安羅替尼聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

詹麗芬 楊瓊玲 李瑩瑩

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院，福建 漳州 363000）

肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1]。靶向治療、免疫治療和（或）含鉑雙藥化療是晚期NSCLC的一線治療選擇，取得了令人矚目的成績(jī)，但是對(duì)于晚期NSCLC的后線治療，仍然缺乏有效的治療方法。2018年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)安羅替尼用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線治療，給非小細(xì)胞肺癌的后線治療帶來(lái)了希望[2]。替吉奧在晚期肺癌患者治療中療效確切且不良反應(yīng)可控[3-4]。本研究嘗試在安羅替尼基礎(chǔ)上加或不加替吉奧三線治療晚期NSCLC，觀察其有效性和安全性，為晚期非小細(xì)胞肺癌的后線治療選擇提供依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年8月至2020年12月我院收治的晚期NSCLC患者，男31例，女14例；年齡54～76歲，平均年齡（61.71±7.72）歲；腺癌24例，鱗癌21例。按簡(jiǎn)單隨機(jī)方法分為治療組（安羅替尼聯(lián)合替吉奧組）22例和對(duì)照組（安羅替尼單藥組）23例。治療組中男15例，女7例，腺癌12例，鱗癌10例；對(duì)照組中男16例，女7例，腺癌12例，鱗癌11例。兩組患者的一般資料基本平衡（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)確診為NSCLC。②臨床分期為Ⅳ期，如無(wú)EGFR、ALK、ROS1基因突變，經(jīng)過(guò)二線化療±免疫治療治療后進(jìn)展；如有EGFR、ALK、ROS1基因突變，需TKI及含鉑方案治療后進(jìn)展。③有可評(píng)價(jià)病灶。④血常規(guī)、肝腎功能、凝血、心肺功能基本正常。⑤KPS評(píng)分60～100分。⑥預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。⑦3個(gè)月內(nèi)無(wú)出血病史。

本項(xiàng)目通過(guò)我院倫理委員會(huì)的審批。所有患者在入組前已簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法 治療組患者給予鹽酸安羅替尼膠囊（12 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）1日1次，1次1粒，晨起空腹口服；替吉奧膠囊（20 mg/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20100135，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）體表面 積≥1.50 m2，60 mg，每日2次；體表面積＜1.25 m2，40 mg，每日2次；體表面積≥1.25 m2-＜1.50 m2，50 mg，每日2次，分為40 mg（早餐后）+60 mg（晚餐后）。兩藥均連續(xù)口服 14 d，停藥7 d，21 d為1個(gè)治療周期。對(duì)照組給予安羅替尼膠囊單藥治療。兩組均治療直到疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受不良反應(yīng)或患者拒絕繼續(xù)用藥。

1.4 療效評(píng)價(jià) 所有患者每2～3個(gè)治療周期治療后進(jìn)行影像學(xué)檢查，根據(jù)RECIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）以及疾病進(jìn)展（PD）。計(jì)算客觀緩解率（CR+PR患者占總患者數(shù)百分比）、疾病控制率（CR+PR+SD患者占總患者數(shù)百分比）。安全性評(píng)價(jià)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE）4.03版 評(píng)估。Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評(píng)分：0～100，10分一個(gè)等級(jí)，得分越高，健康狀況越好。

1.5 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組患者客觀緩解率和疾病控制率；比較兩組治療前后KPS評(píng)分變化情況；觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理，臨床有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。而KPS評(píng)分采用t檢驗(yàn)進(jìn)行處理。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組患者PR4例（18.18%），SD14例（63.64%），PD4例（18.18%），對(duì)照組PR2例（8.70%），SD15例（65.22%），PD6例（26.09%）。治療組的客觀緩解率為18.18%，疾病控制率為81.82%；對(duì)照組客觀緩解率為8.70%，疾病控制率73.91%。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組KPS評(píng)分比較 治療前兩組KPS評(píng)分無(wú)顯著差異，P＞0.05；治療3周期后兩組KPS評(píng)分均顯著高于治療前（P＜0.05）；治療后，治療組KPS評(píng)分與對(duì)照組無(wú)明顯差異（P＞0.05），結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后KPS評(píng)分比較（±s）

表1 兩組治療前后KPS評(píng)分比較（±s）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 治療組中前三位的不良反應(yīng)分別是皮膚色素沉著（81.82%）、白細(xì)胞減少（68.18%）、中性粒細(xì)胞減少（63.64%）；對(duì)照組中前三位的不良反應(yīng)分別為手足綜合征（43.48%）、高血壓（39.13%）、口腔黏膜炎（34.78%）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

中國(guó)是個(gè)肺癌大國(guó)，2020年中國(guó)肺癌新發(fā)病例數(shù)82萬(wàn)，死亡人數(shù)高達(dá)71萬(wàn)，占癌癥死亡總數(shù)的23.8%[1]。晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，包括靶向治療、免疫治療的廣泛應(yīng)用，大大提高了晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療的有效率及生存期，也讓更多的患者有機(jī)會(huì)接受二線及以上的治療。鹽酸安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)的一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。ALTER0303臨床研究[5]表明，安羅替尼對(duì)比安慰劑三線治療晚期NSCLC 患者，顯著延長(zhǎng)mPFS（5.4個(gè)月vs1.4個(gè)月）和mOS（9.6個(gè)月vs6.3個(gè)月）。因此，專家們?cè)谥袊?guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）指南中確立了安羅替尼的晚期肺癌三線及后線治療方面的地位[6]。替吉奧（S-1）是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑。替吉奧加鉑雙聯(lián)化療在日本已經(jīng)被作為晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]，中國(guó)學(xué)者研究認(rèn)為替吉奧在晚期NSCLC治療中顯示出一定療效，經(jīng)濟(jì)方便，是肺癌多線治療后的較好選擇[3]。

上述兩種藥物單獨(dú)應(yīng)用于NSCLC均取得了一定的療效，但是采取聯(lián)合治療方案是否能進(jìn)一步提高療效呢？安羅替尼聯(lián)合化療、安羅替尼聯(lián)合免疫治療、安羅替尼聯(lián)合中醫(yī)中藥[8]在肺癌中進(jìn)行了廣泛的研究，證實(shí)了聯(lián)合治療在肺癌治療中的療效。本研究采用安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊對(duì)比安羅替尼單藥治療晚期NSCLC、ORR分別為18.18%和8.70%，DCR分別為81.82%及73.91%。聯(lián)合治療取得了較單藥治療更高的有效率，但是差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曹恒等[9]、花小梅[10]也對(duì)安羅替尼聯(lián)合替吉奧三線治療晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行了安全性和有效性的探索，認(rèn)為聯(lián)合治療可顯著提高療效。本研究中沒(méi)有得出這樣的結(jié)論，這可能跟樣本量太少有關(guān)。無(wú)論是治療組還是對(duì)照組，均觀察到了治療后KPS評(píng)分的改善，這可能與治療后咳嗽、咳痰胸悶等癥狀改善有關(guān)。

在安全性方面，對(duì)照組中觀察到的不良反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道的高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力、口腔潰瘍等基本一致[5]。大多數(shù)不良反應(yīng)為1～2級(jí)，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，患者的耐受性良好。本組中有1例患者因手足綜合征，1例因高血壓安羅替尼減量至10 mg。通過(guò)暫停用藥及減量處理不良反應(yīng)均能恢復(fù)。治療組中發(fā)生率較高的不良反應(yīng)分別是皮膚色素沉著、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少等；≥3級(jí)的不良事件常見(jiàn)的有白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、手足綜合征、疲乏。骨髓抑制是化療藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少，臨床上易于處理。1～2級(jí)的白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減少，患者可同時(shí)口服升白藥治療或地塞米松雙側(cè)足三里穴位注射易于恢復(fù)[11]；3級(jí)以上通過(guò)暫時(shí)停藥及粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞治療很快恢復(fù)。皮膚色素沉著在口服替吉奧患者中發(fā)生率高，但不影響日常生活，囑患者注意加強(qiáng)防曬。在停藥之后，皮膚顏色可逐漸恢復(fù)正常。手足綜合征和口腔黏膜炎、腹瀉是安羅替尼和替吉奧二者共同的不良反應(yīng)，在聯(lián)合治療中發(fā)生率稍高于安羅替尼單藥應(yīng)用。手足綜合征除按原則處理外，每日早晚2次使用金銀花水浸泡手和腳15 min，擦干皮膚后涂抹薇諾娜柔潤(rùn)保濕霜可以較快緩解?？谇火つぱ谆颊邍谌颓昂缶棼}水漱口，補(bǔ)充B族維生素，西瓜霜噴劑或康合素（外用重組人表皮生長(zhǎng)因子）噴患處。腹瀉一般予蒙脫石散口服對(duì)癥處理即可緩解，必要時(shí)加用咯派丁胺。其他不良反應(yīng)予以對(duì)癥處理可以好轉(zhuǎn)。所有患者中未出現(xiàn)大咯血、消化道出血、血尿、皮下出血、牙齦出血等出血事件及血栓栓塞事件。

本研究使用聯(lián)合治療取得了較單藥更高的有效率，提高NSCLC患者體力狀態(tài)評(píng)分，不良反應(yīng)可控，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是本研究樣本量小，未能得到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。我們?cè)谔剿魅绾翁岣忒熜У耐瑫r(shí)，也重視相關(guān)不良反應(yīng)的防治，在用藥過(guò)程中做好衛(wèi)生宣教，兩組的不良反應(yīng)均得到較好處理。