重度抑郁癥嚙齒類動物模型研究進(jìn)展

周 珺，許向陽，張長青，羅 歡，張 玲，蔣 鈺，胡一橋

(1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210093；2.江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，江蘇 徐州 221000)

重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種情緒性功能障礙，以持久的自發(fā)性情緒低落為主，表現(xiàn)為社交能力障礙、情緒低落、軀體不適、食欲不振等一系列抑郁癥狀，嚴(yán)重可伴有自殺。目前臨床診斷主要基于患者的癥狀描述、精神狀態(tài)檢查和臨床行為觀察，篩查和基線漢密爾頓抑郁量表17(HAMD-17)評分≥24分的患者被診斷為MDD[1]。根據(jù)WHO在2015年的數(shù)據(jù)，預(yù)計MDD患者人數(shù)已超過3億，是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要因素之一，是自殺死亡的主要原因[2]。

基于單胺假說的傳統(tǒng)抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)或去甲腎上腺素再攝取抑制劑，或三環(huán)類抗抑郁藥物，或單胺氧化酶抑制劑，它們通過增加機(jī)體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮抗抑郁藥效。然而，經(jīng)過2-3個月的治療后，緩解率很低(20%-60%)。此外，30%患者對兩種以上的傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療無效，被稱為難治性抑郁癥(treatment-resistant depression，TRD)[2-3]。一些臨床/非臨床研究發(fā)現(xiàn)，女性更容易受到社會壓力的影響，更容易發(fā)展出抑郁行為，但偏向女性抑郁癥的動物模型仍然嚴(yán)重缺乏。因此，旺盛的臨床需求，使得MDD新藥開發(fā)成為國內(nèi)外研發(fā)熱點，而基于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制建立的動物模型已不能滿足新機(jī)制抗MDD的新藥開發(fā)。

近年來，神經(jīng)生理學(xué)系統(tǒng)細(xì)胞和分子水平的特征發(fā)現(xiàn)和分子靶點的機(jī)制研究，MDD發(fā)病機(jī)理、腦-神經(jīng)回路的研究都取得了一定進(jìn)展，包括應(yīng)激軸的異常調(diào)節(jié)或神經(jīng)炎癥的發(fā)生等等[2-3]。一些新型的非單胺抗MDD藥物，如s-氯胺酮(NMDA的拮抗劑)和治療產(chǎn)后抑郁癥的布雷沙諾酮(GABA-A受體的正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑)已被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

本綜述總結(jié)了國內(nèi)外MDD嚙齒類動物模型，介紹不同模型的原理和制備方法，通過對模型的表型特征、發(fā)病機(jī)制、能否被抗抑郁藥物治療或逆轉(zhuǎn)幾個方面綜合分析模型有效性(臨床MDD模擬性)以及其優(yōu)缺點。模型總結(jié)如Tab 1所示。

Tab 1 Summary of most commonly used rodent models of MDD

1 應(yīng)激刺激誘導(dǎo)的模型

大量研究認(rèn)為，諸如壓力等逆境的刺激可誘發(fā)MDD的發(fā)生。因此，模擬幼年生活中的逆境刺激和成年后不良生活刺激，可成功誘導(dǎo)MDD動物模型。

1.1 發(fā)育期逆境早期母嬰分離作為一種壓力應(yīng)激，可影響后代成年后的行為和生物表型。從產(chǎn)后d 2到d 12每天分離3 h，模型幼鼠表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶缺陷(BALB/c小鼠，Wistar大鼠)、抑郁和焦慮樣行為(BALB/c和C57BL/6小鼠，Wistar和SD大鼠)[4-6]。

然而，該模型動物較少表現(xiàn)出快感缺失，表明其并不能概括MDD的所有方面[3]。在生物水平上，神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)發(fā)生改變(以減少為主)，皮質(zhì)酮水平增加，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)減少，參與壓力調(diào)節(jié)的一些大腦區(qū)域的活動增強(qiáng)，如杏仁核中的c-fos增加，室旁核(PVN)和杏仁核的FosB增加，以及神經(jīng)遞質(zhì)的變化，如去甲腎上腺素能受體的改變等[5-7]。在惡劣環(huán)境下生活的母鼠孕育的后代，以及在自發(fā)的母性照護(hù)缺失的嚙齒動物身上也有類似發(fā)現(xiàn)[7]。需要注意的是，嚙齒動物新生兒幼崽，其發(fā)育階段更符合人類出生前的階段，因此，使用幼年嚙齒類動物應(yīng)當(dāng)更能模擬臨床研究。

1.2 成年期應(yīng)激對成年嚙齒動物施加不可預(yù)知的應(yīng)激源可誘導(dǎo)不同MDD模型，應(yīng)激源分別有持續(xù)幾個小時(習(xí)得性無助)、幾天(社交失敗)或幾周[不可預(yù)測的慢性輕度應(yīng)激(unpredictable chronic mild stress，UCMS)]，可以是輕微的(如在UCMS中)，也可以是強(qiáng)烈(社交失敗或習(xí)得性無助感)的。

1.2.1習(xí)得性無助 1967年，Seligman等[8]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)狗受到無法躲避的足部電擊時，將無法學(xué)會躲避可避免的足部電擊，這種行為被稱為習(xí)得性無助。同時，動物表現(xiàn)出快感缺失和絕望行為。后來，這些研究擴(kuò)展應(yīng)用到嚙齒動物。Maier和Seligman對神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行了總結(jié)[9]：首先，不可避免的休克誘導(dǎo)中縫背核5-HT神經(jīng)元的強(qiáng)烈激活，導(dǎo)致(a)5-HT在其投射結(jié)構(gòu)(如杏仁核、背導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和伏隔核)中的急性釋放，(b)中縫背側(cè)5-HT1A自身受體的長期持續(xù)脫敏。動物模型還具有神經(jīng)營養(yǎng)素的變化，以及皮質(zhì)酮水平升高。MDD患者功能性神經(jīng)影像學(xué)也發(fā)現(xiàn)了類似的神經(jīng)生物學(xué)改變[3]，說明該模型的擬臨床相似性。然而，并不是所有的嚙齒動物都表現(xiàn)出獲得性無助：一些動物在造模后可自行恢復(fù)的，而另一些則相對易感。

1.2.2社交缺陷 試驗鼠被放置在一只攻擊性的常駐老鼠的籠子里，每天10 min。受試動物受到寄居動物的攻擊，甚至受傷。此外，受試鼠被迫在恐懼的視覺、嗅覺和聽覺中度過剩余的1 d，并不與攻擊者進(jìn)行身體接觸。這個試驗方案重復(fù)10 d，每天都有一個新的對手。10 d后，受試動物表現(xiàn)出社交退縮和快感缺失的行為特征，即社交缺陷，伴隨與MDD相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)變化，如PFC調(diào)節(jié)失調(diào)，導(dǎo)致杏仁核活動增加，促炎細(xì)胞因子的釋放，高皮質(zhì)醇血癥，以及神經(jīng)營養(yǎng)素的變化。慢性社交失敗模型對長期SSRIs敏感[10-11]。氯胺酮急性治療也可改善[3,12]。

但社交失敗模型不能有效地誘導(dǎo)雌性動物抑郁樣行為，因為雌性嚙齒動物的攻擊性較低。有研究采用隔離/擁擠階段交替出現(xiàn)，持續(xù)1-48 h，可在雌鼠建立維持?jǐn)?shù)周的慢性社會不穩(wěn)定模型[12-13]，表現(xiàn)為蔗糖偏好的降低，懸尾試驗中的不動時間增加，以及生理異常，如皮質(zhì)酮增加和體重下降，腎上腺激素水平的異常變化[13]。

1.2.3UCMS UCMS是指讓嚙齒動物承受各種各樣的社會環(huán)境壓力源，這些壓力源具有以下特點：(1)刺激強(qiáng)度較輕(即不會引起身體疼痛、饑餓，不會對動物表型產(chǎn)生不可逆的影響)；(2)誘導(dǎo)周期較長，在數(shù)周內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)，急性給藥對這些輕微的應(yīng)激無效；(3)根據(jù)計劃表以不可預(yù)測的方式出現(xiàn)(即在數(shù)天/周內(nèi)，每個單獨應(yīng)激刺激的持續(xù)時間不同，1 d中給與應(yīng)激刺激的時刻不同等)。幾周后，模型表現(xiàn)出被毛狀態(tài)惡化，快感缺失(餅干試驗或蔗糖偏好試驗)。傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療可逆轉(zhuǎn)[14]。該模型誘導(dǎo)了多種神經(jīng)生物學(xué)變化，包括下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)軸調(diào)節(jié)缺陷，海馬神經(jīng)發(fā)生減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加，前腦5-HT神經(jīng)傳遞減少，額葉區(qū)域AC-cAMP-PKA信號降低，海馬中的BDNF等神經(jīng)營養(yǎng)素減少，海馬體和一些額葉區(qū)域的樹突狀分支減少，海馬體-伏隔神經(jīng)通路的LTP受損等[15]。

2 生物學(xué)誘導(dǎo)模型

大量臨床研究證實，MDD患者普遍存在神經(jīng)生物學(xué)的改變，如大腦功能網(wǎng)，包括前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)和前額葉皮層(prefrontal cortex，PFC)的其他部分、杏仁核、海馬體、伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和韁核的活動增強(qiáng)，神經(jīng)炎癥，HPA軸調(diào)節(jié)失調(diào)導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥，一些神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT水平的變化，或者某些特定基因的多態(tài)性[3,5]。研究人員通過生物學(xué)方式在嚙齒動物中誘導(dǎo)這些生物學(xué)異常變化，成功建立了有效的MDD動物模型。

2.1 脂多糖注射模型單次注射細(xì)菌內(nèi)毒素—脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)0.5-0.83 mg·kg-1，可成功誘導(dǎo)MDD的炎癥相關(guān)模型，該模型表現(xiàn)為，蔗糖偏好降低和絕望行為，同時促炎性細(xì)胞因子如白介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)增加，其他神經(jīng)生物學(xué)的改變，包括PFC和海馬中BDNF水平的降低，皮質(zhì)酮水平升高，以及皮質(zhì)結(jié)構(gòu)中單胺類的變化[11,16-17]，傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療均可逆轉(zhuǎn)這些變化。

2.2 卡介苗-蓋林(Bacille Calmette-Guérin，BCG)給藥模型類似LPS注射液，單次注射BCG 107-108CFU，可誘發(fā)神經(jīng)炎癥相關(guān)的慢性抑郁樣行為。卡介苗是一種減毒活疫苗的病原體，接種動物產(chǎn)生慢性炎癥反應(yīng)，這種持續(xù)1個月的慢性炎癥可引起(1)食欲和體重的變化，(2)絕望，反映在強(qiáng)迫游泳實驗和懸尾實驗中不動時間的增加，(3)運動活力降低和(4)快感缺失(蔗糖偏好試驗)。慢性氟西汀治療可逆轉(zhuǎn)此類抑郁樣癥狀[18]。

2.3 嗅球切除術(shù)嗅球切除術(shù)即手術(shù)切除嚙齒動物的雙側(cè)嗅球。手術(shù)兩周后，嚙齒類動物進(jìn)入一個新環(huán)境會表現(xiàn)出過度活躍，壓力敏感度增加，睡眠節(jié)律擾亂，體重減輕，短暫的無精打采和絕望，類似臨床MDD患者的癥狀。在神經(jīng)生物學(xué)水平上，嗅球切除術(shù)可引起皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)退行性變。同時，炎癥和皮質(zhì)酮水平增加，5-HT能神經(jīng)傳遞改變[19-20]。慢性(2-4周)經(jīng)典抗抑郁藥物可抵消行為學(xué)改變，而亞慢性或急性治療則無效[20]。

2.4 皮質(zhì)酮給藥應(yīng)激刺激誘導(dǎo)HPA軸激活，導(dǎo)致皮質(zhì)類固醇釋放增加。正常生理情況下，應(yīng)激刺激發(fā)生時HPA軸可自我調(diào)節(jié)維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而，病理條件下，HPA軸調(diào)節(jié)紊亂，糖皮質(zhì)激素濃度異常升高，可導(dǎo)致腦損傷，如海馬神經(jīng)發(fā)生減少、CA3和PFC區(qū)樹突狀分支減少[4,9,11-12]。通過注射皮質(zhì)類固醇激素誘導(dǎo)的慢性應(yīng)激動物模型表現(xiàn)出高皮質(zhì)類固醇水平，HPA軸功能失調(diào)，這與MDD患者觀察到的情況類似。動物模型還表現(xiàn)出行為學(xué)改變，如強(qiáng)迫游泳試驗中的不動時間增加，被毛狀態(tài)惡化，曠場試驗和明暗試驗中的焦慮樣行為，快感缺失。此外，動物對應(yīng)激刺激反應(yīng)遲鈍，應(yīng)激敏感腦區(qū)(如PFC和海馬體)的活化增強(qiáng)，神經(jīng)炎癥，一些種屬動物的海馬BDNF減少，5-羥色胺能神經(jīng)傳遞改變[4,21]。

3 基因模型

抑郁癥有很強(qiáng)的遺傳成份，因此，許多研究試圖改變易感基因的表達(dá)從而誘發(fā)出MDD。目前，已建立的基因模型涉及血清素能、去甲腎上腺素能系統(tǒng)，以及HPA軸調(diào)控的靶向基因。建立基因模型的方法之一是根據(jù)它們對壓力的敏感性篩選繁殖，例如根據(jù)對皮質(zhì)酮釋放的敏感性(即競爭)，選擇出對壓力反應(yīng)情緒性和反應(yīng)性更高動物，稱為高反應(yīng)性動物，進(jìn)行進(jìn)一步培育繁殖。行為測試實驗證實，高反應(yīng)性動物比低反應(yīng)性的同齡動物表現(xiàn)出過度活躍，類似于一些抑郁癥患者中的精神亢奮[3,12]。另一種造模方法是使用基因敲除/敲進(jìn)技術(shù)誘導(dǎo)基因突變(5-HT系統(tǒng)：敲除5-HT轉(zhuǎn)運體，5-HT1A、5-HT1B、5-HT2B；HPA軸：FKBP1或CRHR1；其他系統(tǒng)：CB1、OCT2、DBH、vGlut或MIF)，部分模型總結(jié)見表1。這些動物表現(xiàn)出壓力敏感性的增加[2,12]。在研究過程中，研究人員應(yīng)當(dāng)基于機(jī)制的不同，建立不同的基因模型。但是基因模型有很大的局限性，因為其一般是基于單一蛋白的改變，不能涵蓋MDD發(fā)病的復(fù)雜改變，另外若靶蛋白分布全身，則基因變異常會影響機(jī)體整體而非單一病理相關(guān)腦組織的生理改變。

4 神經(jīng)環(huán)路修飾(光遺傳學(xué)調(diào)控)模型

光遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合光學(xué)與遺傳學(xué)手段，精確控制特定神經(jīng)元活動，近年來成為研究神經(jīng)科學(xué)的重要工具。研究者將光敏蛋白通過基因融合引入細(xì)胞，利用光控系統(tǒng)調(diào)控神經(jīng)活動，在亞細(xì)胞水平定位蛋白活動，調(diào)控蛋白功能，促進(jìn)或抑制基因表達(dá)，或者誘導(dǎo)蛋白降解。

一些光遺傳學(xué)實驗通過調(diào)控修飾神經(jīng)環(huán)路，可以加劇應(yīng)激/壓力易感性，有效地誘導(dǎo)抑郁樣行為，包括抑制終紋床核前腹部體(bed nucleus of the stria terminalis，BNST)，抑制伏隔核(nucleus accumbens，NAc)表達(dá)多巴胺1受體的中型棘狀神經(jīng)元，慢性刺激內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)，或刺激來源于前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)的錐體神經(jīng)元等。此外，針對中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的實驗發(fā)現(xiàn)：慢性社交失敗時VTA-NAc環(huán)路的慢性相刺激，VTA抑制，應(yīng)激敏感小鼠VTA的相性刺激，VTA-NAc神經(jīng)元的相性刺激和VTA-內(nèi)側(cè)PFC神經(jīng)元的抑制都可誘導(dǎo)應(yīng)激敏感表型。這些模型，表現(xiàn)出對應(yīng)激刺激敏感性增加，皮質(zhì)激素水平顯著升高，杏仁核體積增大，絕望，社交障礙，類似臨床抑郁患者的生理學(xué)改變[11,22-24]。但這些模型僅概括了與MDD相關(guān)的特定腦回路的功能障礙，但并不能體現(xiàn)MDD相關(guān)的綜合缺陷。目前，光遺傳學(xué)調(diào)控作為無創(chuàng)性深部腦刺激，也被用作治療抑郁癥的一種潛在療法，同時，光遺傳學(xué)對動物模型中的電路研究，可以揭示相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分子特性，并作為工具用于設(shè)計藥理學(xué)策略來調(diào)節(jié)特定回路或細(xì)胞群的活動，對研究抑郁癥的分子機(jī)制至關(guān)重要。

5 其他特殊類型MDD動物模型

5.1 抑郁癥亞型的動物模型重度抑郁癥是異質(zhì)性疾病，目前較為公認(rèn)的抑郁癥亞型包括憂郁型抑郁和非典型抑郁癥。

憂郁型抑郁的定義是嚴(yán)重且廣泛的快感缺失。臨床表現(xiàn)為精神運動障礙(躁動或減退)，營養(yǎng)缺乏，體重減輕，睡眠障礙(失眠)和性欲降低；情緒對正向刺激反應(yīng)性降低；認(rèn)知障礙，伴隨精神異常，如內(nèi)疚感[1]。Swartz等[25]根據(jù)皮質(zhì)酮釋放抑制應(yīng)激(即競爭)選擇性繁殖，分離出的高反應(yīng)小鼠體重較低，睡眠節(jié)律紊亂，認(rèn)知障礙，情緒反應(yīng)性增強(qiáng)，反應(yīng)亢奮，情緒激動，類似臨床憂郁型抑郁。同時，小鼠的“憂郁樣”特征可被傳統(tǒng)抗抑郁藥物所改善。Lüscher等[26]建立了γ-氨基丁酸受體缺陷小鼠模型，表現(xiàn)出更高的焦慮、抑郁樣行為和HPA軸高活性，類似臨床憂郁患者。此外，長期使用傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療，如地昔帕明(desipramine)可以逆轉(zhuǎn)該模型抑郁樣癥狀，使HPA軸調(diào)節(jié)趨于正常。這些模型可以提高對憂郁型抑郁癥生物標(biāo)志物的理解，并有助于制定新的靶向治療策略。

非典型抑郁癥是抑郁癥的另一個常見亞型，臨床約有15%-25%的抑郁癥患者被診斷為非典型抑郁癥。相比憂郁癥亞型，非典型抑郁癥患者表現(xiàn)出嗜睡、體重增加、食欲旺盛、嗜睡和對環(huán)境的更高反應(yīng)性?；颊叩纳飳W(xué)指標(biāo)顯示HPA軸活性和CRH濃度顯著的降低，表明壓力調(diào)節(jié)的異常。如前所述，根據(jù)抑制應(yīng)激的反應(yīng)選擇性培育的低反應(yīng)性小鼠，可能符合一些非典型抑郁癥的有效標(biāo)準(zhǔn)，如體重增加，HPA軸活動減少。然而，非典型抑郁癥缺乏明確完善的動物模型評價數(shù)據(jù)，導(dǎo)致對這些抑郁亞型的生物學(xué)標(biāo)志物了解的欠缺[27]。

5.2 “經(jīng)前煩躁癥”動物模型的建立激素的波動，可導(dǎo)致與女性經(jīng)前周期相關(guān)的抑郁障礙，如女性經(jīng)前性激素紊亂(premenstrual dysphoric disorder,PMDD)。有以下至少5種癥狀就可診斷PMDD：情緒波動、抑郁或悲傷、憤怒或易怒、焦慮、無精打采、注意力不集中、嗜睡、食欲異常、感知失控以及身體癥狀(緊張、關(guān)節(jié)或肌肉疼痛)。PMDD影響婦女的日常生活功能，現(xiàn)有干預(yù)措施都是基于SSRIs和激素治療。由于尚不清楚癥狀發(fā)生的確切機(jī)制，目前關(guān)于PMDD的動物模型、疾病機(jī)制研究，治療藥物研究都很匱乏[28,13]。

有研究發(fā)現(xiàn)，激素波動(如卵巢切除，給與外源性類固醇激素雌二醇和睪酮)可影響雌性大鼠PMDD，表現(xiàn)為雌鼠對入侵者的攻擊行為，F(xiàn)ST中靜止時間增加等抑郁樣癥狀，臨床表現(xiàn)為女性患者的易怒。氟西汀可有效改善PMDD[28]。此外，孕酮戒斷或黃體酮戒斷是雌性大鼠突然停止長期服用外源性類固醇的模型，可引起顯著的、可重復(fù)的抑郁樣行為，如絕望和無精打采癥狀增加，此類癥狀可被阿米替林和伏羅西汀逆轉(zhuǎn)[29]。

5.3 難治性抑郁癥和復(fù)發(fā)性抑郁癥動物模型的建立

5.3.1難治性抑郁癥 難治性抑郁癥，也稱抗治療性抑郁癥(treatment resistant depression,TRD)，即對藥物治療的不充分反應(yīng)，包括對傳統(tǒng)抗抑郁藥物的無反應(yīng)和抗藥性。診斷標(biāo)準(zhǔn)為兩個或兩個以上傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療無效。傳統(tǒng)的動物模型不適于TRD的研究。

有研究采用UCMS、社交失敗或慢性皮質(zhì)酮給藥模型，篩選對傳統(tǒng)抗抑郁藥物無反應(yīng)的動物個體。研究發(fā)現(xiàn)食用高脂肪飲食的UCMS動物對氟西汀治療可產(chǎn)生抗藥性[14]。谷氨酸能調(diào)節(jié)劑如氯胺酮和AMPA受體調(diào)節(jié)劑，或深部腦刺激在UCMS嚙齒類動物中產(chǎn)生類似抗抑郁的作用[16]。這些研究為TRD的發(fā)生機(jī)制提供了一個可能的分析工具。

5.3.2復(fù)發(fā)性抑郁癥 MDD易復(fù)發(fā)，幾乎50%的抑郁癥患者有復(fù)發(fā)經(jīng)歷，復(fù)發(fā)性抑郁癥的定義是完全康復(fù)后出現(xiàn)另一個發(fā)作[16]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大鼠最初的慢性應(yīng)激經(jīng)歷在恢復(fù)期后，再次暴露于應(yīng)激時會誘發(fā)易感性和抑郁樣行為的快速發(fā)作。而恢復(fù)期增加的蔗糖消耗量回到基線水平，符合復(fù)發(fā)性抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)[30]。而當(dāng)同時高脂肪飲食時，連續(xù)兩次發(fā)作的UCMS誘發(fā)了一種對抗抑郁藥有抵抗力的表型，類似于臨床復(fù)發(fā)性抑郁癥[14]。

6 討論與結(jié)論

綜上所述，大多數(shù)常用的抑郁癥動物模型都達(dá)到有效性標(biāo)準(zhǔn)，它們模擬臨床抑郁癥的表型，并誘導(dǎo)類似于人類的神經(jīng)生物學(xué)變化，而這些改變可部分性的被經(jīng)典抗抑郁藥物所逆轉(zhuǎn)。然而，由于抑郁癥是多種因素組合的結(jié)果，是病理生理學(xué)中多種神經(jīng)回路組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的多重改變。基于單一神經(jīng)回路誘導(dǎo)的神經(jīng)元對特定投射物/大腦區(qū)域調(diào)控的動物模型只能呈現(xiàn)某些表型異常，而不能對抑郁癥的病理機(jī)制提供統(tǒng)一全面的詮釋。因此，傳統(tǒng)的抑郁癥動物模型未能促進(jìn)新治療方法的發(fā)展，對抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制的了解尚不完善。未來的研究，我們不僅要關(guān)注抑郁癥狀表型的存在與否，還應(yīng)當(dāng)更加準(zhǔn)確的了解臨床癥狀背后的生物學(xué)特征，發(fā)生機(jī)制和恢復(fù)機(jī)制，并準(zhǔn)確地識別生物標(biāo)志物。更重要的是，動物模型應(yīng)該尊重人類的異質(zhì)性，開發(fā)基于不同病理機(jī)制的更精確的動物模型，通過定義準(zhǔn)確的目標(biāo)來改進(jìn)對MDD及其亞型的治療，有助于新型有效的抗抑郁藥物研發(fā)。