白細胞介素17 單克隆抗體治療銀屑病關(guān)節(jié)炎研究進展*

侯 敏，金美花，鄧冬梅，畢小婷，程彩奕，幸海燕

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 400012）

銀屑病關(guān)節(jié)炎（PA）是一種與銀屑病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)疾?。?］，其特征為骨和軟骨破壞，病理性新骨形成和廣泛的滑膜血管生成，可導致永久性關(guān)節(jié)損傷和殘疾。除表現(xiàn)為典型的皮膚損害外，還表現(xiàn)為周圍性關(guān)節(jié)炎、附體炎、指炎、脊柱受累和葡萄膜炎。PA 的特征是周圍關(guān)節(jié)和／或軸向關(guān)節(jié)炎癥并伴有疼痛和／或壓痛。據(jù)統(tǒng)計，14% ～20%的患者出現(xiàn)皮膚癥狀前或同時出現(xiàn)PA，但多數(shù)表現(xiàn)在出現(xiàn)皮膚癥狀后［2］。我國約5.8%的銀屑病患者會發(fā)生PA，但其發(fā)病機制尚未明確，先天和適應性細胞及促炎因子均參與其中，特別是白細胞介素（IL）－23／IL － 17［3］。近年來，研究者逐漸在 PA 與 IL － 17 之間建立了聯(lián)系，作用于IL－17 的單克隆抗體（mABs）在治療PA 方面的影響日益受到關(guān)注。在此，綜述了抗IL－17 mABs 治療PA 的有效性及安全性，為臨床用藥提供參考。

1 IL－17 在PA 發(fā)病機制中的作用

IL－17 作用于組織和免疫細胞中的一系列細胞靶點，在先天和適應性免疫中發(fā)揮重要作用。IL－17 家族由 6 個配體（IL －17A，17B，17C，18D，17E，17F）組成，可 結(jié) 合 5 種 受 體 （IL－17RA，17RB，17RC，17RD，17RE）。其中，IL －17A，17C，17F 與銀屑病發(fā)病機制有關(guān)，其在銀屑病病變中的表達增加8 倍。IL－17A 作為IL－17 家族中主要的炎性介質(zhì)，生物活性最強，比IL－17F的活性高 30 倍［4］。IL － 17A 通過與 IL － 17 受體復合物（IL－17RA，IL－17RC）組成的異二聚體復合物傳導信號，該受體復合物可廣泛表達于各類細胞，尤其是上皮細胞和成纖維細胞。PA 在炎性過程主要累及關(guān)節(jié)滑膜，出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜炎，最終導致軟骨破壞和關(guān)節(jié)強直。IL－17 可作用于多種細胞類型，包括皮膚中角化細胞和關(guān)節(jié)中滑膜成纖維樣細胞［5］；可作用于成骨細胞和破骨細胞前體，促進骨吸收，可能導致關(guān)節(jié)損傷［6］。前期研究表明，IL － 17 在PA 病理生理中起關(guān)鍵性作用，可推測抗IL－17 mABs能通過特異性抑制IL－17 表達而緩解PA 的發(fā)展。

2 抗IL－17 mABs 治療PA

2.1 臨床研究現(xiàn)狀

目前，治療 PA 的抗 IL －17 mABs 共 4 種，包括作用于IL－17 配體的司庫奇尤單抗（secukinumab）、依奇珠單抗 （ixekizumab）、比美吉珠單抗 （bimekizumab），以及作用于IL－17 受體的布羅達單抗（brodalumab）。其中，司庫奇尤單抗、依奇珠單抗均已完成Ⅲ期臨床試驗，且已被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于治療PA?；狙芯壳闆r見表1。

表1 4 種治療PA 的抗IL－17 mABs 藥物研究概況Tab.1 Research overview of four anti－IL －17 mABs drugs for the treatment of PA

2.2 臨床療效及安全性

2.2.1 司庫奇尤單抗

司庫奇尤單抗商品名為Cosentyx（可善挺），由美國諾華公司研發(fā)，為全人源免疫球蛋白（Ig）G1κ 單克隆抗體，作用于IL－17A。在1 項雙盲、多中心、隨機對照試驗（FUTURE － 1）［7］中，其研究對象為未接受腫瘤壞死因子（TNF）－ α 治療的患者，司庫奇尤單抗 150 mg、75 mg治療組在24 周時達到美國風濕病學會響應標準至少有20%改善（ACR20 標準）患者的比例顯著高于安慰劑組（司庫奇尤單抗組分別為50.0%和50.5%，安慰劑組為17.3% ，P＜ 0.001），且對于次要終點 ACR50 反應比例，司庫奇尤單抗組也明顯優(yōu)于安慰劑組（分別為34.7% ，30.7% ，7.4% ，P＜ 0.001）；安全性研究方面，隨著劑量的增加，觀察到16 周時藥品不良反應（ADR）的發(fā)生率也有上升（分別為 64.9%，60.4%），以鼻咽炎、上呼吸道感染和頭痛最常見，但安慰劑組有58.4%的患者也發(fā)生了類似的ADR，不能確定是否與藥物有關(guān)。另一項曾接受TNF－α 治療患者的FUTURE－2 試驗［8］中，與安慰劑組相比，司庫奇尤單抗 300，150，75 mg治療組第24 周達到ACR20 標準患者比例顯著增加，其中司庫奇尤單抗組分別為54%，51%，27.9%，安慰劑組為 15% （P＜ 0.05）?？?ADR 發(fā)生率與 FUTURE － 1結(jié)果相似，均無顯著差異，最常見的ADR 為呼吸道感染、鼻咽炎和頭痛。以上研究結(jié)果提示，無論之前是否接受過TNF－α 治療，司庫奇尤單抗對于PA 患者均是非常有效的治療方法，其劑量為150 mg 皮下注射，第0，1，2，3，4 周每 4 周 1 次。對于同時存在中重度銀屑病的PA，上述劑量調(diào)整為300 mg。

與其他生物制劑相比，STRAND 等［9］采用對比調(diào)整后的間接比較法，發(fā)現(xiàn)PA 患者在治療第6／8 周和第14／16 周，司庫奇尤單抗和TNF 抑制劑英夫利西單抗（infliximab）的治療效果無顯著差異；第24 周和第54／52周，司庫奇尤單抗150 mg 組達到ACR20 標準患者的比例顯著高于英夫利西單抗（P ＝0.008，0.002）；第 54 ／52周，司庫奇尤單抗300 mg 組達到ACR20／50 標準的比例也均顯著高于英夫利西單抗（P ＝0.006，0.003）?？梢?，接受司庫奇尤單抗的患者比接受英夫利西單抗的患者更可能實現(xiàn)ACR20／50 應答，但缺乏相關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。另一項關(guān)于PA 患者接受TNF 抑制劑阿達木單抗（adalimumab）與司庫奇尤單抗治療的多中心、隨機、雙盲、頭對頭試驗（EXCEED）［10］中，比較了治療 PA 患者52 周的有效性和安全性，結(jié)果顯示，在第52 周時司庫奇尤單抗組67%的患者獲得ACR20 反應，而阿達木單抗組為 62% ，但兩者無顯著差異 ［ OR ＝ 1.30，95% CI（0.98，1.72），P ＝ 0.071 9］；安全性方面，司庫奇尤單抗組 426 例患者中 7 例（1.64%），阿達木單抗組 427 例患者中6 例（1.41%）出現(xiàn)嚴重感染。司庫奇尤單抗組另有1 例死于結(jié)腸癌，研究者認為與研究藥物無關(guān)。

2.2.2 依奇珠單抗

依奇珠單抗商品名為taltz（艾克司），由美國禮來公司研發(fā)，為重組IgG4κ 單克隆抗體，作用于IL－17A。一項Ⅲ期臨床試驗（SPIRIT － P1）［11］研究了每 2 周 80 mg、每4 周80 mg 2 種劑量皮下注射依奇珠單抗相對于安慰劑的療效，結(jié)果第 24 周與安慰劑 ACR20 應答（30.2%）相比，依奇珠單抗2 個劑量組均顯著增高（分別為62.1%和57.9%）；安全性方面，最常見的ADR 為感染和注射部分反應。在 SPIRIT－P1 延長試驗中［12］，91.37% （381 ／417）的患者進入延長期 52 周。依奇珠單抗每 4 周 80 mg 組和每 2 周 80 mg 組中，達到 ACR20，ACR50，ACR70 標 準 的 患 者 比 例 分 別 為 69.1% 和68.8% ，54.6% 和 53.1% ，39.2% 和 53.1% ，表現(xiàn)出持續(xù)療效，其安全性與前期研究一致。有效率維持在第52周的 SPIRIT － P2 試驗［13］中，比較了曾對 TNF 抑制劑無效的PA 患者使用依奇珠單抗和安慰劑的有效性與安全性，結(jié)果第24 周依奇珠單抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次患者的ACR20 分別為48%和53%，均顯著高于安慰劑組的 20% （P＜ 0.000 1）。安全性方面，常見ADR 與 SPIRIT－P1 試驗結(jié)果一致。其中，2 種劑量中感染率分別為38%和39%，安慰劑組為30%，均有3 例（2% ）出現(xiàn)嚴重感染。在 SPIRIT － P2 延長試驗中［14］，多數(shù)接受依奇珠單抗治療患者的疾病活動度至少提高了20%，患者身體機能、生活質(zhì)量、工作效率等均得到了持續(xù)改善。

與其他生物制劑相比，依奇珠單抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次達到ACR20 標準的患者分別為62.1%和57.9% ，與 TNF 抑制劑阿達木單抗 40 mg 每2 周 1 次組的 57.4%無顯著差異［11］；安全性方面，ADR 發(fā)生率依奇珠單抗最高（65.7% ～66.4%），阿達木單抗為64.4% ，均顯著高于安慰劑組（47.2%）。其中，兩者常見ADR 為感染和注射部分反應，依奇珠單抗80 mg 每2 周1 次和每4 周1 次組分別有26.5%和24.3%的患者發(fā)生注射部位反應，顯著高于阿達木單抗40 mg 每2 周1 次組的5.9%（P＜ 0.001），但兩者的感染發(fā)生率無顯著差異。

2.2.3 比美吉珠單抗

比美吉珠單抗由比利時優(yōu)時比公司研發(fā)，為人源IgG1κ 單克隆抗體，靶向作用于 IL －17A 和 IL －17F。在1 項名為BE ACTIVE 的多中心、隨機、雙盲Ⅱb 臨床研究中［15］，以成年 PA 為研究對象，主要研究終點為 12 周達到ACR50 標準的比例，結(jié)果12 周時與安慰劑組相比，比美吉珠單抗 16 mg［OR ＝4.2，95% CI（1.1，15.2），P ＝ 0.032］、160 mg［ OR ＝ 8.1，95% CI（2.3 ～ 28.7），P ＝0.001 2］、160 mg 負 荷 劑 量 ［ OR ＝9.7，95% CI（2.7 ～ 34.3），P ＝0.000 4］達到 ACR50 標準的比例均顯著增加；在安全性方面，常見ADR 為鼻咽炎、上呼吸道感染及肝功能異常，但多數(shù)為輕度或中度。9 例患者發(fā)生了嚴重的治療緊急不良事件，其中8 例患者接受了比美吉珠單抗，無死亡或炎性腸病病例報告。值得注意的是，隨著用藥時間的延長，肝功能異?；颊弑壤礁撸?8 周達到10.8%（安慰劑組為2%）。其多數(shù)表現(xiàn)為肝藥酶增加，均為輕度到中度。隨訪表明，肝藥酶的增加通常是短暫的，在2 ～8 周內(nèi)恢復正常，或僅輕微增加。8 例患者同時服用甲氨蝶呤或抗結(jié)核預防藥物，會增加肝毒性風險。因此，需要更大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗來全面評估比美吉珠單抗在PA 患者中的有效性和安全性。

2.2.4 布羅達單抗

布羅達單抗商品名為Siliq，由加拿大威朗公司研發(fā)，為人源IgG2單克隆抗體，靶向作用于IL－17 受體。一項隨機、雙盲、安慰劑Ⅱ期臨床試驗［16］中，將 168 例PA 患者隨機分為試驗組（布羅達單抗140 mg、280 mg）和安慰劑組。試驗組在 1，2，4，6，8，10 周的第 1 天給予布羅達單抗（劑量分別為140 mg 和280 mg），對于不繼續(xù)參加試驗的患者，每2 周給予開放標簽的布羅達單抗（劑量為280 mg）。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，第12 周布羅 達 單 抗 140 mg（37% ）、280 mg（34% ）患 者 達 到ACR20 標準的比例均顯著升高（P ＝ 0.03，0.02），達到ACR50 標準的比例（均為 14% ）升高（P ＝0.05），達到ACR70 標準的比例差異不顯著；第24 周布羅達單抗140 mg、280 mg 患者達到 ACR20 標準的比例分別為51%和64%。安全性方面，最常報道的ADR 為上呼吸道感染（布羅達單抗為12%，安慰劑組為7%）、疲勞（布羅達單抗為7%，安慰劑組為4%）、腹瀉（布羅達單抗為6%，安慰劑組為4%）。布羅達單抗組和安慰劑組分別有3%和2%的患者發(fā)生了嚴重不良事件。但此研究人群規(guī)模小，治療時間短，限制檢測罕見不良事件的能力，故需更大規(guī)模的研究，以更好地評估其有效性和安全性。

3 展望

傳統(tǒng)治療PA 的藥物多借鑒類風濕關(guān)節(jié)炎的治療經(jīng)驗，主要包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、抗風濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素等［17－18］。其中，NSAIDs 具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用，適用于輕、中度活動性關(guān)節(jié)炎患者，但對關(guān)節(jié)破壞進展和皮損均無效，且有發(fā)生胃腸反應和心血管疾病風險。DMARDs 可防止病情惡化及延緩關(guān)節(jié)組織的破壞，如甲氨蝶呤、來氟米特等對PA 有一定療效，但對阻止骨質(zhì)侵蝕作用微弱，對中軸關(guān)節(jié)病變無效，且毒副作用較大，如甲氨蝶呤可引起部分患者聽力受損、骨髓抑制、肺間質(zhì)變化等。隨著對PA 疾病發(fā)病機制認識的不斷深入，TNF－α，IL－12，IL－23，IL－17等作為主要的炎性介質(zhì)靶點，其相關(guān)生物制劑及小分子藥物成為該領域的研究熱點。迄今，TNF 阻斷是治療PA相關(guān)生物制劑的金標準。

IL－17 mABs 作為新的抗PA 生物制劑，表現(xiàn)出與TNF 抑制劑相當或更佳的治療效果。但目前只有司庫奇尤單抗、依奇珠單抗完成了Ⅲ期臨床試驗，且與TNF 抑制劑有頭對頭的對照試驗，比美吉珠單抗、布羅達單抗仍缺乏更多的臨床試驗來支持以上結(jié)論。值得注意的是，關(guān)于使用抗IL－17 mABs 后發(fā)生感染的風險，既往TNF 抑制劑藥品說明書上就曾對有嚴重感染的患者標示了黑框警告［19］。國外臨床試驗顯示，抗IL－17 mABs具有良好的有效性及安全性，但在中國的療效尚缺乏證據(jù)，故需更多的國內(nèi)多中心研究資料以指導臨床治療。同時，生物制劑的應用還需考慮患者的依從性、經(jīng)濟承受能力等，盡量使PA 患者得到個體化治療，提高用藥有效性，減少ADR 的發(fā)生頻率，以取得最佳治療效果。