神經(jīng)酰胺在血管病理生理中作用的研究進(jìn)展

張芳妮，蔣宏峰，艾玎*

（1.天津醫(yī)科大學(xué)生理與病理生理學(xué)系，天津 300070；2.北京市心肺血管疾病研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

血管作為血液循環(huán)的基礎(chǔ)通道和重要場所，連通全身臟器和組織，其正常運行對于保持機(jī)體功能的正常運行至關(guān)重要。神經(jīng)酰胺作為鞘脂代謝的核心物質(zhì)，除了構(gòu)成細(xì)胞質(zhì)膜結(jié)構(gòu)之外，還承擔(dān)信號傳導(dǎo)的任務(wù)，直接或間接影響細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[1]。神經(jīng)酰胺對血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)和血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有至關(guān)重要的作用。本文將對神經(jīng)酰胺在體內(nèi)的生成、代謝與分布情況，神經(jīng)酰胺對血管細(xì)胞（包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）的作用及其與高血壓、動脈粥樣硬化和血管新生等血管疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)酰胺概述

神經(jīng)酰胺由鞘氨醇骨架與不同長度的脂肪酸鏈（以C14～C26 偶數(shù)碳鏈為主）通過酰胺鍵連接組成[2]，屬于鞘脂類物質(zhì)，并且是鞘脂代謝通路的核心分子[3]。因鞘氨醇類骨架和?；溇哂卸鄻有?，現(xiàn)已鑒定出數(shù)百種神經(jīng)酰胺[4]。

鞘脂類物質(zhì)是細(xì)胞質(zhì)膜的重要組成部分，所有人體組織均可產(chǎn)生神經(jīng)酰胺[5]。神經(jīng)酰胺在正常細(xì)胞質(zhì)膜中維持非常低的濃度[4]，在細(xì)胞因子、死亡受體配體和抗癌藥物等刺激下，其產(chǎn)生會增加[6]。神經(jīng)酰胺及其相關(guān)的酶也在亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中被發(fā)現(xiàn)，如Obeid 實驗室發(fā)現(xiàn)線粒體（非其他細(xì)胞器）中的神經(jīng)酰胺可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。另外，血漿中神經(jīng)酰胺水平非常低，只占鞘脂含量的3%左右；神經(jīng)酰胺可與載脂蛋白結(jié)合,以極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的形式分布于血漿中[8]。

神經(jīng)酰胺生成與代謝相關(guān)酶和產(chǎn)物見圖1。神經(jīng)酰胺可由3 條代謝途徑生成：1）從頭合成途徑。此途徑是神經(jīng)酰胺在細(xì)胞中的主要來源，所有真核細(xì)胞均能夠以這種方式產(chǎn)生鞘脂。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)胞漿面，絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶可催化棕櫚?；?輔酶A 和絲氨酸生成3-酮基雙氫鞘氨醇，此步為從頭合成途徑的限速步驟。3-酮基雙氫鞘氨醇在還原酶的作用下被還原成二氫鞘氨醇，之后6 種不同的神經(jīng)酰胺合酶（CerS 1～CerS 6）對二氫鞘氨醇進(jìn)行N-酰化形成二氫神經(jīng)酰胺，最后二氫神經(jīng)酰胺被去飽和酶催化轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺[9]。2）鞘磷脂酶途徑。發(fā)生在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基復(fù)合體、溶酶體及線粒體等多個細(xì)胞器中，鞘磷脂可在酸性鞘磷脂酶或中性鞘磷脂酶的催化作用下生成神經(jīng)酰胺[10]。3）補(bǔ)救途徑。此途徑也被稱為鞘脂循環(huán)途徑，是多種鞘脂被分解重新形成神經(jīng)酰胺的過程。此過程發(fā)生在溶酶體或內(nèi)體中，多種復(fù)雜鞘脂被酶催化轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺在酸性神經(jīng)酰胺酶催化下轉(zhuǎn)化成鞘氨醇，鞘氨醇被回收至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在神經(jīng)酰胺合酶的催化下重新轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺[11]。

神經(jīng)酰胺需從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運到高爾基體中進(jìn)行代謝，現(xiàn)已知有囊泡轉(zhuǎn)運和脂質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運2 種主要轉(zhuǎn)運機(jī)制[12]。若神經(jīng)酰胺是以轉(zhuǎn)運囊泡的形式從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中轉(zhuǎn)運至高爾基體，其可分別被葡糖神經(jīng)酰胺合酶催化形成葡糖神經(jīng)酰胺，或被半乳糖神經(jīng)酰胺合酶催化形成半乳糖神經(jīng)酰胺；若神經(jīng)酰胺是以非囊泡的轉(zhuǎn)運蛋白的形式轉(zhuǎn)運至高爾基體，其可被鞘磷脂合酶催化形成鞘磷脂。最近研究發(fā)現(xiàn),在酵母中存在一種Nvj2p 介導(dǎo)的非囊泡轉(zhuǎn)運機(jī)制，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激刺激下，Nvj2p可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體的連接,從而促進(jìn)神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運[13]，而人體內(nèi)Nvj2p 同源蛋白HT008 在應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時是否可促進(jìn)神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運還鮮見研究。此外，神經(jīng)酰胺可在高爾基體中被神經(jīng)酰胺激酶催化轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺-1-磷酸[8]。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，神經(jīng)酰胺可被神經(jīng)酰胺酶催化形成鞘氨醇，鞘氨醇在鞘氨醇激酶的催化下可生成鞘氨醇-1-磷酸[14]。

既往神經(jīng)酰胺僅僅被當(dāng)做細(xì)胞結(jié)構(gòu)的成分，現(xiàn)在業(yè)界已經(jīng)認(rèn)識到神經(jīng)酰胺及其相關(guān)的酶均具有重要生物活性，其既可以參與細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)過程，又可直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、衰老及凋亡等。神經(jīng)酰胺主要通過2 種方式調(diào)節(jié)病理生理反應(yīng)：1）作為生物活性分子直接作用。特定的刺激可促進(jìn)神經(jīng)酰胺合成，新形成的神經(jīng)酰胺直接與蛋白質(zhì)特定結(jié)構(gòu)域作用。2）調(diào)節(jié)膜物理性質(zhì)。神經(jīng)酰胺參與脂筏結(jié)構(gòu)和富含神經(jīng)酰胺的脂質(zhì)平臺的形成，可改變膜受體構(gòu)象，最終促進(jìn)刺激后信號傳導(dǎo)的放大[11,15]。目前，神經(jīng)酰胺在血管相關(guān)細(xì)胞（如內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等）和血管相關(guān)疾病過程（如高血壓、動脈粥樣硬化等）中的作用已被廣泛關(guān)注。

圖1 神經(jīng)酰胺生成與代謝Figure 1 Generation and metabolism of ceramides

2 神經(jīng)酰胺對血管相關(guān)細(xì)胞類型的作用

2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞

內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋整個血管內(nèi)壁，介導(dǎo)血管通透性、屏障保護(hù)和破壞、血管收縮和舒張、應(yīng)激反應(yīng)和血管再生等功能。神經(jīng)酰胺可在內(nèi)皮細(xì)胞中高水平表達(dá)，其中人冠狀動脈和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中酸性鞘磷脂酶表達(dá)基線水平是巨噬細(xì)胞的20 倍，并且在炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、干擾素-γ（IFN-γ）刺激下鞘磷脂酶分泌量可增加2～3 倍[16]。最新研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞從頭合成途徑產(chǎn)生的神經(jīng)酰胺是血漿神經(jīng)酰胺表達(dá)水平的關(guān)鍵決定因素，并且血漿神經(jīng)酰胺水平也可能是內(nèi)皮細(xì)胞是否正常維持血管張力和血壓穩(wěn)態(tài)的一個預(yù)測因子[17]。

神經(jīng)酰胺介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用已被證實。研究表明，感染性休克、熱休克、電離輻射和氧化應(yīng)激等均可刺激神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[18]。神經(jīng)酰胺可通過激活神經(jīng)酰胺活化蛋白激酶（CAPK）、Ras 相關(guān)因子-1（Raf-1）和核因子кB（NF-кB）等來誘導(dǎo)線粒體細(xì)胞色素C 釋放或激活半胱天冬酶-8（Caspase-8），也可通過促進(jìn)促凋亡B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（Bcl-2）家族蛋白的寡聚化來介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[18]。最新研究表明，神經(jīng)酰胺通過激活p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路參與電離輻射誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[19]。另外，C6-神經(jīng)酰胺可誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞衰老，細(xì)胞表現(xiàn)為胞體增大、G1期細(xì)胞周期阻滯等[20]。

舒張血管物質(zhì)如內(nèi)皮舒張因子—一氧化氮（NO）、前列環(huán)素等和收縮血管物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素等可被內(nèi)皮細(xì)胞釋放以實現(xiàn)血管張力的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)。其中，NO 是影響血管舒縮的最重要物質(zhì)之一，其在內(nèi)皮細(xì)胞中由內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）催化L-精氨酸合成[21]。神經(jīng)酰胺可通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中NO 的產(chǎn)生來影響血管張力，改變血管通透性，介導(dǎo)內(nèi)皮屏障的功能變化，影響血流誘導(dǎo)血管舒張的過程。目前，大部分研究認(rèn)為神經(jīng)酰胺可通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞中NO 的合成或促進(jìn)NO 的轉(zhuǎn)化和分解來抑制血管舒張。Trayssac 等[20]研究表明，中性鞘磷脂酶活性隨著年齡的增長而增強(qiáng)，可致神經(jīng)酰胺表達(dá)水平升高，最終導(dǎo)致eNOS 失活。神經(jīng)酰胺促進(jìn)eNOS 失活的機(jī)制可能為：神經(jīng)酰胺與負(fù)性調(diào)控因子小窩蛋白-1 結(jié)合，還可與胞質(zhì)中PP2A 抑制劑2（I2PP2A）結(jié)合，兩者均可促進(jìn)蛋白激酶B（Akt）-熱休克蛋白90（Hsp90）-eNOS 復(fù)合物的解離，抑制eNOS 磷酸化和活化[22]。然而，另有研究證實，外源性腫瘤壞死因子-α（TNF-α）急性刺激人內(nèi)皮細(xì)胞可誘導(dǎo)中性鞘磷脂酶的聚集，促進(jìn)eNOS 的激活[23]。研究顯示，在肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞中，酸性鞘磷脂酶的激活可促進(jìn)神經(jīng)酰胺合成，導(dǎo)致小窩蛋白-1在小窩中積聚，進(jìn)而抑制eNOS 的活性和NO 的釋放，造成血管通透性增強(qiáng)，肺水腫形成[24]。然而，在體循環(huán)中，神經(jīng)酰胺可激活內(nèi)皮細(xì)胞eNOS，促進(jìn)NO 釋放，形成比肺循環(huán)更大的細(xì)胞間隙，產(chǎn)生間質(zhì)水腫[18]。此外，在剪切應(yīng)力誘導(dǎo)血管舒張的過程中，神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO 發(fā)揮了重要的作用。中性鞘磷脂酶可在肺血流增加時快速激活，使內(nèi)皮細(xì)胞表面神經(jīng)酰胺表達(dá)水平增加，而神經(jīng)酰胺迅速大量增加可刺激內(nèi)皮細(xì)胞激活A(yù)kt/eNOS通路[25]。另有研究表明，神經(jīng)酰胺慢性刺激小動脈可使介導(dǎo)血流誘導(dǎo)舒張的介質(zhì)從NO 變?yōu)橛泻Φ腍2O2，而抑制神經(jīng)酰胺的生成可使NO 產(chǎn)生增多，H2O2產(chǎn)生減少[26]。

神經(jīng)酰胺可通過觸發(fā)活性氧（ROS）的形成，增加氧化應(yīng)激反應(yīng)來介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能[23]。研究表明，在Fas 配體和TNF-α 等刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞中富含神經(jīng)酰胺的脂筏發(fā)生聚集，從而增強(qiáng)腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（Nox）的活性，促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生[27]。

2.2 血管平滑肌細(xì)胞

平滑肌細(xì)胞在支持血管新生和內(nèi)膜增生、調(diào)節(jié)血管張力等方面起著關(guān)鍵作用。神經(jīng)酰胺可在體外誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡已成為共識。研究表明，在NO 誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡的過程中，神經(jīng)酰胺合成增加，酸性鞘磷脂酶抑制劑地昔帕明可抑制NO 誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡，提示神經(jīng)酰胺可在平滑肌細(xì)胞凋亡過程中充當(dāng)橋梁的作用[28]。另有研究顯示，神經(jīng)酰胺可通過激活p38MAPK 通路，抑制核蛋白入核來抑制平滑肌細(xì)胞增殖[29]，但在動脈粥樣硬化病變過程中，氧化低密度脂蛋白（OxLDL）可通過基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）激活鞘磷脂/神經(jīng)酰胺途徑來誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖[30]。此外，神經(jīng)酰胺可通過刺激環(huán)氧合酶-2（COX-2）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞收縮反應(yīng)[31]。神經(jīng)酰胺還可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞樣表型分化，如：OxLDL 可通過促進(jìn)人血管平滑肌細(xì)胞Toll 樣受體4（TLR4）的表達(dá)，激活NF-κB/神經(jīng)酰胺通路，從而促進(jìn)MSX2、OSTERIX、BMP2和KLF4等成骨分化相關(guān)基因的表達(dá)[32]。此外，在高磷誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞鈣化過程中，相對于正常細(xì)胞，過表達(dá)酸性鞘磷脂酶的冠脈平滑肌細(xì)胞成骨分化相關(guān)基因OSP和RUNX2表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)鈣沉積增加[33]。

遠(yuǎn)端肺動脈和動脈導(dǎo)管的血管平滑肌細(xì)胞可以感知局部缺氧，促進(jìn)缺氧性肺血管收縮[34]。研究表明，缺氧條件下中性鞘磷脂酶催化生成的神經(jīng)酰胺在肺血管平滑肌中迅速增加，其可通過激活蛋白激酶Cζ（PKCζ）來促進(jìn)NADPH 氧化酶活化，增加ROS 的產(chǎn)生，ROS 可抑制Kv 通道，從而導(dǎo)致膜去極化，激活L 型Ca2+通道和Rho 激酶（RhoK）介導(dǎo)的Ca2+敏化[35]。另外，神經(jīng)酰胺還可通過囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)器（CFTR）刺激Ca2+，使其通過瞬時受體電位離子通道蛋白6（TRPC6）進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)，從而促進(jìn)血管收縮[36]。

2.3 其他血管相關(guān)細(xì)胞類型

成纖維細(xì)胞是血管外膜中最豐富的細(xì)胞，具有很強(qiáng)的增殖和遷移能力，可分泌Ⅰ型和Ⅲ型膠原、纖維連接蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)，在血管重塑過程中起著重要作用[37]。最新研究表明，血管外膜成纖維細(xì)胞可表達(dá)酸性鞘磷脂酶，沉默酸性鞘磷脂酶基因可減少脂筏中神經(jīng)酰胺的聚集，抑制血管緊張素Ⅱ刺激的血管外膜成纖維細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)，降低Ⅰ型膠原水平，顯著減少細(xì)胞遷移，提示酸性鞘磷脂酶和神經(jīng)酰胺可介導(dǎo)血管外膜重塑中成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)成分的分泌[38]。另外，血管相關(guān)巨噬細(xì)胞亦受到神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)，神經(jīng)酰胺可減少巨噬細(xì)胞CD36 的表達(dá)，從而減少OxLDL 的攝取[39]。Singh 等[40]發(fā)現(xiàn)，在形成泡沫細(xì)胞的過程中，巨噬細(xì)胞可積聚神經(jīng)酰胺并通過激活RhoA/RhoK 信號通路來抑制肌動蛋白聚合和泡沫細(xì)胞形成。

3 神經(jīng)酰胺與血管相關(guān)疾病的關(guān)系

3.1 神經(jīng)酰胺與高血壓

高血壓由血管異常收縮/舒張、血管重塑和動脈血壓升高所致。大多數(shù)研究認(rèn)為，血漿神經(jīng)酰胺水平與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[41]。Spijkers 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者血漿神經(jīng)酰胺水平高于正常人；與血壓正常大鼠相比，自發(fā)性高血壓大鼠（Spontaneously Hypertensive Rat）動脈組織和血漿中神經(jīng)酰胺含量均升高。絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑myriocin 的使用或二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶的雜合性缺失均可保護(hù)小鼠免受高脂誘導(dǎo)的血管功能損傷，從而改善高血壓[43]。最新研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞特異性絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶長鏈亞基2（Sptlc2）敲除小鼠中，從頭合成途徑神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生被抑制，從而導(dǎo)致小鼠腸系膜動脈eNOS 活性增強(qiáng)，最終促使血壓下降[17]。除了影響NO 的釋放外，神經(jīng)酰胺可通過分子間氫鍵增加細(xì)胞膜的硬度，從而降低細(xì)胞膜的流動性來促進(jìn)血管收縮[44]。

3.2 神經(jīng)酰胺與動脈粥樣硬化

已有研究證實，動脈粥樣硬化患者血漿中神經(jīng)酰胺水平升高，在粥樣硬化斑塊區(qū)域可分離出包含神經(jīng)酰胺在內(nèi)的多種鞘脂，且斑塊LDL 中神經(jīng)酰胺的含量比在血漿LDL 中高10～50 倍[40,45]。最新研究表明，血漿神經(jīng)酰胺水平越高的急性心肌梗死患者斑塊易損特征越明顯[46]。一些前瞻性研究已證實，血漿中Cer（d18:1/16:0）、Cer（d18:1/20:0）、Cer（d18:1/24:1）及其與Cer（d18:1/24:0）的比率對斑塊不穩(wěn)定性、冠心病病死率和健康人發(fā)生意外主要心血管不良事件（MACE）均具有預(yù)測能力[47-50]。Myriocin 可降低ApoE-/-小鼠血脂水平，阻止粥樣硬化病變的進(jìn)展，提示抑制催化生成神經(jīng)酰胺的酶可顯著減少動脈粥樣硬化病變[8]。

神經(jīng)酰胺可通過調(diào)控炎癥反應(yīng)來促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。Edsfeldt 等[51]證實，人頸動脈斑塊中神經(jīng)酰胺的表達(dá)水平與白細(xì)胞介素-6（IL-6）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)水平強(qiáng)相關(guān),神經(jīng)酰胺體外刺激人冠狀動脈平滑肌細(xì)胞可促進(jìn)IL-6的產(chǎn)生。Koka 等[52]證實，酸性鞘磷脂酶和神經(jīng)酰胺信號通路可促進(jìn)炎癥小體NLRP3 的激活，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，在動脈中，神經(jīng)酰胺可促進(jìn)脂蛋白進(jìn)入血管壁[5]，然而Singh 等[39-40]發(fā)現(xiàn)，斑塊中巨噬細(xì)胞可積聚神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺可減少肌動蛋白的聚合，減少LDL 的吞噬，從而抑制泡沫細(xì)胞生成，此外被吞噬的LDL 中富含神經(jīng)酰胺，神經(jīng)酰胺含量的增高更加促使泡沫細(xì)胞的生成減少。

3.3 神經(jīng)酰胺與血管新生

血管新生是在原有的微循環(huán)的基礎(chǔ)上形成新的血管，其參與生理發(fā)育、傷口愈合和腫瘤發(fā)生等多個病理生理過程，主要特征為內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化和成熟[53]。在血管新生過程中，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管新生誘導(dǎo)因子和血管抑素、內(nèi)皮抑素、基質(zhì)金屬蛋白酶等抑制因子相互制約。其中，VEGF 是研究最廣泛的血管新生誘導(dǎo)因子[54]。研究顯示，大麻素通過介導(dǎo)神經(jīng)酰胺/p8 途徑可抑制VEGF 形成和VEGF 受體2 激活，從而影響腫瘤血管新生[55]。C6-神經(jīng)酰胺可介導(dǎo)低濃度OxLDL 誘導(dǎo)的血管新生[56]。目前，有關(guān)神經(jīng)酰胺影響血管新生的研究較少，大多數(shù)研究著重于探究與神經(jīng)酰胺相關(guān)的鞘脂酶類對血管新生的影響，如：酸性神經(jīng)酰胺酶可通過調(diào)控Akt 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK 1/2）途徑抑制血管生成[57]。Camare 等[56]發(fā)現(xiàn)，低濃度OxLDL 可促進(jìn)ROS 誘導(dǎo)的人微血管內(nèi)皮細(xì)胞中的中性鞘磷脂酶-2/鞘氨醇激酶-1 信號通路激活，促進(jìn)血管新生。

3.4 神經(jīng)酰胺與血管重塑

最新研究表明，失重大鼠大腦動脈中平滑肌細(xì)胞凋亡減少，增殖增加，內(nèi)膜中層厚度和中膜截面積增加，酸性鞘磷脂酶表達(dá)減少，神經(jīng)酰胺水平降低，腸系膜小動脈中以上相關(guān)指標(biāo)變化情況與之相反，而神經(jīng)酰胺孵育失重大鼠大腦動脈可以逆轉(zhuǎn)平滑肌細(xì)胞凋亡和增殖的變化，提示神經(jīng)酰胺對平滑肌細(xì)胞凋亡和增殖的影響介導(dǎo)大鼠在失重條件下的血管重塑[58]。血管內(nèi)膜增生屬于病理性血管重塑的一種特殊類型，與血管機(jī)械損傷、高剪切應(yīng)力等因素有關(guān)，常見于靜脈移植、血管成形術(shù)和動靜脈瘺形成等。血管平滑肌細(xì)胞的分化、增殖和遷移在血管內(nèi)膜增生過程中起重要作用[59-60]。研究顯示，神經(jīng)酰胺涂層的球囊導(dǎo)管顯著減少了兔頸動脈在球囊成形術(shù)后的內(nèi)膜增生，這種抑制作用是通過神經(jīng)酰胺滲入動脈內(nèi)膜和中膜，減少了處于細(xì)胞增殖周期的血管平滑肌細(xì)胞的數(shù)量而實現(xiàn)的[61]。另外，沉默血管外膜成纖維細(xì)胞酸性鞘磷脂酶可減少脂筏中神經(jīng)酰胺聚集，阻斷Nox2 依賴性超氧化物的產(chǎn)生，從而抑制血管外膜重塑[38]。

3.5 神經(jīng)酰胺與血管鈣化

血管鈣化是一種鈣鹽以羥磷灰石的形式在血管壁的沉積結(jié)果，是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、高血壓等疾病的重要誘因，主要病理過程包含基質(zhì)小泡（來源于血管平滑肌細(xì)胞衍生的凋亡小體，位于胞外，含有羥磷灰石顆粒，與胞外基質(zhì)蛋白相互作用啟動鈣化）形成、細(xì)胞外基質(zhì)鈣鹽沉積、血管平滑肌細(xì)胞凋亡和向成骨細(xì)胞分化等[62]。OxLDL 可促進(jìn)人血管平滑肌細(xì)胞成骨分化相關(guān)基因表達(dá)、早期成骨分化標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）活性增加和細(xì)胞內(nèi)鈣沉積增多，這些病理過程均有神經(jīng)酰胺的參與[32]。此外，神經(jīng)酰胺還可激活p38MAPK 通路，刺激平滑肌細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)血管鈣化[63]。平滑肌細(xì)胞特異性過表達(dá)酸性鞘磷脂酶的小鼠動脈內(nèi)壁鈣化增強(qiáng)，平滑肌細(xì)胞骨相關(guān)蛋白表達(dá)增加，基質(zhì)小泡分泌增加[33]。

3.6 神經(jīng)酰胺與其他血管相關(guān)疾病過程

2019 年發(fā)表的一項研究結(jié)果表明，神經(jīng)酰胺在不同分型急性主動脈夾層患者血清中表達(dá)水平存在差異。與健康對照組相比，Stanford A 型患者神經(jīng)酰胺表達(dá)水平降低，而Stanford B 型患者表達(dá)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示神經(jīng)酰胺可能是區(qū)分不同Stanford分型急性主動脈夾層患者的潛在標(biāo)志物[64]。Meher 等[65]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺介導(dǎo)IL-1β 誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞胞外陷阱的形成，可促進(jìn)小鼠腹主動脈瘤的發(fā)生。另外，酸性鞘磷脂酶作為神經(jīng)酰胺的重要產(chǎn)生來源，在川崎病患者血清中水平顯著升高，提示包含神經(jīng)酰胺在內(nèi)的鞘脂通路是影響川崎病的重要因素[66]。

4 總結(jié)和展望

綜上所述，高血壓、動脈粥樣硬化等血管病變患者血漿神經(jīng)酰胺顯著升高，神經(jīng)酰胺有望成為冠心病等疾病的風(fēng)險預(yù)測因子；動脈夾層、腹主動脈瘤和血管炎的形成與神經(jīng)酰胺有關(guān)；神經(jīng)酰胺介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老及凋亡，參與氧化應(yīng)激、NO 的合成和釋放等過程，進(jìn)而調(diào)控血管收縮舒張、血管通透和血管新生等。血管平滑肌細(xì)胞的增殖、凋亡、表型轉(zhuǎn)化、缺氧感知等均受到神經(jīng)酰胺的調(diào)控，影響血管收縮舒張、血管鈣化、血管斑塊形成與病變以及血管重塑等；血管外膜重塑中成纖維細(xì)胞的增殖和遷移也受神經(jīng)酰胺的調(diào)控；中性粒細(xì)胞胞外陷阱和巨噬細(xì)胞形成泡沫細(xì)胞的過程均受到神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)；與神經(jīng)酰胺生成和分解相關(guān)的酶如中性鞘磷脂酶、酸性鞘磷脂酶和絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶等常被用來作為預(yù)測神經(jīng)酰胺表達(dá)水平和調(diào)控神經(jīng)酰胺在體內(nèi)表達(dá)水平變化的切入點和靶點。大多數(shù)研究認(rèn)為，神經(jīng)酰胺對血管發(fā)揮有害作用，但也有少部分研究表明其有益，因此，神經(jīng)酰胺在機(jī)體中調(diào)控血管作用的機(jī)制錯綜復(fù)雜，尚無定論。此外，作為鞘脂代謝過程的重要成員，神經(jīng)酰胺相關(guān)酶類的活性與神經(jīng)酰胺在機(jī)體內(nèi)的變化息息相關(guān)，神經(jīng)酰胺及其相關(guān)酶類可為探索血管相關(guān)疾病標(biāo)志物和尋找相應(yīng)治療靶點提供參考。