中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療IgA腎病5年療效分析

朱逸云 王琳

摘要 目的：分析中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合方案治療IgA腎病5年的臨床療效及安全性。方法：選取2002年1月至2012年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎病科收治的療程滿5年并具有完整隨訪資料的IgA腎病患者131例作為研究對象，按照實際用藥情況分為中醫(yī)組（n=63）和中西醫(yī)結(jié)合組（n=68），觀察治療前后腎功能、24 h尿蛋白定量以及安全性指標(biāo)的變化。結(jié)果：基線數(shù)據(jù)顯示中西醫(yī)結(jié)合組較中醫(yī)組病情更重，對于輕-中度病理類型（40例，占30.53%），2組治療前后血肌酐（SCr）、24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;對于中-重度病理類型（91例，占69.47%），與治療前比較，中西醫(yī)結(jié)合組UPRO顯著下降（n=53，P<0.05），SCr與腎小球濾過率（eGFR）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;中醫(yī)組在各項指標(biāo)上比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（n=38，P>0.05）。5年患者累計生存率，中西醫(yī)結(jié)合為97.1%，中醫(yī)組為95.2%，2組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。中醫(yī)組較中西醫(yī)結(jié)合組不良事件更少。結(jié)論：中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療對IgA腎病均有一定的療效。對于病理類型較重的IgA腎病，臨床更傾向于中西醫(yī)結(jié)合治療，2組治療均對遠期腎功能具有保護作用，并且中醫(yī)組治療具有更少的不良反應(yīng)，安全性更高。

關(guān)鍵詞 IgA腎病;回顧性分析;輕-中度病理類型;中-重度病理類型;中醫(yī)治療;中西醫(yī)結(jié)合治療;患者累計生存率;遠期療效

Abstract Objective：To analyze the five-year clinical efficacy and safety of Integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of IgA nephropathy.Methods：A total of 131patients with IgA nephropathy who had been treated for 5 years from January 2002 to December 2012 with complete follow-up data were divided into a TCM treatment group and an integrated traditional Chinese and western medicine treatment group according to the actual medication status.The changes of renal function，24-hour urinary protein and safety indexes were observed before and after treatment.Results：From the baseline，the condition of the integrated traditional Chinese and western medicine group was more serious than that of the traditional Chinese medicine group.For the mild to moderate pathological type（40 cases，accounting for 30.53%），there was no significant change in SCr and URPO inthe two groups before and after treatment.For the moderate to severe type（91 cases，69.47%），UPRO in the integrated traditional Chinese and western medicine group（53 cases） decreased significantly comparing with before（P<0.05）.SCr and eGFR did not change significantly（P>0.05）.In the traditional Chinese medicine group（38 cases），there was no significant change in all indexes（P>0.05）.The 5-year cumulative kidney survival rate of integrated traditional Chinese and western medicine was 97.1%，and that of the traditional Chinese medicine group was 95.2%.There was no significant difference in the survival rate between the two groups（P>0.05）.The adverse events in the traditional Chinese medicine group were less than those in the integrated traditional Chinese and western medicine group.Conclusion：Both traditional Chinese medicine and integrated traditional Chinese and western medicine are effective in the treatment of IgA nephropathy.For the severe type of IgA nephropathy，integrated traditional Chinese and western medicine treatment is preferred clinically.Both of the two treatments have a protective effect on long-term renal function，and the traditional Chinese medicine group has fewer side effects and higher safety.

Keywords IgA nephropathy; Retrospective analysis; Mild to moderate pathological type; Moderate to severe pathological type; Traditional Chinese medicine treatment; Integrated traditional Chinese and western medicine treatment; Cumulative survival rate; Long-term effect

中圖分類號：R259文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.19.022

IgA腎?。↖gA Nephropathy，IgAN）是指以免疫球蛋白A（IgA）為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜沉積的一類疾病，最早由法國學(xué)者闡述并報道[1]。IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一，其臨床及病理表現(xiàn)多樣，主要臨床表現(xiàn)以血尿和（或）蛋白尿為主，并可伴有不同程度的高血壓。流行病學(xué)調(diào)查顯示，IgA腎病目前仍是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，30%～40%的IgA腎病患者在確診后20年內(nèi)將發(fā)展成終末期腎?。‥nd Stage Renal Disease，ESRD）[2]。

中醫(yī)藥在治療IgA腎病中有著獨特優(yōu)勢，許多臨床和基礎(chǔ)研究均證實中醫(yī)藥治療不同病理以及臨床表現(xiàn)的IgA腎病有較好療效：對于反復(fù)上呼吸道感染后出現(xiàn)鏡下血尿的患者能夠調(diào)理體質(zhì)，預(yù)防感染;對于使用激素及免疫抑制劑的患者能減輕其代謝紊亂、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，并且在撤減過程中預(yù)防蛋白尿反跳;對于腎功能減退的患者能夠降低其血清肌酐、減緩腎纖維化，延緩進入ESRD的進展[3]。為進一步觀察中醫(yī)藥治療IgA腎病的遠期療效，現(xiàn)采用回顧性研究對中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合方案治療IgA腎病的5年療效及安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2002年1月至2012年12月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎病科收治的療程滿5年并具有完整隨訪資料的IgA腎病患者131例作為研究對象，按照實際用藥情況分為中醫(yī)組（n=63）和中西醫(yī)結(jié)合組（n=68）。經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2020LCSY064）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)王海燕《腎臟病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腎穿刺檢查符合IgA腎病病理診斷。同時根據(jù)病理表現(xiàn)，對病理進行分層。Lee Ⅲ級及Hass Ⅲ級以下，以系膜增生、局灶節(jié)段增生為主者定義為輕-中度病理類型;Lee Ⅲ級或Hass Ⅲ級及以上，或伴有小球硬化、小管間質(zhì)萎縮、細胞新月體者定義為中-重度病理類型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）經(jīng)腎穿刺活檢明確診斷為IgA腎病的患者;2）性別、年齡、民族不限;3）隨訪時間滿5年;4）具有完整的隨訪資料。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）繼發(fā)性IgA腎病;2）單純鏡下血尿、初診時24 h尿蛋白定量≤0.15 g;3）初診時EPI公式計算eGFR（EPI公式）<15 mL/（min·1.73 m2）;4）合并心、腦、肺等其他器官嚴(yán)重病變者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）每半年隨訪次數(shù)小于1次，實驗室檢查不全者;2）病例資料不完整，無完整中醫(yī)四診及中藥處方者。

1.6 治療方案

中醫(yī)組：

輕-中度病理類型：治以腎平方（由生地黃12 g、女貞子12 g、墨旱蓮12 g、生蒲黃9 g、龜甲12 g、生蒲黃10 g、蒼術(shù)12 g、白術(shù)12 g、白花蛇舌草30 g、薏苡仁30 g、山藥15 g組成）加減為主辨證治療。

中-重度病理類型：治以尿B+尿C方（由柴胡9 g、黃芩12 g、白術(shù)12 g、枸杞子15 g、菊花12 g、白芍20 g、黃芪30 g、葛根15 g、川芎15 g、黃精20 g、杜仲15 g組成）加減為主辨證治療。

隨證加減：濕熱重者加紫花地丁、薏苡根、藤梨根等;脾腎陽虛者加用淫羊藿、補骨脂、淡附子等;瘀血重者可加桃仁、紅花、莪術(shù)等;咽喉腫痛等風(fēng)熱表證者可加絡(luò)石藤、西青果、掛金燈等;尿蛋白較多者加僵蠶、藤梨根、金雀根等;以血尿為主要表現(xiàn)者加馬鞭草、龍葵、鳳尾草等。

加水500 mL，文火煎至200 mL，分早晚2次溫服。以上所有飲片由龍華醫(yī)院中藥房提供。

中西醫(yī)結(jié)合組：

中西醫(yī)結(jié)合組在運用上述中藥治療的同時，使用激素和（或）免疫抑制劑。68例患者中，35例患者單用醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：H33021207）、甲潑尼龍（PfizerItaliaS.r.l.，意大利，生產(chǎn)批號：H20110064），4例單獨使用雷公藤多苷（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：Z43020138），3例單獨使用來氟米特（蘇州長征-欣凱制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20000550），1例單獨使用驍悉（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20031240），其余25例為激素聯(lián)合一種免疫抑制劑，如驍悉、環(huán)孢素A（杭州中美華東制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H10960122）、來氟米特、雷公藤）。

1.7 隨訪及觀察指標(biāo) 基線期定義：以開始服用中藥時為基線期。終點時間定義：所有患者均治療滿5年，第5年的末次隨訪為終點時間;終點事件：1）進入終末期腎病或腎臟替代治療;2）臨床死亡。

根據(jù)化驗單數(shù)據(jù)及病例資料，收集入選患者的一般信息及其服藥前后相關(guān)實驗室檢查數(shù)據(jù)（包括血肌酐、血尿素氮、血尿酸、eGFR（EPI）、24 h尿蛋白定量）。記錄和分析患者的一般資料，包括姓名、性別、年齡、病理分級、病史及使用藥物情況等。根據(jù)病理輕重進行分層，觀察隨訪5年2組治療前后指標(biāo)變化;同時對于血清肌酐正常者以及血清肌酐升高者分別進行蛋白尿、血清肌酐的療效評價;記錄2組患者慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）進展情況;并記錄患者終點事件及不良事件的發(fā)生情況;計算患者累計生存率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參考中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（1993年）：1）對于血肌酐在正常范圍內(nèi)的患者，以24 h尿蛋白定量為療效評價指標(biāo)，分為：完全緩解：24 h尿蛋白定量≤0.2 g，腎功能正常;顯著緩解：24 h尿蛋白定量減少≥40%，腎功能無明顯改變;部分緩解：24 h尿蛋白減少<40%，腎功能無明顯變化;無效：24 h尿蛋白無減少或增加，腎功能惡化（血肌酐>104 μmol/L）。2）對于血肌酐升高的患者，以血肌酐為療效評價指標(biāo)。顯著緩解：血肌酐下降≥20%。部分緩解：10%≤血肌酐下降≤20%。穩(wěn)定：血肌酐下降或上升<10%。無效：血肌酐升高>10%。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料服從正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不服從正態(tài)分布的采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]進行描述。其中符合正態(tài)分布的用t檢驗，非正態(tài)分布的用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者共131例，其中中西醫(yī)結(jié)合組68例，中醫(yī)組63例;男性77例，女性54例，年齡16～60歲;有110例（83.97%）患者使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）藥物治療。與中西醫(yī)結(jié)合組比較，中醫(yī)組血清肌酐、尿素氮、尿酸、24 h尿蛋白定量較低，eGFR（EPI）較高，病理分型與CKD分期較輕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者輕-中度病理類型隨訪5年2組治療前后療效比較 中西醫(yī)結(jié)合組與中醫(yī)組治療5年各項指標(biāo)較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。中西醫(yī)結(jié)合組24 h尿蛋白定量較中醫(yī)組下降趨勢更為顯著，但由于例數(shù)較少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 2組患者中-重度病理類型隨訪5年2組治療前后療效比較 與治療前比較，中西醫(yī)結(jié)合組治療5年后24 h尿蛋白較下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），余各項指標(biāo)治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。中醫(yī)組治療5年各項指標(biāo)較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 2組患者中-重度病理類型治療前后CKD分期變化比較 與治療前比較，中-重度病理類型的中西醫(yī)結(jié)合組與中醫(yī)組治療前后的CKD1-2期患者數(shù)均有所增加，CKD3期患者數(shù)均有所減少，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。到達終末期（CKD4期、CKD5期）患者2組治療前均為0例，治療后中西醫(yī)結(jié)合組有2例，中醫(yī)組有3例。見表4。

2.5 2組患者療效比較 肌酐正?；颊咧校形鹘Y(jié)合組總緩解率為71.34%，中醫(yī)組總緩解率為66.67%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。肌酐升高患者中，中西結(jié)合組總緩解率為66.67%，中醫(yī)組總緩解率為58.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表6。

2.6 2組患者終點事件及患者累計生存率比較 中西結(jié)合組5年到達終點事件2例，中醫(yī)組5年到達終點事件3例。中西結(jié)合組5年生存率為97.1%，中醫(yī)組5年生存率為95.2%，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見圖1。

2.7 不良事件 中西結(jié)合組肝損有5例，肺部感染后停免疫抑制劑1例，帶狀皰疹后停免疫抑制劑1例，雷公藤導(dǎo)致停經(jīng)1例。中藥組肝損有3例，余無其他不良反應(yīng)。

3 討論

IgA腎病是呈進展性的疾病，不同個體預(yù)后差異較大。成人發(fā)病后10年的患者累計生存率為80%～85%[4]，5%～30%的IgA腎病患者可以完全緩解[5]，但仍有25%～30%的患者會在20年內(nèi)進展為ESRD[6]。目前本病的病因及發(fā)病機制仍然尚不明確，故在治療上尚無針對其病因治療的特效方法。西醫(yī)主要依靠飲食控制（低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食）、ACEI/ARB類降壓藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝、魚油及扁桃體切除術(shù)等治療手段[6-8]。其中激素和免疫抑制劑在經(jīng)過支持治療后蛋白尿仍大于1 g/d時應(yīng)用較為廣泛，但患者同時也需承受其帶來的不良反應(yīng)風(fēng)險，并影響最終的療效。在近期發(fā)表的兩項大型多中心隨機對照試驗中也證實了這一點，STOP試驗[9]中加用免疫抑制療法組的患者不良事件發(fā)生率更高，強調(diào)了支持治療的重要性，同時質(zhì)疑了免疫抑制療法對有進展風(fēng)險的IgA腎病的治療價值。在TESTING[10]試驗中，由于全劑量的糖皮質(zhì)激素嚴(yán)重不良事件風(fēng)險增加，故不得不提前終止試驗，其治療的安全性受到質(zhì)疑。中醫(yī)藥對IgA腎病的治療療效確切，并且具有較少的不良反應(yīng)。

本研究納入131例在我科接受包括中醫(yī)藥治療隨訪滿5年的IgA腎病患者，其中將近70%患者為中-重度病理類型，在臨床上屬于難治性且預(yù)后欠佳的患者。對于這部分患者，研究提示中西醫(yī)結(jié)合組在降低蛋白尿方面療效較中醫(yī)組更為顯著，但2組的血清肌酐在治療前后無明顯差異，提示在長期腎功能的保護中，2組治療均有一定療效。而對于病理類型較輕的患者，中醫(yī)組及中西醫(yī)結(jié)合觀察組在治療前后，血清肌酐、尿素氮、尿酸、24 h蛋白尿定等各項指標(biāo)均能維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)，2組治療均能延緩疾病進展。但考慮到2組基線不同，故未做不同病例類型的組間差異比較。按初始血肌酐值分層分析提示，對于血肌酐水平正常的患者，經(jīng)過治療2組均能降低蛋白尿;對于血清肌酐升高患者，2組治療均能使血清肌酐得到改善，延緩CKD進程。5年生存率中西結(jié)合組與中醫(yī)組差異不明顯，同時與中西醫(yī)結(jié)合組比較，中醫(yī)組不良事件風(fēng)險較小。

相較其他中心的研究：李潔等[11]對219例IgA腎病患者進行了5.33年的隨訪，其1、3、5、7年患者累計生存率分別為100%、100%、98%、96.1%，其5年生存率與本研究相近。而本研究病理類型更重，臨床病情更重，血清肌酐基線為（102.00±68.50）μmol/L，而其基線則為（78.05±31.28）μmol/L，故本研究的療效應(yīng)更為顯著。楊念生等[12]對317例IgAN患者進行43.15個月的隨訪，以血肌酐翻倍為終點事件，其1、3、5年的生存率分別為99.5%、93.1%、84.5%。與其比較，本研究的患者累計生存率較其明顯提高。與王格等[13]的研究結(jié)果5年患者累計生存率93%比較也略有提高;與Chacko等[14]研究64%、Li等[15]研究85.7%的5年患者累計生存率比較，療效則更為顯著。

本研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合2種方案對IgA腎病均有一定的療效，對于遠期腎功能均有保護作用。對于病情相對較輕，病理類型較輕的患者，并非一定需要使用激素、免疫抑制劑，中醫(yī)藥治療不失為控制疾病進展的有效方法。對于病理類型較重的患者，中西醫(yī)結(jié)合治療比單純中醫(yī)藥治療更為適合，對于降低蛋白尿更為有效。

本研究通過回顧性隊列分析，較為系統(tǒng)的總結(jié)了本中心IgA腎病的遠期臨床療效。不足在于，研究為回顧性研究，病例數(shù)較少，失訪病例較多;同時由于患者來自全國多個中心，其病理診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，并且在西醫(yī)治療中涵蓋了單純激素、激素聯(lián)合免疫抑制劑、單純免疫抑制劑等多種治療，缺乏一定的統(tǒng)一性。未來可開展更為嚴(yán)謹?shù)那罢靶躁犃醒芯窟M一步觀察中西醫(yī)結(jié)合和中醫(yī)診療方案的療效。

參考文獻

[1]葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：542-544.

[2]Le W，Liang S，Hu Y，et al.Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy：results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27（4）：1479-1485.

[3]鄧躍毅，陳萬佳.IgA腎病中醫(yī)中藥治療[J].內(nèi)科理論與實踐，2016，11（3）：161-164.

[4]D′Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome[J].Semin Nephrol，2004，24（3）：179-196.

[5]Coppo R，DAmico G.Factors predicting progression of IgA nephropathies[J].J Nephrol，2005，18（5）：503-512.

[6]Barratt J，F(xiàn)eehally J.Treatment of IgA nephropathy[J].Kidney Int，2006，69（11）：1934-1938.

[7]Komatsu H，F(xiàn)ujimoto S，Hara S，et al.Effect of tonsillectomy plus steroid pulse therapy on clinical remission of IgA nephropathy：a controlled study[J].Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（5）：1301-1307.

[8]Donadio JV，Bergstralh EJ，Bibus DM，et al.Is body size a biomarker for optimizing dosing of omega-3 polyunsaturated fatty acids in the treatment of patients with IgA nephropathy？[J].Clin J Am Soc Nephrol，2006，1（5）：933-939.

[9]Ayoub I，Hebert L，Rovin BH.Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy[J].N Engl J Med，2016，374（10）：991-992.

[10]Jicheng Lv，Hong Zhang，Muh GeotWong，et al.Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy[J].JAMA，2017，318（5）：432-442.

[11]李潔，俞東容，陳洪宇，等.益腎活血祛風(fēng)濕聯(lián)合西藥治療IgA腎病遠期療效的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（1）：28-33.

[12]楊念生，武慶慶，杜勇，等.影響IgA腎病預(yù)后的危險因素分析[J].中華內(nèi)科雜志，2005，44（8）：597-600.

[13]王格，王耀獻，董賀，等.IgA腎病中醫(yī)證候分布及血清microRNA在疾病中的預(yù)測作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2018，24（12）：163-168.

[14]Chacko B，John GT，Neelakantan N，et al.Presentation，prognosis and outcome of IgA nephropathy in Indian adults[J].Nephrology，2005，10（5）：496-503.

[15]Li PK，Ho KK，Szeto CC，et al.Prognostic indicators of IgA nephropathy in the Chinese--clinical and pathological perspectives[J].Nephrol Dial Transplant，2002，17（1）：64-69.

（2020-04-02收稿 責(zé)任編輯：楊燕）