不同TOAST分型急性腦梗死患者血清CXC趨化因子配體16、堿性髓鞘蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平變化及臨床意義

王 婷，梁佳佳

(榆林市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

急性腦梗死(Acute cerebral infarction，ACI)作為腦血管病的常見類型，在我國(guó)每年新發(fā)病例數(shù)可達(dá)200萬(wàn)，發(fā)病率為120/10萬(wàn)，并具有較高病死率及致殘率[1]。有關(guān)ACI的病因與機(jī)制，臨床解釋可能與血脂異常、年齡、糖尿病等有關(guān)，不同病因分型患者的臨床治療原則也不同[2]。臨床對(duì)ACI患者病因分型主要采用類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)(Trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST)，但此方法需要許多輔助檢查的支持，耗時(shí)長(zhǎng)，故近年來(lái)生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)ACI分型診斷的應(yīng)用受到重視[3]。ACI動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中大、中動(dòng)脈血管壁內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可伴隨不同程度的炎癥反應(yīng)，且組織壞死及脂質(zhì)沉積又可加重氧化應(yīng)激，綜合影響硬化斑塊穩(wěn)定性，誘發(fā)血管閉塞[4]。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9，MMP-9)為臨床新型炎性因子標(biāo)志物，與腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)[5-6]。CXC趨化因子配體16(CXC chemokine ligand 16，CXCL16)趨化因子則屬于聯(lián)系炎癥介質(zhì)與斑塊的重要樞紐[7]。堿性髓鞘蛋白(Myebin basic protein，MBP)是反映神經(jīng)系統(tǒng)功能的特異性蛋白質(zhì)，腦組織損傷后期水平異常升高[8-10]。目前臨床對(duì)不同病因分型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平變化尚無(wú)定論?；诖?，本研究探討ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平的變化及臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月至2021年2月于我院接受治療的ACI患者137例作為觀察組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②發(fā)病至入院時(shí)間<72 h；③臨床資料齊全；④年齡>18歲；⑤首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病、惡性腫瘤、精神類疾病等；②其他原因引起的腦梗死；③近3個(gè)月內(nèi)具有感染癥狀或外科手術(shù)史；④既往有卒中史；⑤近6個(gè)月內(nèi)服用抗炎藥物(阿司匹林、烏司他丁等)；⑥病情危重需行急診溶栓治療；⑦合并出血性疾病。選取同期健康體檢者89例作為對(duì)照組。兩組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、冠心病史、吸煙史、飲酒史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理會(huì)員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平檢測(cè) 采用注射器無(wú)菌穿刺采集所有ACI患者入院6 h內(nèi)及對(duì)照組受檢當(dāng)天的外周靜脈血5 ml，給予肝素抗凝，以3000 r/min離心5 min，取上清液放置于-80 ℃保存?zhèn)溆?。采用人CXCL16酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(批號(hào)：13902-1-AP)測(cè)定血清CXCL16水平，試劑盒購(gòu)自上?？祈樕锟萍加邢薰?。采用人MBP酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(批號(hào)：42292)測(cè)定血清MBP水平，試劑盒購(gòu)自上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司。采用人MMP-9酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(批號(hào)：251L01)測(cè)定血清MMP-9水平，試劑盒購(gòu)自北京百奧萊博科技有限公司。所有操作均按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；②根據(jù)TOAST對(duì)ACI患者進(jìn)行分型，比較不同亞型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平；③分析CXCL16、MBP、MMP-9單項(xiàng)及聯(lián)合對(duì)ACI的診斷效能。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較 見表2。觀察組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較

2.2 不同TOAST亞型ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較 見表3。根據(jù)TOAST分型，137例ACI患者中，大動(dòng)脈粥樣硬化(LAA)47例，心源性腦栓塞(CE)22例，小動(dòng)脈閉塞型卒中(SAO)27例，其他病因15例，不明原因26例。不同亞型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。其中，LAA患者血清CXCL16、MMP-9水平明顯高于其他亞型患者，MBP水平明顯高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；CE患者血清CXCL16水平明顯高于SAO患者，MBP、MMP-9水平明顯高于SAO、其他病因及不明原因患者(均P<0.05)；SAO患者血清CXCL16、MBP水平明顯低于其他病因及不明原因患者，MMP-9水平明顯高于其他病因患者(均P<0.05)；其他病因患者血清MBP水平明顯高于不明原因患者(P<0.05)。

表3 不同TOAST亞型ACI患者血清CXCL16、

2.3 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平對(duì)早期ACI患者的診斷效能 見表4。ROC曲線分析顯示，血清CXCL16、MBP、MMP-9水平單項(xiàng)檢測(cè)診斷早期ACI患者的曲線下面積(AUC)分別為0.814、0.838、0.808，三項(xiàng)聯(lián)合診斷的AUC為0.933，均具有較高的診斷效能。

表4 血清CXCL16、MBP、MMP-9水平

3 討 論

腦血管病是一種因多種原因?qū)е履X血管損傷的神經(jīng)系統(tǒng)性疾病，嚴(yán)重危害人類生命安全[12]。ACI在腦血管疾病中較為常見，且具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)，病因較為復(fù)雜，可能與動(dòng)脈粥樣硬化、血脂異常、血流動(dòng)力學(xué)改變等有關(guān)，患者腦血管閉塞且供血不足，進(jìn)而出現(xiàn)肢體無(wú)力、活動(dòng)受限、失語(yǔ)等神經(jīng)功能異常癥狀[13-15]。目前，TOAST分型是國(guó)際公認(rèn)對(duì)缺血性腦卒中病因?qū)W診斷的首選標(biāo)準(zhǔn)，具有較高信效度。該分型標(biāo)準(zhǔn)參考1993年Adams學(xué)者提出的病因分型法發(fā)展而來(lái)，將ACI患者病因分為L(zhǎng)AA、CE、SAO、其他病因及不明原因5種，不同亞型患者間病因、危險(xiǎn)因素、病灶分布及病情嚴(yán)重程度均不同，臨床早期分型對(duì)患者治療及預(yù)后至關(guān)重要[16]。本研究結(jié)果顯示，ACI患者以LAA最多，其他病因亞型最少，與國(guó)內(nèi)報(bào)道[17]在明確病因中以小動(dòng)脈閉塞型為主的結(jié)果具有出入，可能與樣本量、地域、飲食習(xí)慣、患者來(lái)源等不同有關(guān)，本研究入組病例均為急性起病后即刻就診，并以中老年為主，且LAA亞型比例更大。

隨著臨床對(duì)ACI病理機(jī)制的不斷了解，炎癥介質(zhì)對(duì)腦梗死發(fā)生、發(fā)展的影響已有大量報(bào)道證實(shí)。高華等[18]認(rèn)為MMP-9可預(yù)測(cè)ACI患者頸動(dòng)脈粥樣硬化板塊穩(wěn)定性，AUC可達(dá)0.932。CXCL16是人巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌的新型趨化因子，當(dāng)體內(nèi)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)其水平顯著升高，并參與炎癥及免疫應(yīng)答過(guò)程。劉希奇等[19]認(rèn)為血清CXCL16水平升高是ACI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。MBP是脊柱動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞合成的主要蛋白質(zhì)之一，1962年首次由Laatsch等從豚鼠腦中提取出來(lái)，隨后發(fā)現(xiàn)可用于檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。本研究結(jié)果顯示，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明顯升高，且均可作為早期診斷指標(biāo)，具有較高敏感度及特異度，聯(lián)合診斷的AUC更是高達(dá)0.933。表明血清CXCL16、MBP、MMP-9均參與ACI的發(fā)生，監(jiān)測(cè)其水平變化可為臨床診斷提供新思路。

目前，臨床對(duì)不同TOAST分型患者間血清學(xué)指標(biāo)的探索尚處在研究階段，缺乏ACI患者TOAST各亞型血清CXCL16、MBP、MMP-9水平檢測(cè)的分析。本研究結(jié)果顯示，不同TOAST亞型患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中LAA患者上述指標(biāo)水平總體升高幅度最大，其次為CE患者，而SAO組患者改變不明顯，這與李星等[20]研究結(jié)果基本一致。分析其原因，LAA患者主要腦動(dòng)脈及皮質(zhì)支均發(fā)生不同程度的粥樣硬化性病變，病灶部位多位于髓鞘豐富的腦葉與基底節(jié)，并具有血管堵塞的臨床表現(xiàn)，腦損傷體征明顯，提示其神經(jīng)損傷程度及慢性炎癥程度可能均更嚴(yán)重。CE是指心臟來(lái)源的栓子造成的動(dòng)脈閉塞，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象與LAA難以區(qū)分，但其可能不止一個(gè)血管支配區(qū)，或伴隨多系統(tǒng)栓塞，血腦屏障破壞嚴(yán)重。SAO又稱為腔隙性腦梗死，臨床表現(xiàn)為腔梗綜合征，且可無(wú)大腦皮層受累表現(xiàn)，梗死面積更小，髓鞘及血腦屏障損傷程度更輕。血清MBP可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)質(zhì)性損傷嚴(yán)重程度的特異性指標(biāo)，梗死面積越大，梗死部位髓鞘含量越多，則其水平越高，若血腦屏障受損程度較輕，則可能少部分進(jìn)入外周血。MMP-9為內(nèi)肽酶的一種，主要由巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等分泌，可促進(jìn)白細(xì)胞介素-6等炎癥因子的大量釋放。慢性炎癥反應(yīng)是加速大動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化的關(guān)鍵，而小動(dòng)脈栓塞則主要與纖維蛋白壞死及脂質(zhì)變形等有關(guān)。LAA及CE患者發(fā)病后腦組織血流量明顯下降，而CXCL16對(duì)體內(nèi)殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞等具有一定趨化作用，可加重炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)斑塊破潰。

綜上所述，ACI患者血清CXCL16、MBP、MMP-9水平均明顯升高，且與TOAST分型密切相關(guān)，可作為臨床早期診斷的檢測(cè)指標(biāo)。但本研究樣本量有限，分型后部分分組患者樣本量過(guò)少，有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步探究。