甲狀旁腺激素水平在原發(fā)性醛固酮增多癥及腎上腺無功能瘤患者鑒別診斷中的應(yīng)用價值

李亞楠，張賽春，臧 麗，谷偉軍，李 冰，陳 康，裴 育，杜 錦，郭清華，巴建明，呂朝暉，竇京濤，母義明

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 內(nèi)分泌科，北京 100853；2 青海省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，青海西寧810001

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，PA)是腎上腺自主過量分泌醛固酮所引起的以高血壓、低血鉀和堿血癥為特征的臨床綜合征。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高可能是PA 患者的一個臨床特征[1-4]。PTH 是由甲狀旁腺細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的一種肽類激素，與醛固酮存在相互作用[4-5]。PTH 依賴鈣離子通道和PTH/PTHrP 受體直接作用于腎上腺，促進醛固酮分泌，PTH 也可通過刺激入球小動脈上皮細(xì)胞使腎素分泌增多，間接促進醛固酮分泌[3,6-7]。PA 患者低血鉀、代謝性堿中毒可促進血清游離鈣與白蛋白結(jié)合，使血鈣下降，導(dǎo)致繼發(fā)性PTH 分泌增多[7]。醛固酮亦可與甲狀旁腺鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合直接調(diào)控PTH 分泌[7]。目前對不同亞型PA 患者PTH 水平的研究結(jié)果存在差異。有研究發(fā)現(xiàn)醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic aldosteronism，IHA) 患者PTH 水平均升高[8]。但也有研究表明PTH 升高是APA 所特有[9]。不同類型PA 患者的治療方案存在差異，APA 首選手術(shù)治療，IHA 多采用口服藥物治療。腎上腺靜脈取血(adrenal venous sampling，AVS)是區(qū)分PA 患者單側(cè)病變與雙側(cè)病變的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于AVS 存在風(fēng)險高、成本高、操作者需有一定技術(shù)熟練度等局限性，不宜廣泛推廣。故本研究分析PA、APA、IHA 和腎上腺無功能瘤(nonfunctional adrenal tumors，NFAT) 患者血清PTH 水平，為PA 患者的診斷、分型尋找更加簡便的方法。

資料與方法

1 資料 收集解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心2016 -2020 年收治的PA 患者414 例(APA 患者263 例，IHA 患者151 例) 和NFAT 患者275 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡 ≥ 18 周歲；2)符合PA 的篩查人群[10]：①持續(xù)性高血壓(＞150/100 mmHg)者；使用3 種常規(guī)降壓藥(包括利尿劑) 無法控制血壓(＞140/90 mmHg)的患者；使用 ≥ 4 種降壓藥才能控制血壓(＜140/90 mmHg)的患者及新診斷的高血壓患者；②高血壓合并自發(fā)性或利尿劑所致的低鉀血癥的患者；③高血壓合并腎上腺意外瘤的患者；④早發(fā)性高血壓家族史或早發(fā)(＜40 歲)腦血管意外家族史的高血壓患者；⑤原醛癥患者中存在高血壓的一級親屬；⑥高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)繼發(fā)性高血壓，如庫欣綜合征、腎血管性高血壓、腎實質(zhì)性高血壓等；2) 4～ 6 周內(nèi)服用治療劑量的鈣或維生素D；3)嚴(yán)重心、腎功能不全；4)合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進及其他可能干擾血漿醛固酮與腎素濃度比值結(jié)果的因素，如糖皮質(zhì)激素、甘草制劑等；5)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松；6)合并有先天性疾病或惡性腫瘤病史；7)妊娠和哺乳期婦女。

2 原發(fā)性醛固酮增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型 1) PA的診斷：根據(jù)2020 年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會“原發(fā)性醛固酮增多癥診斷治療的專家共識”[10]，立位血漿醛固酮與腎素濃度比值＞3.7，卡托普利試驗后2 h 血漿醛固酮＞11 ng/dL 和(或)鹽水輸注試驗后血漿醛固酮＞10 ng/dL。2) 分型：對所有符合PA 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進行分型。①APA(滿足以下任一條件)：AVS 提示單側(cè)病變；體位實驗：立位醛固酮不升反降和(或)地塞米松聯(lián)合ACTH 興奮實驗，醛固酮峰值 ≥ 77.9 ng/dL[11]，同時結(jié)合腎上腺影像或術(shù)后病理提示單側(cè)腺瘤進行綜合分析。②IHA(滿足以下任一條件)：AVS 提示雙側(cè)病變；體位實驗：立位醛固酮較臥位醛固酮升高＞33%[12]和(或)地塞米松聯(lián)合ACTH 興奮實驗，醛固酮峰值＜77.9 ng/dL[11]，同時結(jié)合腎上腺影像綜合分析。

3 方法 所有患者在入院前停用利尿劑4 周以上，停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、鈣離子拮抗劑等類藥物2 周以上，維持正常鈉鹽攝入，糾正低血鉀，給予α-受體阻滯劑及非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑藥物維持血壓穩(wěn)定。對所有患者進行系統(tǒng)的PA 篩查，包括血電解質(zhì)(鉀、鈉、鈣、鎂、磷)、尿電解質(zhì)(24 h 尿鉀、尿鈉、尿鈣)、血漿腎素濃度、血漿醛固酮、PTH、25 羥維生素D3、肌酐等。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者根據(jù)PA 的診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，分為APA、IHA 和NFAT 三組，比較三組患者血清PTH、血電解質(zhì)、尿電解質(zhì)、血漿腎素、血漿醛固酮、尿醛固酮水平的差異并探討影響PTH 的因素。分析PTH鑒別PA 與NFAT以及APA與IHA的最佳切點。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料均先行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t法；偏態(tài)資料以中位數(shù)Md(P25，P75) 描述，多組比較為Kruskal-Wallis 秩檢驗(Kruskal-Wallis test for independent samples)，兩兩比較為Wilcoxon 秩檢驗(Wilcoxon’srank sum test)。計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，各組間比較采用χ2檢驗；相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)；診斷預(yù)測價值分析為接收者工作特征曲線(receiver operation characteristic，ROC)分析，計算曲線下面積確定最佳切點值及相應(yīng)的敏感度與特異性。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 三組一般資料比較 三組患者男女比例、血壓、PTH、25 羥維生素D3、血鉀、血鈉、血鈣、血磷、血鎂、尿鉀、尿鈉、尿鈣、臥位腎素、臥位醛固酮、立位腎素、立位醛固酮、尿醛固酮均存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜ 0.05)，肌酐無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞ 0.05)。APA 組血鉀、尿鈉、尿鈣、血漿腎素低于IHA 組，APA 組PTH、血漿醛固酮、尿醛固酮高于IHA 組(P＜ 0.05)(表1)。

表1 三組患者一般資料比較Tab.1 Baseline characteristics of patients with PA,NFAT,APA or NFAT

2 PTH相關(guān)因素分析將414 例PA患者的PTH 進行Pearson 相關(guān)性分析，顯示PTH 水平與血鉀、血鈣、血磷呈負(fù)相關(guān)，與血鈉、尿醛固酮、血漿醛固酮呈正相關(guān)(表2)。

表2 PTH 與實驗室指標(biāo)的相關(guān)因素分析(n=414)Tab.2 Correlation analysis of PTH with laboratory indicators (n=414)

3 ROC 曲線分析 進一步行PTH 指標(biāo)對PA 的診斷評估價值分析(分析結(jié)果見表3，ROC 分析曲線見圖1)，如下。1) 以鑒別PA 與NFAT 為診斷評估目標(biāo)：以PA 組為陽性樣本(n=414)，以NFAT 組為陰性樣本(n=275)，建立ROC 曲線診斷分析模型，再以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數(shù)最大值點，對應(yīng)計算理論閾值和各項參數(shù)。并按實測樣本計算敏感度、特異性、準(zhǔn)確度。經(jīng)ROC 分 析 知：PTH 鑒 別PA 與NFAT 的ROCAUC(95%CI) 為0.742(0.526～ 0.948)，理論閾值為52 pg/mL。2)以鑒別PA 患者中APA 與IHA 兩分型為診斷評估目標(biāo)：以APA 分型患者為陽性樣本(n=263)，以IHA 分型患者為陰性樣本(n=151)，方法同上。經(jīng)ROC 分析知：鑒別PA 患者中APA 與IHA 兩分型的ROC-AUC(95%CI)為0.674(0.375～0.967)，理論閾值為60 pg/mL。

表3 PTH 鑒別PA 與NFAT、APA 與IHA 的診斷性分析結(jié)果Tab.3 Diagnostic performance of PTH in differentiating PA from NEAT,APA from IHA

圖1 ROC 分析曲線Fig.1 ROC curve analysis

討論

PA 是繼發(fā)性高血壓的常見病因，臨床上以高血壓、低血鉀、高醛固酮、低腎素為主要表現(xiàn)。PA 的分型中以APA 和IHA 最為常見[13-14]。APA切除后可使血鉀水平恢復(fù)正常、血壓下降或完全恢復(fù)正常[2,15]；IHA 則以藥物治療為首選。故明確APA 與IHA 分型在臨床工作中尤其重要。目前多項研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮與PTH 存在相互作用，二者共同作用導(dǎo)致PA 患者的靶器官損害，尤其是心血管疾病風(fēng)險的增加[1-2,16]。既往已有研究表明，PA 與NFAT 患者PTH 水平存在差異[17-18]。

本研究顯示，PA 組的PTH、血鈉、尿鉀、尿鈣、血漿醛固酮、尿醛固酮水平高于NFAT 組，血鉀、血鈣低于NFAT 組。PA 組存在高PTH、低血鈣、高尿鈣的特點，符合繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的表現(xiàn)，且相較于NFAT 組25 羥維生素D3無明顯差異。PA 組PTH 水平升高可能的機制為：1)PA 患者醛固酮分泌增多，腎遠端排鉀增加，血鉀降低，鈉-氫交換增加，導(dǎo)致代謝性堿中毒，血漿中的結(jié)合鈣增多，游離鈣減少，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進[3]。2) 正常腎上腺球狀帶細(xì)胞及醛固酮瘤細(xì)胞可表達PTH1 受體和PTHrP受體，活化的PTH/PTHrP 受體通過與多種G 蛋白結(jié)合，啟動腺苷酸環(huán)化酶/蛋白激酶A 和胞質(zhì)鈣/肌醇磷酸酯/蛋白激酶C 途徑，增強醛固酮對腎素-血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)，以濃度依賴的方式刺激醛固酮的分泌[6]。與本研究相關(guān)性分析中血清PTH 水平與尿醛固酮、血漿醛固酮呈正相關(guān)的結(jié)果相符，提示PA 患者PTH 水平升高與PA 的嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為評估PA 患者嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)[4]。

Rossi 等[9]研究發(fā)現(xiàn)PA 患者行鹽水輸注試驗后尿鈣排出增多、血鈣下降、PTH 水平上升，考慮是鈉負(fù)荷增多的急性變化[19]。本研究同樣顯示PA 組血鈉高于NFAT 組，PTH 與血鈉呈正相關(guān)。既往有研究表明低血鉀是PA 患者PTH 升高的獨立影響因素[20]?？赡芘c長期低血鉀導(dǎo)致腎小管細(xì)胞空泡樣變性，腎小管濃縮功能障礙致尿鈣排出增加，PTH 清除作用減弱有關(guān)。本研究也顯示PA 患者血鉀與PTH 相關(guān)。因此，對于手術(shù)后或口服藥物治療后血鉀恢復(fù)正常的患者，可以考慮通過PTH 的變化來判斷療效。

目前PTH 在PA 分型中的研究缺乏一致性。Rossi 等[9]對58 例PA 患者(APA 46 例，IHA 12 例)PTH 水平研究發(fā)現(xiàn)，以PTH 80 ng/L 作為切點可用于區(qū)分PA 患者單側(cè)病變與雙側(cè)病變，敏感度為74%，特異性為82%。孫致連和李紅暉[18]對29 例PA 患者(APA 9 例，IHA 10 例、NFAT 10 例) PTH水平研究發(fā)現(xiàn)，以PTH 64.4 pg/mL 作為切點鑒別PA 與NFAT，敏感度為88.9%，特異性為80.0%；以PTH 86.8 pg/mL 作為切點鑒別APA 與IHA，敏感度為77.8%，特異性為78.0%。本研究APA 組PTH 明顯高于IHA 組，PTH 鑒別PA 與NFAT 的最佳切點值為49.69 pg/mL，敏感度為71%，特異性為69.1%；鑒別APA 與IHA 的最佳切點值為69 pg/mL，敏感度為44.9%，特異性為76.8%。PTH切點值明顯低于上述兩項研究，且敏感度與特異性均下降，考慮與樣本量增多、患者PTH 水平較上述兩項研究減低有關(guān)。

綜上，PA 與NFAT 患者以及APA 與IHA 患者PTH 水平存在差異，PTH 水平受血鉀及醛固酮水平的影響，可作為PA 診斷及分型的輔助參考指標(biāo)。