機(jī)制可能與TGF- TGF /Smad信號(hào)通路中TGFBI表達(dá)下調(diào)有關(guān)。然而HBV突變體編碼截?cái)嘈虷BsAg的確切生物學(xué)特性尚不清楚,截?cái)嘈虷BsAg增加HBV致瘤的確切機(jī)制尚需更多研究揭示[30]。

    泛素-細(xì)胞色素c還原酶鉸鏈蛋白(UQCRH)由線粒體呼吸的細(xì)胞色素BC1復(fù)合物組成。UQCRH在腫瘤較大、分化較差的肝癌細(xì)胞中高度表達(dá),或存在侵襲血管。UQCRH過(guò)表達(dá)與HCC患者預(yù)后不良相關(guān)。此外,在以AFP升高為主的高危分組的患者中,UQCRH無(wú)過(guò)表達(dá)可能是臨床治療的參考指標(biāo)[31]。

    肝癌細(xì)胞中鋅指抗病毒蛋白(ZAP),ZAP的表達(dá)與凋亡信號(hào)通路相關(guān)。在HCC中ZAP低表達(dá)較為常見(jiàn),與HCC進(jìn)展及預(yù)后較差相關(guān),在HCC的發(fā)生中起重要作用。還需要更多、更大樣本量的臨床研究來(lái)闡明HCC和ZAP表達(dá)之間的相關(guān)性,將ZAP確定為腫瘤抑制基因,并將其作為治療HCC的新靶點(diǎn)[32]。

    HBV與肝癌的發(fā)生有密切的聯(lián)系,隨著分子生物學(xué)及細(xì)胞生物學(xué)等先進(jìn)技術(shù)的應(yīng)用,在HCC發(fā)病機(jī)制方面的研究取得了一定進(jìn)展,但缺乏突破性。以上研究對(duì)于進(jìn)一步理解HBV的腫瘤發(fā)生機(jī)制非常重要,這些結(jié)果對(duì)于理解肝癌發(fā)生、診斷和預(yù)測(cè)HCC患者預(yù)后的潛在機(jī)制非常有用,并將為預(yù)防HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生及其進(jìn)展提供新的策略。

    猜你喜歡
    突變體進(jìn)展肝癌
    Micro-SPECT/CT應(yīng)用進(jìn)展
    LCMT1在肝癌中的表達(dá)和預(yù)后的意義
    CLIC1及其點(diǎn)突變體與Sedlin蛋白的共定位研究
    擬南芥干旱敏感突變體篩選及其干旱脅迫響應(yīng)機(jī)制探究
    microRNA在肝癌發(fā)生發(fā)展及診治中的作用
    Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
    Survivin D53A突變體對(duì)宮頸癌細(xì)胞增殖和凋亡的影響
    microRNA在肝癌診斷、治療和預(yù)后中的作用研究進(jìn)展
    寄生胎的診治進(jìn)展
    我國(guó)土壤污染防治進(jìn)展
    河南科技(2014年22期)2014-02-27 14:18:22
    国产v大片淫在线免费观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 欧美又色又爽又黄视频| 精品久久久久久久久久久久久| 床上黄色一级片| 精品一区二区三区av网在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 波多野结衣高清作品| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产精品日韩av在线免费观看| 国产午夜福利久久久久久| 国产熟女xx| 免费观看精品视频网站| 国产综合懂色| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久久久国产a免费观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 午夜日韩欧美国产| 两个人看的免费小视频| 人妻久久中文字幕网| 俺也久久电影网| 日韩精品中文字幕看吧| e午夜精品久久久久久久| 午夜免费激情av| 国产av不卡久久| 啦啦啦免费观看视频1| 午夜免费成人在线视频| 亚洲精品在线观看二区| 日韩欧美 国产精品| 日本熟妇午夜| 亚洲av成人一区二区三| 成人国产综合亚洲| 欧美三级亚洲精品| www.自偷自拍.com| 午夜免费成人在线视频| 国产精品久久久av美女十八| 日本五十路高清| 999久久久精品免费观看国产| 午夜视频精品福利| 国产高潮美女av| 日韩免费av在线播放| 日韩欧美 国产精品| 国产精品99久久久久久久久| 香蕉久久夜色| 亚洲国产精品合色在线| 黑人操中国人逼视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 99久久成人亚洲精品观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲成人久久爱视频| 成人av在线播放网站| 久久久久性生活片| 两人在一起打扑克的视频| 欧美黄色淫秽网站| 国产日本99.免费观看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产av一区在线观看免费| 香蕉久久夜色| 99re在线观看精品视频| 天天躁日日操中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品在线美女| 日韩三级视频一区二区三区| 午夜激情欧美在线| 亚洲专区字幕在线| 最新中文字幕久久久久 | 亚洲成a人片在线一区二区| 波多野结衣巨乳人妻| 国产99白浆流出| 亚洲,欧美精品.| 十八禁人妻一区二区| 99久久成人亚洲精品观看| 在线观看66精品国产| 久久这里只有精品中国| 亚洲五月天丁香| 99热这里只有精品一区 | 久久久久久久午夜电影| 一进一出抽搐动态| 亚洲无线观看免费| 国产不卡一卡二| 免费搜索国产男女视频| 天堂影院成人在线观看| 亚洲精品在线美女| 97超视频在线观看视频| 女警被强在线播放| 少妇熟女aⅴ在线视频| www日本黄色视频网| 欧美日韩乱码在线| 国产69精品久久久久777片 | 老鸭窝网址在线观看| 国产成人啪精品午夜网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 一级a爱片免费观看的视频| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产精品女同一区二区软件 | av欧美777| 免费人成视频x8x8入口观看| av黄色大香蕉| 国产高清视频在线播放一区| 99国产综合亚洲精品| xxxwww97欧美| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日本a在线网址| 91麻豆av在线| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| АⅤ资源中文在线天堂| 一进一出抽搐动态| 国产精品99久久久久久久久| 日本 av在线| a级毛片在线看网站| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 网址你懂的国产日韩在线| 国产爱豆传媒在线观看| 久久亚洲精品不卡| 久久久国产精品麻豆| 亚洲七黄色美女视频| 18美女黄网站色大片免费观看| 国产成人aa在线观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 美女高潮的动态| 在线播放国产精品三级| 午夜久久久久精精品| 亚洲午夜理论影院| 757午夜福利合集在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 一级a爱片免费观看的视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 男女之事视频高清在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 可以在线观看的亚洲视频| av中文乱码字幕在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 波多野结衣高清作品| 美女cb高潮喷水在线观看 | 久久精品综合一区二区三区| av片东京热男人的天堂| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国内揄拍国产精品人妻在线| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日本三级黄在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 一二三四社区在线视频社区8| 给我免费播放毛片高清在线观看| 中文字幕久久专区| 村上凉子中文字幕在线| 久久亚洲真实| 脱女人内裤的视频| 村上凉子中文字幕在线| 黄片大片在线免费观看| 一级毛片高清免费大全| 亚洲精品在线观看二区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 国产成人av激情在线播放| 久久久久久人人人人人| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久久精品影院6| 国内精品美女久久久久久| 婷婷六月久久综合丁香| 热99在线观看视频| 极品教师在线免费播放| 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲人与动物交配视频| 黄色丝袜av网址大全| 特级一级黄色大片| 欧美乱色亚洲激情| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 好男人电影高清在线观看| 国产主播在线观看一区二区| 久久久水蜜桃国产精品网| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲五月婷婷丁香| 精品久久久久久成人av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 757午夜福利合集在线观看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品一及| 嫩草影院精品99| 给我免费播放毛片高清在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 亚洲国产欧美网| 国产高潮美女av| 五月玫瑰六月丁香| 国产成人影院久久av| 日本三级黄在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 黄色视频,在线免费观看| 老司机福利观看| 亚洲专区国产一区二区| 天天添夜夜摸| 真实男女啪啪啪动态图| 国产真人三级小视频在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲av片天天在线观看| 97超视频在线观看视频| 精品久久蜜臀av无| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 夜夜爽天天搞| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲欧美日韩无卡精品| 男人的好看免费观看在线视频| 看黄色毛片网站| 嫩草影视91久久| 淫秽高清视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 少妇人妻一区二区三区视频| 午夜福利视频1000在线观看| 丁香六月欧美| 草草在线视频免费看| 亚洲成av人片免费观看| 日韩精品中文字幕看吧| www.999成人在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 白带黄色成豆腐渣| 一个人免费在线观看的高清视频| 一进一出抽搐动态| 国内精品一区二区在线观看| 美女黄网站色视频| 久久久久性生活片| 在线观看66精品国产| 国产黄a三级三级三级人| 免费在线观看成人毛片| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久精品综合一区二区三区| 日韩欧美在线二视频| 午夜福利高清视频| 欧美激情在线99| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 岛国在线免费视频观看| 国产精品野战在线观看| 成人三级黄色视频| 亚洲人与动物交配视频| 曰老女人黄片| 嫩草影院精品99| 国产av一区在线观看免费| 精品电影一区二区在线| 国产精品精品国产色婷婷| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲 国产 在线| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 一本精品99久久精品77| 波多野结衣高清无吗| 我要搜黄色片| 亚洲第一电影网av| 村上凉子中文字幕在线| 成年人黄色毛片网站| 中文字幕高清在线视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久午夜亚洲精品久久| 精品福利观看| 视频区欧美日本亚洲| 日韩欧美在线二视频| 18禁观看日本| 丝袜人妻中文字幕| 日韩精品中文字幕看吧| 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 久久国产精品影院| 日本a在线网址| 一级毛片精品| 丰满人妻一区二区三区视频av | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| av福利片在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 美女大奶头视频| 国产淫片久久久久久久久 | 久久久国产成人免费| 搞女人的毛片| 国产精品爽爽va在线观看网站| 日本在线视频免费播放| 亚洲精品一区av在线观看| 一本久久中文字幕| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 黑人操中国人逼视频| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲第一电影网av| 巨乳人妻的诱惑在线观看| www.www免费av| 免费观看精品视频网站| 99热只有精品国产| 欧美国产日韩亚洲一区| 丁香欧美五月| 国产成人av教育| 麻豆成人av在线观看| www.999成人在线观看| 国产精品 欧美亚洲| 色在线成人网| 99热6这里只有精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲黑人精品在线| 亚洲欧美日韩东京热| 欧美性猛交黑人性爽| 久久久精品大字幕| 香蕉av资源在线| 亚洲avbb在线观看| 男女下面进入的视频免费午夜| 成年免费大片在线观看| 嫩草影视91久久| 久久久国产成人免费| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 欧美激情在线99| 欧美日韩国产亚洲二区| 99国产综合亚洲精品| 麻豆一二三区av精品| www.999成人在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产av在哪里看| 亚洲成人久久爱视频| 色哟哟哟哟哟哟| 性色avwww在线观看| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲黑人精品在线| 国产乱人伦免费视频| 两个人视频免费观看高清| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 久9热在线精品视频| 在线a可以看的网站| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产毛片a区久久久久| 极品教师在线免费播放| 国产伦一二天堂av在线观看| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 香蕉久久夜色| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲av成人一区二区三| 极品教师在线免费播放| 亚洲专区字幕在线| 亚洲av第一区精品v没综合| 久久久久免费精品人妻一区二区| 综合色av麻豆| 日韩欧美在线乱码| 极品教师在线免费播放| 又黄又粗又硬又大视频| 18禁美女被吸乳视频| 国产午夜精品论理片| 亚洲av电影在线进入| 国产伦精品一区二区三区四那| 长腿黑丝高跟| 脱女人内裤的视频| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲,欧美精品.| 校园春色视频在线观看| 亚洲中文字幕日韩| 宅男免费午夜| 亚洲国产欧美一区二区综合| 久久久久免费精品人妻一区二区| 天堂动漫精品| 精品无人区乱码1区二区| www.自偷自拍.com| 最近最新免费中文字幕在线| 村上凉子中文字幕在线| 午夜福利在线观看吧| 色综合婷婷激情| 欧美一区二区精品小视频在线| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产亚洲精品一区二区www| 黄片小视频在线播放| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲精品在线观看二区| www.www免费av| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美黑人巨大hd| 少妇的逼水好多| 免费高清视频大片| 伦理电影免费视频| 午夜免费观看网址| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜福利18| 精品欧美国产一区二区三| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 一个人免费在线观看电影 | 不卡一级毛片| 国产av不卡久久| 亚洲第一电影网av| 亚洲精品色激情综合| x7x7x7水蜜桃| 2021天堂中文幕一二区在线观| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲专区国产一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲成av人片在线播放无| 极品教师在线免费播放| 国内精品久久久久精免费| 天堂动漫精品| 国产av一区在线观看免费| 1024香蕉在线观看| 成年免费大片在线观看| 日本与韩国留学比较| 岛国在线免费视频观看| 国产熟女xx| 99国产综合亚洲精品| 国产成人av激情在线播放| 国产av不卡久久| 美女扒开内裤让男人捅视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 人人妻人人澡欧美一区二区| 夜夜夜夜夜久久久久| 麻豆成人av在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 色综合站精品国产| svipshipincom国产片| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久久久国产一级毛片高清牌| 999久久久精品免费观看国产| 久久午夜亚洲精品久久| 精品福利观看| 俺也久久电影网| av福利片在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 一区二区三区激情视频| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品1区2区在线观看.| 国模一区二区三区四区视频 | 久久精品综合一区二区三区| 久久热在线av| 老汉色av国产亚洲站长工具| 最新美女视频免费是黄的| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 高清在线国产一区| 99在线人妻在线中文字幕| 俺也久久电影网| 免费在线观看影片大全网站| 成年免费大片在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| aaaaa片日本免费| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲av熟女| 国产黄片美女视频| 日本一二三区视频观看| 亚洲专区中文字幕在线| 免费观看的影片在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 久久久久性生活片| 黄色日韩在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美激情久久久久久爽电影| 一个人免费在线观看电影 | 国产精品女同一区二区软件 | 1024香蕉在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 男女视频在线观看网站免费| 成人永久免费在线观看视频| 母亲3免费完整高清在线观看| 久久久久久久久中文| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 国语自产精品视频在线第100页| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲一区二区三区色噜噜| 中亚洲国语对白在线视频| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲国产欧美一区二区综合| 一进一出抽搐gif免费好疼| 成年免费大片在线观看| 精品人妻1区二区| 国产激情久久老熟女| 午夜免费成人在线视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产三级在线视频| 欧美色欧美亚洲另类二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 99久国产av精品| 日本与韩国留学比较| 可以在线观看的亚洲视频| 国产精品久久久av美女十八| 中文在线观看免费www的网站| 国产不卡一卡二| 国产成人av激情在线播放| 在线观看一区二区三区| 国产探花在线观看一区二区| 我要搜黄色片| 亚洲专区字幕在线| 又大又爽又粗| 欧美日韩精品网址| 久久久国产成人免费| 日韩欧美精品v在线| e午夜精品久久久久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 99久久精品国产亚洲精品| 国产主播在线观看一区二区| 一级毛片精品| 久久久久久国产a免费观看| 757午夜福利合集在线观看| 两性夫妻黄色片| 身体一侧抽搐| 性欧美人与动物交配| 波多野结衣高清无吗| 欧美中文综合在线视频| 久久久水蜜桃国产精品网| 精品国产乱子伦一区二区三区| 91av网站免费观看| 国产亚洲av高清不卡| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 1024手机看黄色片| 久久人人精品亚洲av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲精品456在线播放app | 精品久久久久久久毛片微露脸| 欧美激情久久久久久爽电影| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产极品精品免费视频能看的| 国产69精品久久久久777片 | 法律面前人人平等表现在哪些方面| 婷婷精品国产亚洲av在线| 亚洲第一电影网av| 久久人人精品亚洲av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 久久精品综合一区二区三区| 久久久久久久久中文| 久久精品91无色码中文字幕| 国产毛片a区久久久久| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黄色成人免费大全| 男插女下体视频免费在线播放| 午夜影院日韩av| 日韩欧美国产在线观看| 淫秽高清视频在线观看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 免费在线观看成人毛片| 免费电影在线观看免费观看| 国产精品亚洲美女久久久| 欧美成人性av电影在线观看| ponron亚洲| 国产v大片淫在线免费观看| 欧美在线黄色| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 一二三四在线观看免费中文在| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 99riav亚洲国产免费| 欧美日韩黄片免| 成人三级做爰电影| 午夜影院日韩av| 亚洲在线自拍视频| 成人午夜高清在线视频| 无限看片的www在线观看| 久久久色成人| av欧美777| 黄色丝袜av网址大全| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 国产视频一区二区在线看| av片东京热男人的天堂| 久久久国产欧美日韩av| 啦啦啦观看免费观看视频高清| а√天堂www在线а√下载| 国语自产精品视频在线第100页| 精品无人区乱码1区二区| 香蕉av资源在线| 精品一区二区三区av网在线观看| 岛国在线免费视频观看| 好男人电影高清在线观看| 两性夫妻黄色片| 12—13女人毛片做爰片一| 国内精品久久久久久久电影| 日韩中文字幕欧美一区二区| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产高清视频在线观看网站| 色av中文字幕| 色综合站精品国产| 一级毛片精品| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜福利成人在线免费观看| 久久这里只有精品中国| 中文字幕最新亚洲高清| 国产精品一区二区三区四区久久| 亚洲国产欧美网| 国产伦人伦偷精品视频| 午夜福利高清视频| 伦理电影免费视频| 久久久久久大精品| 亚洲欧美日韩东京热| 热99re8久久精品国产| 国产欧美日韩一区二区三| 婷婷丁香在线五月| 午夜福利免费观看在线| av福利片在线观看| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 成人av在线播放网站| 在线免费观看不下载黄p国产 | avwww免费| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 国产探花在线观看一区二区| 久久香蕉国产精品| 国产成人av激情在线播放| 精品久久久久久久毛片微露脸| 99久久精品一区二区三区|