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    3種方法檢測霉酚酸血藥濃度的一致性與差異性比較

    2021-12-16 16:24:18呂鳳俊李思孫鳳軍樊繼山
    中國藥房 2021年23期
    關(guān)鍵詞:霉酚酸串聯(lián)質(zhì)譜法液相色譜

    呂鳳俊 李思 孫鳳軍 樊繼山

    中圖分類號 R969.1;R979.5 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408(2021)23-2885-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.23.12

    摘 要 目的:探討熒光免疫層析法與液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法、酶放大免疫(EMIT)法檢測霉酚酸血藥濃度的一致性與差異性。方法:采用熒光免疫層析法、LC-MS/MS法、EMIT法分別檢測61份口服嗎替麥考酚酯的兒童患者不同時相點血樣中的霉酚酸血藥濃度,采用Kolmogorov-Smirnov法、Wilcoxon配對檢驗、Passing-Bablok回歸、Cusum法、Spearman相關(guān)分析、Bland-Altman散點圖等進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果:熒光免疫層析法、LC-MS/MS法、EMIT法檢測的霉酚酸血藥濃度結(jié)果均呈非正態(tài)分布。Passing- Bablok回歸分析顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法檢測結(jié)果的回歸方程分別為C熒光免疫層析=0.928 3CLC-MS/MS+0.961 7和C熒光免疫層析=0.880 7CEMIT-0.488 2,Cusum法檢驗顯示回歸偏倚均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Spearman相關(guān)分析顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法檢測結(jié)果的相關(guān)系數(shù)分別為0.968、0.929(P<0.000 1)。Bland-Altman散點圖分析顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法檢測結(jié)果的差值中有3.28%的差值散點在一致性界限外(±1.96SD),熒光免疫層析法與EMIT法檢測結(jié)果的差值中有1.64%的差值散點在一致性界限外(±1.96SD)。Wilcoxon配對檢驗結(jié)果顯示,熒光免疫層析法檢測結(jié)果高于LC-MS/MS法檢測結(jié)果(Z=3.76,P=0.000 2)、低于EMIT法檢測結(jié)果 (Z=-5.96,P<0.000 1)。結(jié)論:熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、EMIT法均分別顯示出較好的一致性和相關(guān)性,熒光免疫層析法所測霉酚酸血藥濃度結(jié)果高于LC-MS/MS法結(jié)果、低于EMIT法結(jié)果,可用于床旁快速檢測。在根據(jù)不同方法檢測結(jié)果進行臨床用藥時,需要考慮檢測方法的差異性。

    關(guān)鍵詞 霉酚酸;血藥濃度;熒光免疫層析法;液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法;酶放大免疫法

    Comparison of the Consistency and Difference of Three Detection Methods in Blood Concentration Monitoring of Mycophenolic Acid

    LYU Fengjun1,LI Si1,SUN Fengjun2,F(xiàn)AN Jishan1(1. Dept. of Pharmacy, Children’s Hospital of Chongqing Medical University/National Clinical Research Center for Child Health and Disorders/Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and Disorders/Chongqing Key Laboratory of Pediatrics, Chongqing 400014, China; 2. Dept. of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Army Medical University, Chongqing 400038,China)

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE: To investigate the consistency and difference of fluorescence immunochromatographic and liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) and enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT) in the blood concentration monitoring of mycophenolic acid. METHODS: Fluorescence immunochromatography, LC-MS/MS and EMIT were used to detect the blood concentration of mycophenolic acid in 61 blood samples of children treated with mycophenolate mofetil ester orally at different time points. Kolmogorov-Smirnov method, Wilcoxon pairing test, Passing-Bablok regression, Cusum method, Spearman correlation analysis, Bland-Altman scatter diagram were adopted for statistical analysis. RESULTS: Blood concentrations of mycophenolic acid, which were determined by fluorescence immunochromatography, LC-MS/MS and EMIT, showed non-normal distribution. Passing-Bablok regression analysis showed that regression equation of fluorescence immunochromatography and LC-MS/MS, fluorescence immunochromatographic method and EMIT were CFI=0.928 3CLC-MS/MS+0.961 7 and CFI=0.880 7CEMIT-0.488 2 (FI means fluorescence immunochromatographic). Spearman correlation analysis showed that the correlation coefficients between fluorescence immunochromatography and LC-MS/MS, fluorescence immunochromatography and EMIT were 0.968 and 0.929, respectively (P<0.000 1). Bland Altman scatter plot analysis showed that 3.28% of the difference between fluorescence immunochromatography and LC-MS/MS was outside the consistency limit (±1.96SD), and 1.64% of the difference between fluorescence immuno- chromatography and EMIT was outside the consistency limit (±1.96SD). Wilcoxon pairing test showed that the results of fluorescence immunochromatography were higher than those of LC-MS/MS (Z=3.76, P=0.000 2) and lower than those of EMIT (Z=-5.96, P<0.000 1). CONCLUSIONS: Fluorescence immunochromatography shows good consistency and correlation with LC-MS/MS and EMIT; the blood concentrations of mycophenolic acid? detected by fluorescence immunochromatography were higher than those by LC-MS/MS and lower than those by EMIT. It can be used for bedside rapid detection. When using the test results of different methods for clinical medication, the differences of test methods need to be considered.

    KEYWORDS? ?Mycophenolic acid; Blood concentration; Fluorescence immunochromatography; Liquid chromatography-tandem mass spectrometry; Enzyme multiplied immunoassay technique

    嗎替麥考酚酯是臨床上常用的免疫抑制劑,在體內(nèi)代謝為活性成分霉酚酸,廣泛用于實體器官移植和嚴重的免疫性疾病。由于霉酚酸藥動學個體差異大,且具有非線性代謝特點,故需進行治療藥物監(jiān)測,以反映患者體內(nèi)的藥物暴露量,提高藥物療效并減少毒副作用的發(fā)生[1]。目前,霉酚酸的檢測方法以色譜法和免疫法為主,其中液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法屬于前者,其結(jié)合了高效液相色譜法的高分離性和質(zhì)譜的高敏感性、高特異性,并可以同時監(jiān)測藥物及其主要代謝產(chǎn)物[2-4],是檢測霉酚酸血藥濃度的“金標準”,但購買及后期維護費用昂貴。酶放大免疫(EMIT)法屬于后者,自動化程度高,應(yīng)用廣泛,但由于可將某些同系代謝物一并檢測導致檢測結(jié)果較LC-MS/MS法結(jié)果偏高[4]。熒光免疫層析法同屬于免疫法,具有即時檢驗方便、快捷的特點,已在臨床床旁快速檢測中廣泛應(yīng)用[5]。目前,熒光免疫層析法、LC-MS/MS法、EMIT法在各醫(yī)療機構(gòu)均有使用,但患者同一份血液樣本采用不同的檢測方法,其結(jié)果可能存在差異,給臨床藥師和醫(yī)師解讀藥物的監(jiān)測結(jié)果并進行個體化治療帶來不便。因此,本研究同時采用熒光免疫層析法、LC-MS/MS法、EMIT法檢測霉酚酸血藥濃度,比較分析3種方法檢測結(jié)果的一致性與差異性,為霉酚酸血藥濃度床旁快速檢測提供方法參考。

    1 材料

    1.1 主要儀器

    LC-MS2020型高效液相色譜儀購自日本Shimadzu公司;Triple Quad 4500型質(zhì)譜檢測儀購自美國Applied Biosystems公司;Viva-E型全自動藥物濃度分析儀購自德國Siemens公司;D20型多通道熒光免疫定量分析儀購自北京丹大生物技術(shù)有限公司。

    1.2 主要藥品與試劑

    麥考酚鈉腸溶片(商品名米芙,國藥準字J20200010,規(guī)格180 mg)購自德國諾華制藥有限公司;嗎替麥考酚酯膠囊(商品名驍悉,國藥準字H20031240,規(guī)格0.25 g)購自上海羅氏制藥有限公司;嗎替麥考酚酯分散片(商品名賽可平,國藥準字H20052083,規(guī)格0.25 g)購自杭州中美華東制藥有限公司。流動相A相和B相、樣本萃取液、內(nèi)標液(滬奉械備20190010號)均購自上海領(lǐng)沃康斐醫(yī)療科技有限公司;EMIT法霉酚酸檢測試劑盒(國械注進20162401153)、霉酚酸質(zhì)控品、霉酚酸定標液均購自德國Siemens公司;熒光免疫層析法霉酚酸檢測試劑盒(京械注準20192400221)購自北京丹大生物技術(shù)有限公司。

    1.3 血液樣本收集

    收集2020年8月至2021年5月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院住院治療并口服嗎替麥考酚酯的兒童患者的血液樣本61份為研究樣本?;颊甙I移植、腎病綜合征、紅斑狼瘡等自體免疫性疾病患者,所有血液樣本均在患者用藥達到穩(wěn)態(tài)濃度后采集,根據(jù)霉酚酸口服劑型不同,采集時間點包括當次給藥后0、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0 h。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準,倫理批件號為(2020)年倫審(研)第269號。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 血清的制備

    待測血液樣本經(jīng)3 000 r/min離心5 min,分離出上層血清備用。

    2.2 熒光免疫層析法檢測霉酚酸血藥濃度

    2.2.1 血液樣本檢測 將D20型多通道熒光免疫定量分析儀配套霉酚酸檢測試劑盒,按相應(yīng)說明書操作進行檢測。取血清10 μL,加入定量試劑盒中的緩沖液1 mL進行稀釋,充分混勻5~10 s;取80 μL稀釋后樣本,加入測試卡加樣孔中,靜置15 min,放入分析儀中讀取數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,霉酚酸線性范圍為0.1~20.0 μg/mL,最低定量限為0.1 μg/mL。

    2.2.2 精密度與回收率試驗 分別取低、中、高質(zhì)量濃度(2.5、5.0、10.0 μg/mL)的霉酚酸質(zhì)控品,每日平行操作5次,連續(xù)檢測3 d,計算熒光免疫層析法檢測霉酚酸的日內(nèi)、日間精密度RSD和回收率。結(jié)果顯示,日內(nèi)精密度RSD(n=5)分別為2.9%、7.0%、5.5%,日間精密度RSD(n=5)分別為6.0%、11.4%、6.8%,低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控品的回收率分別為91.5%、103.2%、106.4%,符合標準[6]。

    2.3 LC-MS/MS法檢測霉酚酸血藥濃度

    2.3.1 色譜與質(zhì)譜條件 (1)色譜條件:色譜柱為YMC-Pack-CN(氰基)C18(50.0 mm×3.0 mm,3 μm),流動相為A相-B相(20 ∶ 80,V/V),流速為0.5 mL/min,柱溫為40 ℃,進樣量為15 μL。(2)質(zhì)譜條件:離子源為電噴霧離子源(ESI),離子源溫度為400 ℃,采用正離子模式,屏蔽氣壓力為206.85 kPa,碰撞氣壓力為41.37 kPa,霧化氣GS1、GS2壓力分別為482.65、275.80 kPa,毛細管電壓為5 000 V,去簇電壓為60 V,入口電壓為10 V,碰撞能為31 eV,出口電壓為10 V,霉酚酸選擇反應(yīng)監(jiān)測離子對為 m/z 338.1→m/z 207.1,內(nèi)標為m/z 352.1→m/z 221.1。

    2.3.2 血液樣本檢測 將LC-MS2020型高效液相色譜儀配套Triple Quad 4500型質(zhì)譜檢測儀,按相應(yīng)說明書操作進行檢測。取血清100 μL,加入甲醇500 μL,渦旋或振搖 1 min,以14 000 r/min離心10 min;取上清液100 μL,用100 μL稀釋液復(fù)溶,再渦旋混勻,上機進樣,色譜圖見圖1。結(jié)果顯示,霉酚酸線性范圍為0.07~33.36 μg/mL,最低定量限為0.07 μg/mL。

    2.3.3 精密度與回收率試驗 分別取低、中、高質(zhì)量濃度(0.34、4.08、16.68 μg/mL)的霉酚酸質(zhì)控品,每日平行操作5次,連續(xù)檢測3 d,計算 LC-MS/MS法檢測霉酚酸的日內(nèi)、日間精密度RSD和回收率。結(jié)果顯示,日內(nèi)精密度RSD(n=5)分別為 3.4%、1.8%、3.9%,日間精密度RSD(n=5)分別為 4.4%、3.4%、2.2%,低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控品的回收率分別為105.8%、101.7%、103.4%,符合標準[6]。

    2.4 EMIT法檢測霉酚酸血藥濃度

    2.4.1 血液樣本檢測 將Viva-E型全自動藥物濃度分析儀配套霉酚酸檢測試劑盒,按照相應(yīng)說明書操作進行檢測。檢測血清中霉酚酸的血藥濃度,每次檢測樣本時對質(zhì)控品進行平行檢測。結(jié)果顯示,霉酚酸線性范圍為0.1~15.0 μg/mL,最低定量限為0.1 μg/mL。

    2.4.2 精密度與回收率試驗 分別取低、中、高質(zhì)量濃度(1.0、7.5、12.0 μg/mL)的霉酚酸質(zhì)控品,每日平行操作5次,連續(xù)檢測3 d,計算EMIT法檢測霉酚酸的日內(nèi)、日間精密度RSD和回收率。結(jié)果顯示,日內(nèi)精密度RSD(n=5)分別為 4.0%、3.6%、4.9%,日間精密度RSD(n=5)分別為6.0%、4.5%、6.5%,低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控品的回收率分別為99.0%、94.4%、97.9%,符合標準[6]。

    2.5 統(tǒng)計學方法

    采用MedCalc? v19.5.6統(tǒng)計軟件對檢測結(jié)果進行統(tǒng)計分析。通過Kolmogorov-Smirnov法檢驗樣本的正態(tài)性,數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布時以M(P25,P75)進行統(tǒng)計描述,采用Wilcoxon配對檢驗比較兩組樣本的差異。采用Passing-Bablok法進行回歸分析,采用Cusum法進行回歸偏倚檢驗;進行Spearman相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)>0.85表示呈高度相關(guān)。采用Bland-Altman散點圖進行偏倚分析。檢驗水準α=0.05。

    2.6 血清樣本檢測結(jié)果比較

    2.6.1 計量資料的統(tǒng)計描述結(jié)果 本研究共收集61份兒童患者血液樣本,Kolmogorov-Smirnov法分析顯示,分別以熒光免疫層析法、LC-MS/MS法、EMIT法檢測所得的霉酚酸血藥濃度數(shù)據(jù)均呈非正態(tài)分布,詳見表1。

    2.6.2 回歸分析結(jié)果 Passing-Bablok回歸分析結(jié)果顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法檢測霉酚酸血藥濃度的回歸方程為C熒光免疫層析=0.928 3CLC-MS/MS+0.961 7,其截距為0.961 7(95%CI:0.738 8~1.336 5)、斜率為0.928 3(95%CI:0.860 7~1.009 2),Cusum法檢驗顯示回歸偏倚無統(tǒng)計學意義(P=0.22);熒光免疫層析法與EMIT法檢測霉酚酸血藥濃度的回歸方程為C熒光免疫層析=0.880 7CEMIT-0.488 2,其截距為-0.488 2(95%CI:-0.888 3~-0.014 4)、斜率為0.880 7(95%CI:0.744 5~1.057 5),Cusum法檢驗顯示回歸偏倚無統(tǒng)計學意義(P=0.78)。Passing-Bablok回歸分析結(jié)果見圖2。

    2.6.3 相關(guān)性分析結(jié)果 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的相關(guān)系數(shù)分別為0.968、0.929(P<0.000 1)。

    2.6.4 偏倚分析結(jié)果 Bland-Altman散點圖分析結(jié)果顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的差值散點均在血藥濃度平均值水平線上下兩側(cè)分布。熒光免疫層析法與LC-MS/MS法所測霉酚酸血藥濃度的差值中有3.28%(2/61)的差值散點在一致性界限外(±1.96SD),熒光免疫層析法與EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的差值中有1.64%(1/61)的差值散點在一致性界限外(±1.96SD)。Bland-Altman 散點圖見圖3。

    2.6.5 差異性檢驗結(jié)果 Wilcoxon配對檢驗結(jié)果顯示,在兒童患者口服嗎替麥考酚酯后0、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0 h時,熒光免疫層析法所測霉酚酸血藥濃度的結(jié)果高于LC-MS/MS法檢測結(jié)果(Z=3.76,P=0.000 2),其中有77.05%(47/61)的熒光免疫層析法檢測值高于LC-MS/MS法檢測值;熒光免疫層析法檢測霉酚酸血藥濃度的結(jié)果低于EMIT法檢測結(jié)果(Z=-5.96,P<0.000 1),其中有88.52%(54/61)的熒光免疫層析法檢測值低于EMIT法檢測值。Wilcoxon配對檢驗結(jié)果見表2。

    3 討論

    本研究主要探討在兒童患者口服嗎替麥考酚酯治療后不同時相點,熒光免疫層析法分別與LC-MS/MS法、EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的一致性與差異性。Passing-Bablok回歸為非參數(shù)檢驗方法,常用于異常值較多的數(shù)據(jù);Cusum法可判斷出現(xiàn)的回歸偏倚是否為具有統(tǒng)計學意義的系統(tǒng)誤差[7-8];Spearman相關(guān)分析用于兩組檢測值中有非正態(tài)分布的情況,相關(guān)性越高說明兩者一致性越好[9]。本研究中熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法所測的霉酚酸血藥濃度比較,截距的95%CI不包括0,斜率的95%CI包括1,表明不存在比例誤差而有一定的固定誤差;Cusum法檢驗顯示回歸偏倚均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),表明熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法均具有較好的相關(guān)性和一致性。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法檢測結(jié)果的相關(guān)系數(shù)均大于0.85,表明方法間均具有較好的線性相關(guān)性,其中熒光免疫層析法與LC-MS/MS法相關(guān)性更高。

    Bland-Altman散點圖是定量分析與定性分析的結(jié)合,可同時判斷系統(tǒng)誤差及隨機誤差對一致性的影響[10]。制作Bland-Altman散點圖時,采用兩種方法檢測結(jié)果差值的平均值進行偏倚估計,平均值的變異情況則用差值的標準差來描述;如果散點在平均值水平線上下兩側(cè)分布較均勻,大部分散點在一致性限度范圍內(nèi)(即95%的差值位于±1.96SD),則認為這兩種方法具有較好的一致性[10]。本研究經(jīng)Bland-Altman 散點圖分析顯示,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的差值散點均在血藥濃度平均值水平線上下兩側(cè)分布,說明熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、熒光免疫層析法與EMIT法所測霉酚酸血藥濃度的差異性小,具有較好的一致性。

    Kolmogorov-Smirnov法檢驗分析顯示,本研究中3種方法所測霉酚酸血藥濃度結(jié)果均呈非正態(tài)分布,故經(jīng)Wilcoxon配對檢驗分析檢測值的差異性。結(jié)果顯示,在患者口服嗎替麥考酚酯后0、0.5、1.0、1.5、2.0、4.0 h時的血液樣本中,3種方法對霉酚酸血藥濃度的檢測結(jié)果存在差異,其中熒光免疫層析法所測霉酚酸血藥濃度結(jié)果高于LC-MS/MS法結(jié)果、低于EMIT法結(jié)果。產(chǎn)生差異的原因可能為免疫法檢測霉酚酸的同時,試劑與霉酚酸的?;咸烟擒账岽x產(chǎn)物存在交叉反應(yīng)[11]。嗎替麥考酚酯在體內(nèi)經(jīng)脫酯反應(yīng)后成為有活性的霉酚酸,霉酚酸又在肝臟經(jīng)UDP-葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶代謝為7-O-葡萄糖苷酸、?;咸烟侨┧?、7-O-葡萄糖苷及細胞色素P450氧化產(chǎn)物,而EMIT法對?;咸烟侨┧岽x物有交叉反應(yīng)[12],熒光免疫層析法與?;咸烟侨┧岬慕徊娣磻?yīng)相對較弱,因此熒光免疫層析法檢測結(jié)果更接近于LC-MS/MS法結(jié)果。需要注意的是,不同方法檢測結(jié)果進行回歸分析獲得的換算公式,雖有助于觀察在某一濃度點上不同檢測方法檢測結(jié)果間的差異、輔助判斷結(jié)果間的關(guān)系,但不能將熒光免疫層析法檢測結(jié)果換算成EMIT法或LC-MS/MS法檢測結(jié)果在后2種方法的參考范圍內(nèi)進行臨床應(yīng)用,而應(yīng)將其結(jié)果放入各自的參考值范圍進行評價[13]。

    綜上所述,熒光免疫層析法與LC-MS/MS法、EMIT法均分別顯示出較好的一致性和相關(guān)性,熒光免疫層析法所測霉酚酸血藥濃度結(jié)果高于LC-MS/MS法結(jié)果、低于EMIT法結(jié)果,可用于床旁快速檢測。在根據(jù)不同方法檢測結(jié)果進行臨床用藥時,需要考慮檢測方法的差異性。

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    (收稿日期:2021-06-15 修回日期:2021-09-28)

    (編輯:舒安琴)

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