免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)腫瘤血行轉(zhuǎn)移的研究進展

唐 彧，鄭維維，錢 程，張 珊，楊春媚，王飛輝，陸 茵,2，王愛云,2

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇省中藥藥效與安全性評價重點實驗室，2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心，江蘇 南京 210023)

血行轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶并遠(yuǎn)端定植的主要途徑。一旦腫瘤生長進行到血管依賴階段，就可以穿過血管壁，利用血液擴散，到達(dá)遠(yuǎn)處器官，完成轉(zhuǎn)移[1]。除了血管系統(tǒng)外，淋巴系統(tǒng)也是血液循環(huán)系統(tǒng)的一個組成部位，淋巴管生成信號通路的持續(xù)激活抑制了淋巴管功能的正?；?，增強腫瘤間質(zhì)壓。間質(zhì)壓的升高削弱了藥物到達(dá)腫瘤組織的程度，使得藥物不能有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲[2]。

腫瘤免疫細(xì)胞包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞(metastasis-associated macrophages，MAMs)、腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞(tumor-associated neutrophils，TANs)等先天免疫細(xì)胞，還有效應(yīng)T細(xì)胞、B細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境的刺激下，免疫細(xì)胞依賴于病變腫瘤的募集，促血管和淋巴管生成因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)血管和淋巴管生成，促進腫瘤血行轉(zhuǎn)移。Ogawa等[3]證實樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)可通過依賴于環(huán)氧合酶2/前列腺素E2(cyclooxygenase2/prostaglandin E2，COX2/PEG 2)的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (stromal cell-derived factor-1，SCF-1)，在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成，促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)腫瘤血行轉(zhuǎn)移。

浸潤的免疫細(xì)胞能夠通過促進血管生成加速腫瘤發(fā)展，降低臨床腫瘤治療的療效。經(jīng)典的抗血管生成療法盡管可以抑制腫瘤的生長，但是未能改善患者的生存期，且存在耐藥等應(yīng)用局限[4]。而聯(lián)合基于T細(xì)胞的抗程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)免疫檢查點療法，可以達(dá)到查漏補缺的功效，既可以填補抗血管生成療法的漏洞，又可以增加淋巴細(xì)胞的浸潤和活化程度。將抗血管生成療法和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可以達(dá)到協(xié)同增效的效果，有效降低患者的腫瘤復(fù)發(fā)率。本文將會對免疫細(xì)胞如何影響腫瘤血管生成和淋巴管生成，以及相關(guān)的抗血管生成療法和免疫檢查點抑制劑進行綜述。

1 血行轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

血管可以通過運輸營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣、代謝物等來維持免疫系統(tǒng)、體溫和 pH 值的穩(wěn)定；在胚胎發(fā)育、身體生長和傷口愈合中起著重要作用。與正常組織一樣，腫瘤組織也需要血管來維持自身生長與代謝。在正常組織中，血管生成的啟動(稱為血管生成開關(guān))受到嚴(yán)格調(diào)控；然而，在腫瘤發(fā)展過程中，促血管生成信號和抗血管生成信號之間的平衡被打破，使得血管生成開關(guān)總是處于被激活狀態(tài)[5]。

腫瘤新生血管的形成是實體瘤生長的限速步驟，實體瘤的脈管系統(tǒng)在大小、形狀和結(jié)構(gòu)方面異常多樣，并且不按照傳統(tǒng)分級排列的方式進行分布。在乳腺癌小鼠的腫瘤血管中，其內(nèi)皮細(xì)胞連接松散，重疊生長，并伸入血管腔?？傊[瘤的脈管系統(tǒng)呈現(xiàn)非典型的形態(tài)特征，其特點是擴張、彎曲和紊亂，血管不成熟和附壁細(xì)胞的缺乏導(dǎo)致腫瘤的遷移能力增加。

腫瘤組織具有高度血管生成的能力，新生血管形成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要階段。在血管生成過程中，來自成血管的內(nèi)皮祖細(xì)胞在受局部環(huán)境刺激時被募集，分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞，最終形成血管。血管生成過程分為以下步驟：腫瘤細(xì)胞分泌促血管生成因子到細(xì)胞外液，激活內(nèi)皮細(xì)胞。這些內(nèi)皮細(xì)胞沿著促血管生成因子的濃度梯度遷移并附著在血管上，形成功能性血管網(wǎng)絡(luò)。

腫瘤血管在微環(huán)境條件下發(fā)生擴張，通透性和纖維蛋白滲出率顯著增加。同時，膠原酶激活和基底膜破裂促進細(xì)胞外基質(zhì)重塑[6]。此外，血管生成因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，新的內(nèi)皮細(xì)胞組裝成管狀結(jié)構(gòu)，形成新的腫瘤血管。

在腫瘤組織中還存在另一種血管生成形式——血管生成擬態(tài)[7]，腫瘤細(xì)胞在外部刺激下可以形成類似于內(nèi)皮細(xì)胞的管狀結(jié)構(gòu)，紅細(xì)胞存在于這些管狀結(jié)構(gòu)的管腔中。這些管狀組織可以附著在內(nèi)皮血管上形成完整的血管網(wǎng)絡(luò)。血管生成擬態(tài)可以加速腫瘤新生血管的形成，促進腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。而腫瘤新生血管可以抑制酸性代謝物的積累，促進腫瘤細(xì)胞的生長。它也會影響腫瘤微環(huán)境，使得腫瘤細(xì)胞從原發(fā)位置沿著新生血管壁轉(zhuǎn)移，并在恰當(dāng)?shù)奈恢蒙L形成新的腫瘤 。

腫瘤新生血管形成可以抑制DC的成熟，抑制免疫細(xì)胞的募集以及抑制細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性，引起腫瘤免疫抑制。此外，腫瘤新生血管發(fā)育不成熟，壁細(xì)胞黏附不足會導(dǎo)致腫瘤血管通透性過高、灌注不良、缺氧。

實體瘤中缺氧的增加會進加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境進而產(chǎn)生大量促進腫瘤血管生成的因子，促進惡性腫瘤的生長。缺氧的腫瘤細(xì)胞會分泌血管生成分子，包括生長因子、細(xì)胞因子、生物活性脂質(zhì)等，這些分子與相鄰血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，促進新生血管的形成。其中最具代表性的為血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，它通過高度促有絲分裂作用促進腫瘤內(nèi)的血管生成。當(dāng)血管芽前緣的VEGFA達(dá)到最大濃度水平時，就可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮尖端細(xì)胞的遷移。VEGFR一旦被激活，就會進一步激活一系列影響細(xì)胞增殖和存活、細(xì)胞骨架重排和血管通透性的下游通路。此外，激活的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotinase，MMP)會降解內(nèi)皮基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，促進血管生成生長因子的分泌。此后，成纖維細(xì)胞由于表型變化而表現(xiàn)出更高的增殖活性，并通過產(chǎn)生MMPs 和血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)來刺激血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移[8]。

總的來說，血管生成過程包括基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞、內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移、新血管的萌發(fā)以及血管成熟。促血管生成因子和抗血管生成因子的存在使血管生成保持平衡，而這種平衡的打破開啟了腫瘤血管生成開關(guān)，從而促使了腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，腫瘤血管生成不僅由腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)，腫瘤基質(zhì)中的免疫細(xì)胞也發(fā)揮了一定的作用。

2 免疫細(xì)胞對腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)

2.1 先天免疫細(xì)胞對腫瘤血管生成的調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境具有低氧和酸性的性質(zhì)，在這種環(huán)境下，腫瘤細(xì)胞可以招募一定數(shù)量的先天免疫細(xì)胞，其中最具代表性的是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)、中性粒細(xì)胞(neutrophils)、髓系免疫抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)。

2.1.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 TAMs是最突出的髓系細(xì)胞群之一，占腫瘤內(nèi)細(xì)胞總數(shù)的0.30，并與腫瘤血管密度增加有關(guān)。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，組織的巨噬細(xì)胞會遷移至缺氧和壞死的腫瘤區(qū)域，在那里它們轉(zhuǎn)變?yōu)門AM表型。在內(nèi)源性小鼠乳腺病毒PYMT腫瘤模型的血管生成方面，TAMs顯示出了重要的功能性。TAMs可以促進腫瘤血管惡性生成，一般通過阻斷集落刺激因子1/集落刺激因子受體1(colony stimulating factor 1/colony stimulating factor receptor 1，CSF1/CSF1R)途徑或者使用氯屈膦酸鹽脂質(zhì)體來使TAMs失活，從而延遲了血管生成開關(guān)，在一定程度上恢復(fù)了血管生成表型[9]。

表達(dá)血管生成素受體Tie 2的單核細(xì)胞(Tie2-expressing monocytes，TEM)是巨噬細(xì)胞的一個亞群，它通過分泌血管生成素-2(angiopoietin -2，Ang-2)與血管生成密切相關(guān)。在乳腺癌小鼠模型中，通過Tie2啟動子驅(qū)動的胸苷激酶或者抗體介導(dǎo)的Tie2配體和Ang-2的中和作用來抑制TEM的表達(dá)[10]。如果細(xì)胞中Tie2基因缺失，那么它的促血管生成能力也會因此喪失。由于Tie2在巨噬細(xì)胞中的抑制作用與腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞缺失Ang2的影響相似，所以Ang2-Tie2軸可以作為促進新生血管生成的關(guān)鍵信號節(jié)點。

2.1.2轉(zhuǎn)移相關(guān)巨噬細(xì)胞 大量研究已證明,TAMs參與腫瘤血管生成的每一步，但是對MAMs的獨特作用知之甚少。在小鼠模型和原代分離的人細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)表達(dá)VEGFR1的MAM亞群具有高度的血管生成性[11]。在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，MAM釋放的MMP-9維持了其血管生成。同時,與MMP-9一起，另一種VEGFR1下游效應(yīng)因子CSF1的表達(dá)也是腫瘤轉(zhuǎn)移生長所必需的。

2.1.3腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞 在腫瘤發(fā)展的早期階段，中性粒細(xì)胞在促進血管生成中起著關(guān)鍵作用。在皮下注射的裸鼠中，轉(zhuǎn)染過表達(dá)趨化因子配體6(chemokine ligand 6，CXCL6)的人源黑色素瘤的中性粒細(xì)胞浸潤率是其對照組的10倍，并且觀察到該組血管生成數(shù)的增加[12]。中性粒細(xì)胞能夠釋放MMP-9來激活內(nèi)皮細(xì)胞生長信號，促進血管生成。該細(xì)胞還分泌髓系過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)，這對于巨噬細(xì)胞的募集和血小板的活化很重要。此外，中性粒細(xì)胞的減少可以顯著抑制血管內(nèi)皮生長因子和其受體之間的聯(lián)系。

2.1.4髓系免疫抑制細(xì)胞 髓系免疫抑制細(xì)胞是異質(zhì)性髓樣細(xì)胞，可分為髓系祖細(xì)胞和未成熟髓系細(xì)胞。據(jù)文獻(xiàn)報導(dǎo)，轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor-beta，TGF-β)信號通路與腫瘤細(xì)胞運動、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)[13]。而MDSC可以產(chǎn)生大量的MMPs和TGF-β1，通過調(diào)節(jié)腫瘤血管化和腫瘤細(xì)胞的侵襲能力來對其進展和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。另外，依賴信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3 (signal transducer and activator of transcription，STAT3)信號，由MDSC產(chǎn)生的熊蜂肽8(bombina variegata peptide 8，Bv8)也可以促進血管生成[14]。

2.2 獲得性免疫細(xì)胞(T/B細(xì)胞)對于腫瘤血管的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的細(xì)胞不只有先天免疫細(xì)胞，獲得性免疫細(xì)胞也有這種作用。一方面，與髓系細(xì)胞一樣，B細(xì)胞可以通過產(chǎn)生促血管生成因子直接促進血管生成；或以免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)依賴的方式，使巨噬細(xì)胞極化為輔助性T淋巴細(xì)胞2(T helper 2 cell，Th2)免疫抑制和促血管生成表型而間接促進血管生成[15]。

另一方面，T細(xì)胞可以負(fù)向或正向控制腫瘤血管生成，例如CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞和CD4 Th1細(xì)胞共同作用產(chǎn)生干擾素-γ(interferon gamma ,IFN-γ)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖；相反的，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制IFN-γ的表達(dá)，分泌血管內(nèi)皮生長因子[16]。

3 免疫細(xì)胞對腫瘤淋巴管生成的調(diào)節(jié)

淋巴管是從組織到淋巴結(jié)再回到血液循環(huán)的通道。淋巴脈管系統(tǒng)作為非造血腫瘤基質(zhì)的一部分，是抗腫瘤免疫反應(yīng)的活性屏障。淋巴內(nèi)皮細(xì)胞是接觸抗原的第一批細(xì)胞，且它含有相應(yīng)的細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞。

Tab 1 Mechanism of immune cells regulating tumor angiogenesis

3.1 先天免疫細(xì)胞對腫瘤淋巴管的調(diào)節(jié)在腫瘤浸潤性免疫細(xì)胞中，TAMs在促進腫瘤淋巴血管生成和轉(zhuǎn)移擴散中起重要作用；且腫瘤淋巴管生成與預(yù)后不良相關(guān)。

3.1.1腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 基于文獻(xiàn)研究，在腫瘤中，巨噬細(xì)胞的減少可以抑制腫瘤淋巴管的形成，證明TAMs參與了腫瘤淋巴管的生成。Bieniasz-krzywiec等[17]研究者從TAM亞群中發(fā)現(xiàn)了其中表達(dá)最高的腎小球足突細(xì)胞膜黏蛋白(podoplanin，PDPN)，表達(dá)PDPN的巨噬細(xì)胞會刺激淋巴局部基質(zhì)重塑，促進血管生長和淋巴侵襲。Weichand等[18]研究者發(fā)現(xiàn)CD11bhiCD206+TAMs浸潤性小鼠乳腺腫瘤中鞘氨-1-磷酸(sphingosine 1-phosphate，S1P)和S1P受體1(S1P receptor 1，S1pr1)的缺失可抑制肺轉(zhuǎn)移和腫瘤淋巴管生成。

TAMs通過表達(dá)VEGFC和VEGFD來促進淋巴管生成。其中VEGFC的產(chǎn)生會受到PEG2或CD4+T細(xì)胞的影響，同時阻斷COX-2、IFN-γ或白介素17(interleukin-17，IL-17)可以抑制巨噬細(xì)胞的VEGFC的表達(dá)[19]。在這過程中癌細(xì)胞以高度特異性的方式產(chǎn)生IL-1α來激活由巨噬細(xì)胞衍生的淋巴管生成。除了釋放淋巴管生長因子外，TAMs還可以產(chǎn)生有助于基質(zhì)重塑和激活的相關(guān)生長因子酶，如MMPs和纖溶酶(plasmin)，間接調(diào)節(jié)淋巴管的生成[20]。

3.1.2表達(dá)Tie2的巨噬細(xì)胞 一項針對乳腺癌患者的研究表明，TEM與腫瘤中的淋巴管有關(guān)，但是與瘤周組織中的淋巴管無關(guān)。重要的是，腫瘤內(nèi)的TEM表達(dá)人淋巴內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1(human lymphatic endothelial hyaluronic acid receptor-1，LYVE-1)、PDPN和VEGFR3，這些都是一些典型的淋巴生成標(biāo)志物，而非腫瘤組織中的則不表達(dá)，這說明細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換會受到腫瘤微環(huán)境的影響[21]。在體外，分離的TEM具有促血管生成和促淋巴管生成的功能，并且高水平地表達(dá)VEGFA、VEGFC和VEGFD。如果阻斷VEGFR和Tie2，那么就可以削弱其淋巴血管生成能力。淋巴管近端的巨噬細(xì)胞不僅為淋巴管的生成提供支撐，而且還促使了癌細(xì)胞發(fā)生內(nèi)滲。

3.2 獲得性免疫細(xì)胞(T細(xì)胞)對于腫瘤淋巴管的調(diào)節(jié)近期有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤淋巴管的生成可以促進黑色素瘤中T細(xì)胞的浸潤[22]；Bordry等[23]也發(fā)現(xiàn)淋巴管在腫瘤部位和淋巴結(jié)中發(fā)揮多重作用，促進T細(xì)胞浸潤和適應(yīng)性免疫抑制；相反地，抑制Th1、Th2或Th17細(xì)胞因子可增加VEGFA和VEGFC的表達(dá)，從而促進淋巴管的生成。從機制上講，T細(xì)胞的缺失可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子1α (hypoxia inducible factor-1，HIF-1α)的表達(dá)，進而提高淋巴管內(nèi)皮生長因子的水平。

但是，T細(xì)胞類獲得性免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管生成和淋巴轉(zhuǎn)移擴散中的作用沒有被研究過，所以需要研究者們根據(jù)腫瘤生物學(xué)對T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫治療進行更為深入的探索。

4 免疫細(xì)胞介導(dǎo)抗血管生成治療中腫瘤抵抗性的形成

4.1 先天免疫細(xì)胞對抗血管生成治療的影響先天免疫細(xì)胞不僅可以促進血管生成，而且通過刺激血管內(nèi)皮生長因子非依賴性途徑來保護腫瘤不受抗血管生成療法的影響。除了VEGF，TAMs和TANs還分泌其他促血管生成因子，如MMP9和Ang2，增強對VEGF的抑制作用[24](Fig 1)。具體來說，免疫細(xì)胞在經(jīng)抗血管生成治療后復(fù)發(fā)的幾種腫瘤中富集，通過分泌血管生成介質(zhì)來促血管生成。而TANs信號的增強是由CX3CR1+Ly6C+單核細(xì)胞所導(dǎo)致的，這些單核細(xì)胞由于CX3CL1對抗血管生成治療的應(yīng)答而被募集到腫瘤部位[25]。

Tab 2 Mechanism of immune cells regulating tumor lymphangiogenesis

Fig 1 VEGF/VEGFR signaling controls angiogenesis and tumor immunityVEGF facilitated several aspects of vessel formation and also promoted immunosuppression by acting on different cell types.In endothelial cells,VEGF inhibited the expression of the T cell adhesion molecules VCAM and ICAM and induced expression of the PD-1 ligands PD-L1 and PD-L2 that interacted with PD-1 on T cells,resulting in reduced T cell proliferation and effector function.VEGF also directly impaired DC maturation and induced PD-L1 expression on mature DCs.It inhibited the proliferation and effector function of CTLs but induced the proliferation of Tregs.Tregs in turn recruited MDSCs and TAMs,which produced ROS,iNOS,and Arg to suppress T cell proliferation,viability,and activity.In contrast,inhibition of VEGF signaling enabled enhanced T cell infiltration due to vessel normalization accompanied with an increase of ICAM and VCAM,which enhanced DC maturation and thus provided more intratumoral effector T cells.VEGF/VEGFR blockade also increased the presence of Th1/M1-polarized myeloid cells.

此外,VEGFR2阻斷的轉(zhuǎn)基因小鼠的胰腺腫瘤中的TEMs可以促血管生成，這可以通過雙重ANG2/VEGFR2抑制劑來抑制[26]。CXCR4+TEMs參與了乳腺腫瘤的血管重建過程，該腫瘤未接受血管破壞劑康布他汀A4磷酸鹽(combretastatin A4 phosphate，CA4P)的治療。CA4P阻塞腫瘤血管而誘導(dǎo)瘤內(nèi)缺氧，增強了HIF誘導(dǎo)的CXCL12表達(dá)和CXCR4+TEMs的浸潤[27]。CA4P和CXCR4抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用可以阻斷腫瘤壞死因子的積累，促使CA4P誘導(dǎo)的腫瘤壞死，減緩腫瘤的生長。所以治療產(chǎn)生的缺氧情況可以增加Ang2和CXCL12的表達(dá)和分泌，進而影響腫瘤中TEMs的血管生成活性。

4.2 獲得性免疫細(xì)胞對抗血管生成治療的影響在復(fù)發(fā)情況下，腫瘤可以上調(diào)其中的負(fù)性免疫檢查點調(diào)節(jié)因子——PD-L1的表達(dá)。PD-L1在活化的T細(xì)胞表面結(jié)合PD-1，促使T細(xì)胞發(fā)生衰竭，從而觸發(fā)免疫抑制?？筆D-L1免疫療法與抗血管生成療法相結(jié)合具有協(xié)同增效的效果，因為免疫療法可以填補抗血管生成療法的漏洞，而由抗血管生成療法引發(fā)的血管正?；梢栽黾恿馨图?xì)胞的浸潤和活化。令人驚訝的是，在成功治療腫瘤的案例中，抗血管生成聯(lián)合免疫的療法誘導(dǎo)了高內(nèi)皮微靜脈(high endothelial venule，HEV)樣結(jié)構(gòu)的形成，這種結(jié)構(gòu)在次級淋巴器官中存在，并特異性促進淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運[28]。腫瘤內(nèi)的HEVs顯著增強了細(xì)胞毒性T細(xì)胞的浸潤和活性，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，改善腫瘤患者的病情[29]。總的來說，免疫檢查點抑制劑可以敏化和增強阻斷VEGF信號的能力；而抗血管生成治療可以通過促使血管變化來改善免疫治療。同時，Tian等[30]的研究成果也進一步支持了這個觀點，他們證明了腫瘤內(nèi)T淋巴細(xì)胞的浸潤促進了血管的正?；淮送?，正常的脈管系統(tǒng)具有增強T細(xì)胞浸潤的能力。CD4和CD8 T細(xì)胞缺乏的小鼠的腫瘤中存在較多的異常腫瘤血管和缺氧區(qū)域。細(xì)胞毒性T細(xì)胞經(jīng)免疫檢查點或過繼Th1轉(zhuǎn)移療法活化后，可以誘導(dǎo)血管正?；?，減少瘤內(nèi)缺氧，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

5 總結(jié)與展望

雖然腫瘤細(xì)胞是血管生成和淋巴管生成的重要來源，但是無論在原發(fā)部位，還是在轉(zhuǎn)移部位，被招募的白細(xì)胞、TAMs和TANs等在腫瘤血行轉(zhuǎn)移過程中也起著關(guān)鍵作用。一定程度上，腫瘤血管和淋巴管的生長是由免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的，浸潤的先天免疫細(xì)胞和獲得性免疫細(xì)胞既提供免疫抑制信號，又提供各種血管生成信號。免疫細(xì)胞是腫瘤血管和淋巴管生成的關(guān)鍵控制者，所以靶向免疫細(xì)胞是一種有前途的腫瘤治療方法，它可以在細(xì)胞和分子水平上實現(xiàn)。本文基于這些機制，分析了免疫療法和抗血管生成之間的聯(lián)系，以及它們之間的協(xié)同增效關(guān)系。

臨床試驗已經(jīng)將抗血管生成和免疫療法以及各種增強T細(xì)胞浸潤和活化的方法結(jié)合起來，這將有助于協(xié)調(diào)癌癥中免疫系統(tǒng)和血管系統(tǒng)之間的相互作用。

而針對于未來的研究，首先可以進行免疫細(xì)胞的系統(tǒng)性耗竭研究。但是這種方法存在極大的爭議，因為長期缺乏這些細(xì)胞會導(dǎo)致機體對細(xì)菌感染的敏感性增強，影響整個免疫系統(tǒng)功能。其次可以阻止特定的促血管生成免疫細(xì)胞進入腫瘤部位，例如破壞Ang2/Tie2軸可以阻斷腫瘤對血管生成性免疫細(xì)胞的浸潤。最后，免疫細(xì)胞的促血管生成活性基于但不限于釋放常見的血管生成因子，根據(jù)腫瘤類型和相對應(yīng)的器官，腫瘤特異性微環(huán)境可以誘導(dǎo)其中不同的促血管生成表達(dá)。因此，迫切需要探索新的血管生成因子并驗證其在特定類型癌癥中的靶向性。

腫瘤療法從抗血管生成到免疫療法，從單一免疫細(xì)胞治療到多種免疫細(xì)胞聯(lián)合治療，未來的研究將在腫瘤血管機制的基礎(chǔ)上，進一步挖掘腫瘤與免疫細(xì)胞之間的相互作用，為新一代靶向腫瘤藥物的開發(fā)提供依據(jù)和思路。