新生兒萬(wàn)古霉素谷濃度與腎毒性的相關(guān)性分析*

陳權(quán)耀，萬(wàn) 雋，林 閩

(廈門(mén)大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院/廈門(mén)市婦幼保健院，福建 廈門(mén) 361003)

全球每年約有240萬(wàn)新生兒死亡，占5歲以下兒童死亡人數(shù)的47%，其中由感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占三分之一[1]。萬(wàn)古霉素是一種糖肽類(lèi)抗菌藥物，可以破壞細(xì)菌細(xì)胞壁內(nèi)含有的肽聚糖，從而干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，進(jìn)而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)與繁殖，達(dá)到殺死細(xì)菌的目的。萬(wàn)古霉素在臨床治療中的應(yīng)用極為廣泛，是針對(duì)性或經(jīng)驗(yàn)性治療新生兒革蘭陽(yáng)性菌，特別是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌和耐氨芐西林的腸球菌所致嚴(yán)重感染的首選藥物。

萬(wàn)古霉素治療窗窄，使用不當(dāng)易造成過(guò)低或過(guò)高的藥物暴露，血藥濃度過(guò)低易導(dǎo)致療效欠佳、耐藥性增加，血藥濃度過(guò)高則增加不良反應(yīng)發(fā)生率，如嚴(yán)重的腎毒性和耳毒性。開(kāi)展萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)可顯著提高治療有效率，并降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。研究表明，萬(wàn)古霉素谷濃度增加與急性腎損傷(AKI)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，谷濃度大于20 mg / L時(shí)，AKI發(fā)生率明顯增加[3-4]。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)在2011年發(fā)布的萬(wàn)古霉素TDM指南中建議將萬(wàn)古霉素血藥濃度控制在5～20 mg/L，可在保證療效的前提下，將AKI風(fēng)險(xiǎn)降至最低[5-6]，其中15～20 mg/L適用于復(fù)雜性嚴(yán)重感染[7]。

盡管萬(wàn)古霉素已在新生兒中得到廣泛使用，并根據(jù)TDM結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化給藥，但當(dāng)前證據(jù)多是基于成人感染的數(shù)據(jù)。新生兒因其特殊的生理情況，如較高的游離分?jǐn)?shù)和迅速成熟的腎功能，藥物在體內(nèi)的個(gè)體差異很大，且較成人更復(fù)雜[8]，至今為止在成人中觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效動(dòng)力學(xué)(PD)數(shù)據(jù)可能與新生兒存在差異[9-10]。關(guān)于新生兒萬(wàn)古霉素最佳藥物暴露靶標(biāo)的爭(zhēng)議仍然存在[11]。

本研究回顧性收集新生兒萬(wàn)古霉TDM數(shù)據(jù)，通過(guò)logistic多因素回歸分析，探討萬(wàn)古霉素谷濃度對(duì)新生兒AKI的影響，以期為臨床新生兒萬(wàn)古霉素個(gè)體化給藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 本研究為回顧性研究，獲得廈門(mén)市婦幼保健院人體研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究納入2016年6月1日至2021年1月1日在本院接受萬(wàn)古霉素靜脈輸注治療的新生兒。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 入院時(shí)產(chǎn)后日齡小于或等于28 d；患兒使用萬(wàn)古霉素治療至少2 d；至少有一個(gè)可靠的萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)值；患兒人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、血常規(guī)、血生化等臨床資料完整。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 未測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度或血藥濃度值超出檢測(cè)限；用藥期間進(jìn)行腎臟替代治療；免疫功能異常；或缺乏重要信息，如劑量信息和樣本采集時(shí)間。

1.2方法

1.2.1萬(wàn)古霉素給藥方案和TDM 萬(wàn)古霉素起始劑量為15 mg/kg，每12小時(shí)1次，輸注60 min。在第4次給藥前或結(jié)束輸注后30 min內(nèi)采集血樣用于TDM。在獲得樣品后24 h內(nèi)，應(yīng)用酶放大免疫法(EMIT，西門(mén)子Viva-E全自動(dòng)生化分析儀)測(cè)定血樣谷濃度。此方法的變異系數(shù)小于10%，檢測(cè)下限為2.0 μg/ mL，定量下限為3.0 μg/ mL。

目標(biāo)谷濃度水平為5～15 mg/L，嚴(yán)重感染為15～20 mg/L，根據(jù)TDM結(jié)果的個(gè)人劑量調(diào)整由治療醫(yī)生自行決定。

1.2.2數(shù)據(jù)采集 從電子病歷中提取的數(shù)據(jù)包括產(chǎn)后日齡、胎齡、矯正胎齡、出生體重、用藥時(shí)體重、萬(wàn)古霉素用藥史(劑量、給藥時(shí)間、給藥頻次)、血藥濃度，合并用藥、感染部位、血清肌酐(SCr)等。如果未在用藥當(dāng)天測(cè)量體重，則記錄最近一次測(cè)量的體重。如果無(wú)法在48 h內(nèi)獲得SCr，則記錄最近一次的SCr。

1.2.3主要結(jié)局指標(biāo) 對(duì)所有患兒進(jìn)行AKI篩查，以確定藥物暴露的上限。新生兒AKI定義為48 h內(nèi)SCr升高26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)SCr升高至1.5倍及以上。

2 結(jié) 果

本研究共采集142例患兒的萬(wàn)古霉素谷濃度，所有患兒的人口學(xué)和臨床資料見(jiàn)表1。15例(10.6%)患兒在治療過(guò)程中發(fā)生AKI。AKI組患兒谷濃度均值高于正常組，且谷濃度大于20 mg/L的患者例數(shù)更多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組患兒除萬(wàn)古霉素用藥持續(xù)時(shí)間存在差異外(P<0.01)，其他變量，如性別、年齡、體重、SCr等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。感染部位主要是血流、呼吸道和中樞。入組患兒約50.0%合并使用美羅培南。多因素回歸分析顯示，萬(wàn)古霉素谷濃度大于20 mg/L的患兒AKI風(fēng)險(xiǎn)增加4.661倍[95%可信區(qū)間(95%CI)1.416～15.339，P<0.05)]，而體重、用藥持續(xù)時(shí)間及合并用藥等不會(huì)增加AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(表2)。

表1 研究患兒人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床相關(guān)數(shù)據(jù)

續(xù)表1 研究患兒人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床相關(guān)數(shù)據(jù)

表2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

萬(wàn)古霉素已在臨床使用60余年，盡管隨著制藥方法的提高和醫(yī)療水平的進(jìn)步，萬(wàn)古霉素毒不良反應(yīng)發(fā)生率有所減少，但對(duì)該藥相關(guān)急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的探究仍舊沒(méi)有停止。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，近端小管上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激可能是一個(gè)誘導(dǎo)因素[12]。近端腎小管是腎臟重吸收功能的主要部位，萬(wàn)古霉素能夠改變其上皮細(xì)胞的線粒體功能，增加小關(guān)細(xì)胞的氧耗，影響近端小管的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而引起腎損傷[12]。

新生兒萬(wàn)古霉素腎毒性的總體發(fā)生率為1%～9%[13]，本研究AKI發(fā)生率為10.6%。本研究表明，萬(wàn)古霉素谷濃度大于20 mg/L會(huì)增加新生兒AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.661，95%CI1.416～15.339，P<0.05)，這與既往在成人和兒童中的研究報(bào)道相符，即高谷濃度會(huì)導(dǎo)致AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2倍以上[14]。VAN HAL等[14]報(bào)道，在成人和兒童中，治療的持續(xù)時(shí)間是腎臟毒性的另一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。但本研究結(jié)果顯示，萬(wàn)古霉素治療持續(xù)時(shí)間不是新生兒AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能是由于新生兒的腎功能在最初的幾周內(nèi)逐漸成熟，在一定程度內(nèi)其腎損害常常是可逆的[14]，因此新生兒可能對(duì)萬(wàn)古霉素的高暴露相對(duì)耐受[15]。本研究所有患兒AKI在住院期間均痊愈，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以證實(shí)萬(wàn)古霉素谷濃度與腎損傷有直接因果關(guān)系，一些研究認(rèn)為谷濃度的升高更提示腎損傷的結(jié)果，而不是發(fā)生腎損傷的原因。CONSTANCE等[16]報(bào)道，萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性不是單獨(dú)存在，可能在與其他腎毒性危險(xiǎn)因素共存的情況下發(fā)生，如低出生體重、合并用藥等。使用血管活性藥物被證明是一種保護(hù)因素，因?yàn)槭褂醚芑钚运幬锟梢愿淖兡I血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，從而增加腎小管的分泌和清除率，增加親水性藥物的消除[17]。本研究結(jié)果尚未證實(shí)這一點(diǎn)，可能由于樣本量有限，導(dǎo)致某些潛在影響因素被忽略，需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)[18]。

鑒于新生兒特殊的生理特征及各種疾病狀態(tài)中萬(wàn)古霉素清除率的差異，萬(wàn)古霉素劑量和谷濃度相關(guān)性較差[19]，本研究的初始谷濃度達(dá)標(biāo)率僅為67.6%。SUZUKI等[20]報(bào)道，體重、SCr水平、萬(wàn)古霉素日劑量和ICU是高谷濃度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。提示在根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量時(shí)應(yīng)考慮其他相關(guān)因素。

此外，本研究還存在一定的局限性：由于沒(méi)有獲得微生物培養(yǎng)數(shù)據(jù)，本研究未能評(píng)估谷濃度與新生兒萬(wàn)古霉素療效的相關(guān)性；本研究為回顧性的單中心研究，結(jié)果可能存在一定的病例偏倚和人員偏倚等，需要開(kāi)展多中心的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證相關(guān)研究結(jié)果。

綜上所述，谷濃度大于20 mg/L是新生兒萬(wàn)古霉素腎毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床使用高目標(biāo)谷濃度萬(wàn)古霉素治療方案時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，將新生兒萬(wàn)古霉素谷濃度控制在20 mg/L以下，可以降低腎毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。