內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在抗腫瘤治療中的作用及研究進(jìn)展

王安琪，孫國平

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230022)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成、折疊、加工、運(yùn)輸及參與脂質(zhì)代謝的重要場所，也是細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存Ca2+的主要場所。蛋白質(zhì)折疊和分泌受損導(dǎo)致的未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積累，這種現(xiàn)象稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，并引發(fā)一系列的保護(hù)性級(jí)聯(lián)信號(hào)反應(yīng)，稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白肌醇需求酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)、蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)和活化轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6，ATF6)介導(dǎo)3條經(jīng)典的UPR通路，在緩解ERS、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。通常情況下，這3個(gè)傳感器都通過與葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78 (glucose regulated protein 78，GRP78)結(jié)合保持非激活狀態(tài)，但腫瘤細(xì)胞往往處于缺血、缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的腫瘤微環(huán)境中，大量的未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)積累，GRP78與未折疊蛋白結(jié)合，并與PERK、IRE1和ATF6解離，三條信號(hào)通路激活。ERS與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、遷移侵襲、自噬耐藥、免疫逃逸[1]等密切相關(guān)。

未折疊蛋白反應(yīng)是一種適應(yīng)性反應(yīng)，通過減少蛋白質(zhì)的來源和增加蛋白質(zhì)的去路減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，恢復(fù)了細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，這促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的生存，使腫瘤惡性進(jìn)展；但當(dāng)過度激活的ERS超過癌細(xì)胞所能承受的閾值時(shí)，則會(huì)激活促凋亡途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。故ERS相關(guān)抗腫瘤治療可以通過兩種途徑：一是通過抑制UPR介導(dǎo)的促生存通路，二是通過誘導(dǎo)持續(xù)的ERS介導(dǎo)的促死亡通路。

Fig 1 Unfolded protein response signaling pathway

1 抑制UPR介導(dǎo)的促生存通路

1.1 靶向GRP78GRP78是一種主要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，具有Ca2+結(jié)合和抗凋亡的特性。與正常組織相比，GRP78在肝癌、胃癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌及惡性膠質(zhì)瘤中的表達(dá)升高，GRP78表達(dá)與腫瘤耐藥、侵襲性增加和患者預(yù)后較差相關(guān)，抑制GRP78表達(dá)能明顯抑制腫瘤生長，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性。例如，通過小干擾RNA(siRNA)抑制GRP78的表達(dá)增加了乳腺癌細(xì)胞的凋亡和對(duì)化療的敏感性，也恢復(fù)了耐藥乳腺癌細(xì)胞抗雌激素的敏感性[2]。GRP78最近被認(rèn)為是癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，體外實(shí)驗(yàn)中靶向GRP78的抗體在非小細(xì)胞肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體內(nèi)外均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，并能增強(qiáng)放療療效[3]。GRP78在正常成人大腦中低水平表達(dá)，但在惡性膠質(zhì)瘤標(biāo)本和人類惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中顯著升高，siRNA下調(diào)GRP78導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長放緩。HKH40A是WMC79的8-甲氧基類似物，是一種具有體外和體內(nèi)抗腫瘤活性的合成藥物，HKH40A可以通過顯著降低不同來源的癌細(xì)胞株GRP78蛋白的水平從而發(fā)揮抗腫瘤活性作用。MAb159是一種抗GRP78單克隆抗體，可以特異性識(shí)別GRP78表面，觸發(fā)GRP78內(nèi)吞，在體內(nèi)定位于腫瘤而不是正常器官，MAb159在體內(nèi)外均能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。研究表明MAb159可以通過抑制PI3K信號(hào)通路，代償性激活MAPK通路，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[4]。癌細(xì)胞中GRP78還可定位于細(xì)胞表面，細(xì)胞表面GRP78在侵襲性、轉(zhuǎn)移性和耐化療的癌癥中優(yōu)先過表達(dá)。GRP78在細(xì)胞表面的表達(dá)作為多種信號(hào)通路的受體，可能有很大的治療價(jià)值，讓治療性抗體治療成為可能。PAT-SM6就是一個(gè)例子，PAT-SM6是一種從胃癌患者中分離出來的自身抗體，該抗體可以針對(duì)GRP78的一種特殊亞型，在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)PAT-SM6可以抑制胃癌異種移植瘤的生長。該抗體還可特異性誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡，而不影響正常細(xì)胞，在復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中PAT-SM6的單藥治療具有良好的耐受性和中度的臨床活性[5]。在黑色素瘤中，一項(xiàng)藥物安全性和耐受性的I期臨床試驗(yàn)也為PAT-SM6的臨床應(yīng)用及進(jìn)一步開發(fā)提供了有力的支持。上述研究表明靶向GRP78的表達(dá)為治療癌癥提供了新思路。

1.2 靶向IRE1α-XBP1通路作為未折疊蛋白反應(yīng)中最保守的信號(hào)通路，IRE1參與調(diào)控了腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個(gè)階段，對(duì)IRE1通路嚴(yán)密調(diào)控可作為腫瘤治療的有效手段。X盒結(jié)合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)的活性形式為XBP1s，較高水平的XBP1s與更具侵襲性的乳腺腫瘤和較差的生存率相關(guān)，抑制IRE1α通過逆轉(zhuǎn)ERS和重塑腫瘤微環(huán)境與抗血管生成治療具有協(xié)同作用[6]。IRE1α表達(dá)缺失或siRNA抑制XBP1表達(dá)可抑制腫瘤增長以及減少腫瘤發(fā)生過程中的血管生成，使耐藥的人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激敏感。

IRE1α的小分子抑制劑可能具有潛在的抗腫瘤作用。MKC8866是一種小分子IRE1α RNase特異性抑制劑，通過靶向癌細(xì)胞中的IRE1通路，從而抑制了三陰性乳腺癌中MYC過表達(dá)的腫瘤生長，另外MKC8866大大增強(qiáng)了多西紫杉醇化療的療效，導(dǎo)致MYC過表達(dá)腫瘤的快速消退[7]。同樣，在前列腺癌與橫紋肌肉瘤上也觀察到了MKC8866的抗腫瘤特性。Sheng等[8]研究表明MKC8866在多種小鼠臨床前模型中強(qiáng)烈抑制前列腺癌的生長，并與現(xiàn)有的抗前列腺癌藥物具有協(xié)同作用。在橫紋肌肉瘤細(xì)胞系中觀察到IRE1和PERK被激活，在加入IRE1 RNase抑制劑MKC8866或PERK抑制劑AMGEN44后，這種激活被減弱，抑制UPR可降低細(xì)胞活力、抑制細(xì)胞增殖及集落形成[9]。STF-083010是IRE1α核糖核酸內(nèi)切酶抑制劑，可特異性阻斷IRE1α-XBP1信號(hào)通路。與非耐藥的乳腺癌細(xì)胞相比，耐藥的乳腺癌細(xì)胞XBP1在mRNA和蛋白水平上上調(diào)，STF-083010處理后重新建立了耐藥乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫西芬的敏感性，STF-083010和他莫西芬聯(lián)合治療可以顯著延緩異種移植乳腺腫瘤模型中乳腺癌的進(jìn)展。在卵巢癌中STF-083010也通過激活caspase -12、-3和Bax/Bcl-2蛋白的表達(dá)，降低細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。STF-083010在多發(fā)性骨髓瘤中也具有抗腫瘤活性。另一種IRE1α核糖核酸內(nèi)切酶結(jié)構(gòu)域小分子抑制劑MKC3946，通過抑制XBP1的剪接，抑制了多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長，并且增強(qiáng)了硼替佐米和17-AAG誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。不同類型的IRE1α特異性抑制劑的抗腫瘤作用還在胰腺癌、肥大細(xì)胞白血病、急性髓系白血病中進(jìn)行了相關(guān)研究，這些IRE1α特異性抑制劑通過抑制增殖、觸發(fā)凋亡，以劑量和時(shí)間依賴性抑制細(xì)胞生長，并且與原有的抗癌藥物具有協(xié)同效應(yīng)。

抑制IRE1α也可提高抗腫瘤免疫。在從卵巢癌患者標(biāo)本中分離的T細(xì)胞中，XBP1的上調(diào)與T細(xì)胞向腫瘤浸潤減少和IFNG mRNA表達(dá)降低有關(guān)?；加新殉舶┣襎細(xì)胞XBP1選擇性缺失的小鼠抗腫瘤免疫能力更強(qiáng)，并且延緩了癌癥的惡性進(jìn)展，提高了總生存率。故控制ERS或靶向IRE1α-XBP1信號(hào)通路可能有助于恢復(fù)腫瘤宿主T細(xì)胞的代謝適應(yīng)性和抗腫瘤能力[11]。這些數(shù)據(jù)表明靶向阻斷IRE1α-XBP1信號(hào)通路可能是一種潛在的抗癌治療策略。

1.3 靶向PERK-eIF2α-ATF4通路PERK蛋白在肝癌組織中高表達(dá)且與腫瘤的侵襲能力和索拉菲尼抵抗密切相關(guān)[12]。PERK-真核細(xì)胞翻譯起始因子2α(eukaryotic initiation factor-2α，eIF2α)-活性轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor4，ATF4)信號(hào)通路是導(dǎo)致癌癥生長和耐藥的原因。PERK缺乏的細(xì)胞對(duì)ERS敏感，抑制PERK可以抑制缺氧耐藥癌細(xì)胞。PERK對(duì)放療的療效也有顯著影響，溶酶體相關(guān)膜蛋白3 (lysosomal associated membrane protein 3，LAMP3)是UPR的PERK-ATF4軸誘導(dǎo)的，LAMP3在乳腺癌放療患者中有預(yù)后價(jià)值。敲除PERK-ATF4-LAMP3軸或化學(xué)抑制PERK可以使MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞對(duì)放療敏感，下調(diào)LAMP3還會(huì)使耐藥乳腺癌細(xì)胞對(duì)它莫西芬重新敏感[13]。

PERK、eIF2α的小分子抑制劑也可能具有潛在的抗腫瘤作用。PGSK2656157是一種ATP競爭性的PERK酶活性抑制劑，可以通過改變氨基酸代謝，降低血管密度和血管灌注，抑制小鼠體內(nèi)多種人腫瘤異種移植瘤的生長。GSK2606414是一種口服有效的選擇性PERK抑制劑，可以抑制細(xì)胞中PERK的激活，并抑制小鼠體內(nèi)的人類腫瘤異種移植瘤的生長，用其處理乳腺癌細(xì)胞提高了癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[14]。ISRIB是一種PERK-eIF2α活性抑制劑，Nguyen等[15]利用小鼠和人前列腺癌模型，發(fā)現(xiàn)在晚期前列腺癌中PERK-eIF2α被選擇性激活，推動(dòng)了腫瘤的侵襲性進(jìn)展，ISRIB通過靶向蛋白的合成，可選擇性地觸發(fā)對(duì)侵襲性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的細(xì)胞毒性，利用ISRIB靶向eIF2α信號(hào)通路可以限制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK通路，可以提高抗腫瘤免疫。骨髓來源抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)是多種疾病相關(guān)病理的中心驅(qū)動(dòng)因素，這些細(xì)胞的主要功能特征是抑制免疫反應(yīng)以抑制炎癥。在MDSCs中，抑制PERK表達(dá)可誘導(dǎo)抗腫瘤T細(xì)胞，并與免疫治療具有協(xié)同作用[16]。通過以上研究結(jié)果可知，抑制PERK相關(guān)信號(hào)通路可能是癌癥治療的一個(gè)靶點(diǎn)，研究其相關(guān)機(jī)制可能為腫瘤治療提供新方向。

1.4 靶向ATF6通路ATF6在UPR中發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，這是細(xì)胞在ERS下生存所必需的。ATF6α的激活促進(jìn)了癌細(xì)胞的存活。有研究發(fā)現(xiàn)ATF6α在宮頸癌細(xì)胞中表達(dá)較高，抑制ATF6可以降低細(xì)胞活力和遷移，通過抑制Bcl-2和增加caspase-3促進(jìn)細(xì)胞凋亡[17]。ATF6還與腫瘤耐藥相關(guān)，在1104例高級(jí)別漿液性卵巢癌組織中，DNA結(jié)合抑制因子1(ID1)和ATF6的表達(dá)存在顯著相關(guān)性，高表達(dá)ID1或ATF6的患者對(duì)鉑類治療耐藥，整體生存率和無進(jìn)展生存率較差[18]。Gallagher等[19]研究鑒定了ATF6信號(hào)的選擇性抑制劑，即小分子Ceapins，這是一類吡唑酰胺，它可以阻斷ATF6α信號(hào)通路來響應(yīng)ERS。Ceapins使細(xì)胞對(duì)ERS敏感，而不影響非應(yīng)激細(xì)胞的活力，高度特異性抑制ATF6α信號(hào)，而且不抑制高爾基蛋白酶或其他UPR分支，因此有潛力用于開發(fā)以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。Bu等[20]研究指出,褪黑素或siRNA抑制了ATF-6表達(dá)顯著增加C/EBP同源蛋白(C/EBP homology protein，CHOP)表達(dá)水平，進(jìn)而抑制環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，增強(qiáng)ERS條件下肝癌細(xì)胞凋亡。故靶向阻斷ATF6α信號(hào)通路可能是一種潛在的抗腫瘤治療策略。

1.5 靶向ERS相關(guān)自噬腫瘤細(xì)胞發(fā)生ERS不僅可誘導(dǎo)UPR，還可誘導(dǎo)自噬。自噬作為一種減輕ERS并允許細(xì)胞存活的方式促進(jìn)了腫瘤的生長。在肝癌細(xì)胞中，ERS增強(qiáng)了肝癌細(xì)胞的自噬通量，有助于維持細(xì)胞活力[21]。ERS依賴性自噬還可增強(qiáng)肝癌細(xì)胞耐藥，研究發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白263在肝細(xì)胞癌患者和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào)并且通過激活ERS相關(guān)的自噬增加了肝癌細(xì)胞的化療耐藥性[22]。在黑色素瘤細(xì)胞中，BRAFi誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬可以促進(jìn)癌細(xì)胞在ERS條件下的增殖和轉(zhuǎn)移；在宮頸癌細(xì)胞中，TAW誘導(dǎo)的自噬能對(duì)抗細(xì)胞的凋亡。靶向ERS相關(guān)自噬具有潛在的抗腫瘤作用，如黃芪多糖可通過下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路的自噬而在肺癌中發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。褪黑激素通過下調(diào)細(xì)胞自噬增強(qiáng)了索拉非尼對(duì)人肝癌細(xì)胞系的抗腫瘤作用[24]。在三陰性乳腺癌中，紫杉醇耐藥MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞系自噬活性增強(qiáng)，抑制自噬增強(qiáng)了耐藥細(xì)胞的死亡。用自噬抑制劑氯喹處理宮頸癌HeLa細(xì)胞后促進(jìn)了紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Zhou等[25]研究發(fā)現(xiàn),低濃度的褪黑激素通過PERK-ATF4-Beclin1通路抑制自噬，增加了肝癌患者對(duì)索拉非尼的敏感性，其研究表明在肝細(xì)胞癌患者標(biāo)本中，自噬相關(guān)蛋白Beclin1的表達(dá)與PERK的表達(dá)高度相關(guān)，聯(lián)合表達(dá)PERK和Beclin1的患者病情更嚴(yán)重，總生存時(shí)間更短。通過特定抑制劑抑制ERS和自噬時(shí)，索拉非尼誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增加，選擇性敲除PERK和ATF4表達(dá)降低了索拉非尼誘導(dǎo)的自噬活性，且沉默ATF4抑制了Beclin1的表達(dá)。

2 增強(qiáng)ERS介導(dǎo)的促死亡通路

持續(xù)強(qiáng)烈的ERS通過CHOP、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和caspase-12 3條信號(hào)通路介導(dǎo)促死亡通路是治療腫瘤的另一策略。其中，CHOP和JNK信號(hào)通路是ERS和細(xì)胞凋亡之間相互聯(lián)系的重要分子，caspase-12是caspase家族中唯一一個(gè)僅在ERS途徑中被激活，而不參與線粒體凋亡途徑和死亡受體途徑的分子，是細(xì)胞凋亡命令的執(zhí)行者。CHOP通過干擾細(xì)胞周期、損傷相關(guān)基因、抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊能力，而在細(xì)胞凋亡中具有重要功能。在肺癌及肝癌的小鼠模型中，觀察到CHOP的特異性缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤的生長，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，故上調(diào)CHOP表達(dá)可能是一個(gè)潛在的抗癌治療靶點(diǎn)。白藜蘆醇通過提高胞質(zhì)Ca2+水平，激活PERK、eIF2α和上調(diào)CHOP，選擇性地誘導(dǎo)吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞死亡。褪黑激素通過下調(diào)PI3K/AKT通路、增加CHOP水平來減弱ERS誘導(dǎo)的人肝癌細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性[26]。ERS相關(guān)途徑通過JNK信號(hào)通路在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。激活的IRE1α與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2 (TRAF2)相互作用，導(dǎo)致凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1 (ASK1)和JNK的增加，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。敲除小鼠的JNK基因后導(dǎo)致腫瘤數(shù)量增加并且加快了腫瘤的生長速度，表明JNK通路可能通過抑制腫瘤細(xì)胞的生成或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，防止腫瘤的發(fā)生。IRE1α-JNK-JUN通路可恢復(fù)KRAS突變的結(jié)腸癌細(xì)胞系對(duì)MEK抑制劑的敏感性。

另外有幾種ERS誘導(dǎo)劑有潛力用作抗癌藥物治療。Eeyarestatin I (EerI)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)降解途徑(ER-associated degradation,ERAD)抑制劑，該抑制劑阻斷未折疊蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)降解，它與硼替佐米有類似的抗腫瘤和生物活性，并可與硼替佐米協(xié)同作用，通過誘導(dǎo)ERS，對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性。用EerI處理人黑色素瘤細(xì)胞時(shí)，GRP78在胞質(zhì)中積累，CHOP在細(xì)胞核中積累，與單藥治療相比，EerI和順鉑聯(lián)合治療導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞死亡顯著增加。衣霉素(TM)是一種天然產(chǎn)生的抗生素，它通過阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中n-鏈寡糖生物合成的第一步來抑制蛋白質(zhì)糖基化。衣霉素在各種癌癥中表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性，其通過UPR誘導(dǎo)ERS，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。TM誘導(dǎo)的ERS增加了乳腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，通過調(diào)控Akt/NF-kB信號(hào)通路抑制乳腺癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，并且抑制MCF7乳腺癌干細(xì)胞的侵襲性[27]。TM誘導(dǎo)的ERS，可以通過抑制N-糖基化抑制頭頸部癌細(xì)胞的發(fā)生；通過激活mTORC1促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞凋亡；通過誘導(dǎo)E-cadherin介導(dǎo)的細(xì)胞粘附，使未分化結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖受到抑制。TM還可以增強(qiáng)癌癥細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，如增強(qiáng)順鉑對(duì)肺癌生長的抑制作用，增強(qiáng)人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼的敏感性等。Brefeldin A 是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，可阻斷蛋白質(zhì)向高爾基體的運(yùn)輸使蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，誘導(dǎo)ERS。研究表明Brefeldin A能有效誘導(dǎo)結(jié)腸癌、乳腺癌細(xì)胞凋亡，還能降低MMP-9活性，提示其在結(jié)腸癌、乳腺癌發(fā)生和轉(zhuǎn)移階段可有效抑制其進(jìn)展[28]。毒胡蘿卜素(TG)是ERS源，啟動(dòng)UPR介導(dǎo)的凋亡，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系具有潛在的抗癌活性。最近Linder等[29]證明，TG處理的人前列腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞株，通過死亡受體5、MAP1LC3B的非自噬功能以及UPR等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。另外在食管鱗癌、黑色素瘤及腎上腺皮質(zhì)癌中，也觀察到TG通過激活ERS誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，提高了抗癌藥物治療療效。蛋白酶體抑制劑也可能通過不同途徑加重內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。有研究報(bào)道，硼替佐米可能通過ERS導(dǎo)致的活性氧(ROS)增加使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡從而抑制多發(fā)性骨髓瘤[30]。因此，通過誘導(dǎo)持續(xù)的ERS介導(dǎo)的促死亡通路為ERS相關(guān)的抗腫瘤治療提供了另一途徑。

3 結(jié)論與展望

UPR是細(xì)胞應(yīng)對(duì)ERS的一種重要的保護(hù)機(jī)制。正常細(xì)胞所處的內(nèi)環(huán)境適宜細(xì)胞生長，不需要利用UPR，而腫瘤細(xì)胞處在腫瘤微環(huán)境中需要依賴于UPR信號(hào)以在不利環(huán)境中生存，因此，靶向UPR相關(guān)信號(hào)通路可能有利于特異性地消除癌細(xì)胞。同時(shí)，過度激活ERS超過癌細(xì)胞所能承受的閾值，以激活細(xì)胞的促凋亡通路也可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而我們需要思考的是，UPR既具有促生存效應(yīng)，也可以激活下游的促凋亡通路，單純抑制UPR信號(hào)通路可能會(huì)抑制其激活的促凋亡通路，這樣反而促進(jìn)了癌細(xì)胞的存活。因此，我們希望找一種方法，既可以抑制UPR的促生存效應(yīng)，又對(duì)下游的促凋亡通路不產(chǎn)生影響，使癌細(xì)胞走向凋亡。另外，不斷增強(qiáng)ERS的強(qiáng)度對(duì)正常細(xì)胞也可能產(chǎn)生影響，故我們希望找到一個(gè)臨界值，既促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡，又對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生影響，以更好地促進(jìn)癌癥的治療。盡管近年來國內(nèi)外關(guān)于ERS方面的研究已經(jīng)取得了一些成果，但并不完善，仍然存在許多問題。因此，研究者仍需不斷地闡明ERS在腫瘤治療中的作用機(jī)制，以便為腫瘤治療提供新的思路。