奧拉帕利聯(lián)合奈達(dá)鉑腹腔熱灌注化療治療上皮性卵巢癌療效觀察

張晶晶，岳麗娟，王 瑩，朱宏財(cái)，胡 勇

(1.漢中市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 漢中 723000；2.漢中市中心醫(yī)院放療科，陜西 漢中 723000)

上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer，EOC)是一種常見(jiàn)婦科惡性腫瘤，占所有卵巢癌的60%～80%。因早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，70%以上EOC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已達(dá)晚期。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑的出現(xiàn)以及PARP抑制劑與其他抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用為EOC的治療提供了更多可研究方向。目前針對(duì)原發(fā)性晚期EOC的治療方法比較成熟，主要是腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以鉑類為主的化療，而對(duì)復(fù)發(fā)性EOC的治療仍存在爭(zhēng)議?；颊咴诔跫?jí)治療后，雖可能達(dá)到完全緩解，但復(fù)發(fā)率仍高居不下，遠(yuǎn)期生存率仍得不到有效改善。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[1-3]表明，應(yīng)用PARP抑制劑奧拉帕利治療的患者，其無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)有顯著改善，但在遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)中總體生存率并未提高。在BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌研究中，我國(guó)自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利取得了良好效果，但尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)的研究，但樣本量過(guò)少，數(shù)據(jù)有效性不足。這類治療尚需更大規(guī)模的研究，以便更好地評(píng)估其應(yīng)用價(jià)值。因此，PARP抑制劑在卵巢癌治療中仍具有廣闊應(yīng)用前景，但還需更多臨床試驗(yàn)及數(shù)據(jù)支持。鑒于此，本研究觀察奧拉帕利聯(lián)合HIPEC治療EOC的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2015年1月至2019年1月收治的EOC患者54例隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組27例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷確診為EOC；②一線治療后合并BRAC1/2突變或鉑敏感復(fù)發(fā)化療后的EOC患者；③生存期>3個(gè)月；④患者及家屬知情且同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝、腎功能不全者；②合并骨髓造血功能損害者；③合并糖尿病、冠心病、自身免疫性疾病或其他腫瘤疾病者。觀察組年齡22～64歲，平均(47.8±2.2)歲；臨床分期Ⅲ期20例，Ⅳ期7例。對(duì)照組年齡21～62歲，平均(46.9±1.2)歲；臨床分期Ⅲ期19例，Ⅳ期8例。兩組患者年齡、臨床分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 治療方法 兩組均采用全身化療治療，具體方法為：第1天紫杉醇(批號(hào)：H20083957)135 mg/m2靜脈滴注；第2天卡鉑(批號(hào)：H10920028)靜脈滴注[曲線下面積(AUC)=5)]。21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。

1.2.1 對(duì)照組：在6周期全身靜脈化療結(jié)束，應(yīng)用奈達(dá)鉑(批號(hào)：H20050563)腹腔熱灌注化療維持治療。具體方法為：腹腔熱灌注奈達(dá)鉑，劑量為70 mg/m2。灌注前建立人工腹水，以0.9%氯化鈉溶液1.5 L與藥物均勻混合。21 d為1個(gè)周期，共2個(gè)周期。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合PARP抑制劑維持治療。具體方法為：經(jīng)化療評(píng)估療效達(dá)到部分緩解(PR)、完全緩解(CR)后，給予奧拉帕利片(批號(hào)：H20180049)維持治療，每次口服300 mg，2次/d。共2個(gè)周期(化療結(jié)束8周內(nèi))。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察并記錄兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)、血清人附睪蛋白4(HE4)水平及白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)。治療前和治療6個(gè)周期后，采集兩組患者靜脈血5 ml，采用CA125、HE4試劑盒(批號(hào)：52612400、47818800，羅氏公司)進(jìn)行定量檢測(cè)。②觀察并記錄兩組患者治療6個(gè)周期后的療效。采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)臨床療效[4-5]。CR指所有病灶消失；PR指基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD)指基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展(PD)指基線病灶長(zhǎng)徑總和增加>20%。有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。③治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行3年隨訪，記錄兩組患者遠(yuǎn)期生存率。④記錄聽(tīng)力異常、腎功能不全、腹膜炎、骨髓抑制和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后CA125、HE4水平及WBC計(jì)數(shù)比較 見(jiàn)表1。治療前兩組患者CA125、HE4水平及WBC計(jì)數(shù)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。治療后觀察組CA125、HE4水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后CA125、HE4水平及WBC計(jì)數(shù)比較

2.2 兩組患者近期療效比較 見(jiàn)表2。觀察組患者近期有效率高于對(duì)照組(χ2=9.826，P=0.002)。

表2 兩組患者近期療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見(jiàn)表3。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較 見(jiàn)表4。兩組患者1年生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，觀察組患者2年和3年生存率高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況比較[例(%)]

3 討 論

對(duì)于晚期EOC患者的治療，控制惡性腹水進(jìn)展成為最大難題，傳統(tǒng)治療主要以穿刺引流緩解癥狀，但臨床控制效果不理想，且易引發(fā)其他并發(fā)癥[6-7]。HIPEC聯(lián)合局部化療與熱效應(yīng)可產(chǎn)生協(xié)同效果，注入腹腔化療藥物后能增加病灶藥物濃度，提高局部藥物吸收率，提高腫瘤敏感度，增強(qiáng)藥物化療效果，是主要的輔助治療手段，同時(shí)對(duì)惡性腹水有一定治療效果[8-9]。HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用雖晚，但已有臨床研究表明晚期在上皮性卵巢癌及復(fù)發(fā)性卵巢癌中聯(lián)合應(yīng)用HIPEC是安全有效的治療模式。然而，目前HIPEC在我國(guó)的應(yīng)用尚處于初級(jí)階段，還需更多的臨床醫(yī)生去推廣應(yīng)用，使HIPEC在晚期卵巢癌的治療中為患者提供更佳的治療模式[10-11]。

本研究顯示，治療前兩組患者血清CA125、HE4水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，化療后兩組患者上述指標(biāo)有所降低，且觀察組低于對(duì)照組。這說(shuō)明在治療過(guò)程中，血清CA125、HE4分子可能與腹腔灌注化療聯(lián)合PARP抑制劑治療EOC的機(jī)制有關(guān)，可確定CA125和HE4在EOC的臨床診斷和病情監(jiān)測(cè)中具有重要作用。馬書(shū)麗等[12]研究表明，EOC患者存在CA125和HE4的高水平表達(dá)，雖然具體機(jī)制不明，但已證實(shí)HE4具備成為早期篩查卵巢癌重要指標(biāo)的潛力。此前已有研究[13]指出，單純通過(guò)CA125對(duì)卵巢癌進(jìn)行早期篩查診斷的臨床價(jià)值有限。上述兩項(xiàng)研究結(jié)果與本研究中CA125、HE4聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果基本相符。關(guān)于CA125與HE4靈敏度差異較大的原因，推測(cè)應(yīng)與癌癥分期有關(guān)。

本研究中，兩組患者腎功能不全、骨髓抑制、聽(tīng)力異常、腹膜炎、脫發(fā)等發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。究其原因，奈達(dá)鉑具有較好的水溶性，通過(guò)腹腔熱灌注療法能減少奈達(dá)鉑大量進(jìn)入外周血液循環(huán)，病灶周圍的藥物濃度提高，從而降低外周血中的藥物濃度[14-15]。劉欣等[16]研究發(fā)現(xiàn)，HIPEC的熱效應(yīng)對(duì)腹膜及腹腔臟器有一定刺激，因此有極少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)輕微腹脹、腹痛等癥狀，此外并無(wú)嚴(yán)重的HIPEC并發(fā)癥或腎臟損傷，與常規(guī)化療患者相比，HIPEC降低不良反應(yīng)癥狀發(fā)生率更加顯著。觀察組患者近期有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明HIPEC結(jié)合奧拉帕利可有效提高客觀緩解率，提升近期治療效果。丁平安等[17]研究指出，客觀緩解率方面的數(shù)據(jù)敏感度更高，但其結(jié)果與本研究基本相符。究其原因，可能是HIPEC聯(lián)合奧拉帕利更具選擇性，對(duì)正常細(xì)胞的損傷減少，患者不良反應(yīng)大幅減少，因此近期治療效果明顯。本研究在化療后對(duì)所有患者進(jìn)行3年隨訪，結(jié)果顯示觀察組患者2年和3年生存率均明顯高于對(duì)照組，但兩組患者1年生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明HIPEC聯(lián)合奧拉帕利能改善化療后患者的遠(yuǎn)期生存率[18-20]，提示HIPEC聯(lián)合PARP抑制劑能有效控制疾病進(jìn)展，有助于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

綜上所述，奧拉帕利聯(lián)合HIPEC能提高EOC患者近期及遠(yuǎn)期療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯升高。本研究的不足之處在于樣本量較少，后續(xù)還需增加樣本量進(jìn)行更深入的研究。