運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的分子機(jī)制及相關(guān)生物藥物研發(fā)進(jìn)展

王紅云 ，謝玉玲，高娟，肖俊杰 *

（1.上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海大學(xué)心血管研究所，上海 200444; 2.上海大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，上海 200444）

適度的有氧運(yùn)動(dòng)可以改善心臟功能，降低心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。越來越多的研究表明，運(yùn)動(dòng)能引起生理性心肌肥厚，保護(hù)心臟抵抗病理性重構(gòu)等不良事件，降低罹患缺血性心臟病、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。由此，運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法受到臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，在臨床康復(fù)醫(yī)療中發(fā)揮著重要作用。除了專業(yè)化的運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練，人們自發(fā)的體育運(yùn)動(dòng)也被證實(shí)能顯著改善心臟功能[8-11]。深入了解運(yùn)動(dòng)保護(hù)心臟過程中對(duì)血管穩(wěn)態(tài)和血管重構(gòu)的調(diào)節(jié)機(jī)制，挖掘運(yùn)動(dòng)引起生理性心肌肥厚過程中的分子靶點(diǎn)對(duì)維持血管穩(wěn)態(tài)、減少血管不良重構(gòu)具有重要意義。

血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為血管壁。血管壁主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)組成，本文擬從血管壁的各層結(jié)構(gòu)出發(fā)，概述運(yùn)動(dòng)保護(hù)心臟過程中對(duì)血管穩(wěn)態(tài)、血管重構(gòu)的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制（見圖1），初步探討并展望血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)相關(guān)的生物藥物研發(fā)進(jìn)展，旨在為尋求防治心血管疾病的有效策略及相關(guān)藥物的研發(fā)提供新思路。

圖1 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與良性重構(gòu)的分子機(jī)制及相關(guān)藥物Figure 1 Molecular mechanism and related drugs of exercise-induced vascular homeostasis and benign remodeling

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)作用及其分子機(jī)制

血管穩(wěn)態(tài)，即血管損傷與修復(fù)的動(dòng)態(tài)平衡，是保證生命活動(dòng)正常進(jìn)行的重要基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮與機(jī)體的氣體交換、營養(yǎng)物質(zhì)及激素等在組織間傳輸和交換有關(guān)；此外，血管內(nèi)皮具有重要的內(nèi)分泌功能，可以產(chǎn)生血管內(nèi)皮收縮因子、內(nèi)皮舒張因子[如一氧化氮（NO）]以及利鈉肽等物質(zhì)，以旁分泌和自分泌等形式對(duì)血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理功能。然而，當(dāng)機(jī)體面臨各種內(nèi)外環(huán)境的變化（例如剪切應(yīng)力改變、氧化應(yīng)激以及血管緊張素增加等）和致病菌等病理誘因時(shí)，血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，血管功能受到損傷。在血管發(fā)生紊亂的初期，機(jī)體能夠啟動(dòng)內(nèi)源性的代償機(jī)制，引起血管發(fā)生適應(yīng)性的變化與修復(fù)，從而維持血管穩(wěn)態(tài)及正常的生理功能。然而，修復(fù)不當(dāng)或過度修復(fù)會(huì)引起血管穩(wěn)態(tài)的失衡，進(jìn)一步引發(fā)心腦血管疾病，例如高血壓、肺動(dòng)脈高壓以及動(dòng)脈粥樣硬化等。深入研究血管穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，對(duì)防治心血管不良事件具有十分重要的意義。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁與血液之間的選擇性屏障，具有促進(jìn)血管生成、信息傳遞和內(nèi)分泌功能。生理狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞，可以通過調(diào)節(jié)血管緊張度來維持血管功能的平衡。機(jī)體在維持和修復(fù)血管內(nèi)皮功能過程中，NO 及內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）扮演重要的角色。研究表明，適量的有氧運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮的內(nèi)分泌功能、提高EPC 的數(shù)量，進(jìn)而有助于機(jī)體維持血管穩(wěn)態(tài)[12]。

1.1 影響一氧化氮的生成

血管中NO 主要來源于內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）催化L-精氨酸產(chǎn)生，其具有血管舒張、抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增生的功能。生理狀態(tài)下，適量的NO 利于血管穩(wěn)態(tài)的維持。基本原理是：1）內(nèi)皮細(xì)胞釋放出的NO，可自由滲透擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，激活平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，從而引起相關(guān)信號(hào)通路變化，進(jìn)一步引起平滑肌松弛，降低血壓；2）NO 可擴(kuò)散進(jìn)入血液中的血小板，抑制血小板活性，降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的維持具有重要的作用。

大量研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)能夠影響NO 的生成，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)。例如，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能增強(qiáng)高密度脂蛋白的功能，增加NO 的生物利用度，進(jìn)而防止細(xì)顆粒物PM2.5暴露引起的內(nèi)皮功能障礙[13]。此外，阿爾茨海默病患者運(yùn)動(dòng)后，外周血管功能顯著增強(qiáng)[14]，表明運(yùn)動(dòng)可以有效改善該類患者的血管功能，調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)。運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制包括以下3 種：1）運(yùn)動(dòng)引起血管壁剪切應(yīng)力增加，激活eNOS，增強(qiáng)NO 的生物利用度。運(yùn)動(dòng)過程中，氧耗增加，血流發(fā)生改變引起血管內(nèi)皮的剪切應(yīng)力隨之增加。增加的剪切應(yīng)力激活eNOS，從而增加NO的釋放及其生物利用度[15-16]。2）運(yùn)動(dòng)過程中，能量需求增加，器官血流發(fā)生變化，局部低氧引起肌肉、腦、肺、心臟等臟器血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）上調(diào)，介導(dǎo)了新生血管形成[17]。有研究顯示，運(yùn)動(dòng)能通過乳酸受體（HCAR1）誘導(dǎo)腦VEGF 上調(diào)，促進(jìn)血管生成[18]。在心肌梗死模型中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以顯著促進(jìn)VEGF 的表達(dá)及受體活化，進(jìn)而促進(jìn)血管新生，降低梗死面積[19]。3）運(yùn)動(dòng)可以抑制eNOS 的競爭性抑制劑——非對(duì)稱二甲基精氨酸（ADMA），從而間接增加eNOS 活力，促進(jìn)NO 釋放。冠心病患者進(jìn)行體育鍛煉后，血漿中ADMA 的水平顯著降低，引起內(nèi)皮型NO 增多，進(jìn)而增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能[20]。

1.2 促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員及功能

血管EPC 屬于血管前體細(xì)胞，在機(jī)體受到刺激時(shí)，可遷移至受損的內(nèi)皮細(xì)胞間隙并分化為具有成熟功能的內(nèi)皮細(xì)胞[21]；EPC 還能分泌多種細(xì)胞因子，如趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）、VEGF 等，可以增強(qiáng)成熟內(nèi)皮細(xì)胞的性能。由于成熟的內(nèi)皮細(xì)胞只有有限的再生能力，因而EPC 在維持血管內(nèi)皮的完整性及血管穩(wěn)態(tài)方面?zhèn)涫荜P(guān)注。多項(xiàng)研究表明，運(yùn)動(dòng)可以增加外周血中EPC 的數(shù)量，促進(jìn)EPC 動(dòng)員[22-23]，并通過SDF-1 依賴的信號(hào)通路增強(qiáng)祖細(xì)胞的動(dòng)員及功能[22]。

近來發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能顯著促進(jìn)線粒體的生物發(fā)生，或?yàn)檫\(yùn)動(dòng)維持血管穩(wěn)態(tài)，改善心血管功能的新機(jī)制[24]。

2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管重構(gòu)的分子機(jī)制

血管重構(gòu)是由血管內(nèi)外環(huán)境變化引起的血管穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的適應(yīng)性甚至是病理性的變化。血管重構(gòu)的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)包括內(nèi)皮細(xì)胞的功能變化，VSMC 增殖、舒張及表型轉(zhuǎn)換，成纖維細(xì)胞活化與增殖，細(xì)胞外基質(zhì)變化等。從血管形態(tài)角度出發(fā)，血管重構(gòu)可以分為肥厚性重構(gòu)（存在VSMC 的增殖）和非肥厚性重構(gòu)（僅為血管平滑肌的重排，無增生）[25]。大量證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)血管的良性重構(gòu)，抑制病理性重構(gòu)[26]。

在信息技術(shù)下的美術(shù)教學(xué)，教師往往提出一個(gè)問題，學(xué)生分小組進(jìn)行討論和研究，在這個(gè)過程當(dāng)中，增強(qiáng)了學(xué)生之間的交流和彼此的友誼，使得使各小組之間感情更加融洽，遇到問題大家一起互幫互助，學(xué)習(xí)對(duì)方身上的優(yōu)點(diǎn)，達(dá)到共同進(jìn)步，從而促進(jìn)學(xué)生團(tuán)隊(duì)合作和人際交往的能力。

2.1 調(diào)節(jié)血管生成素的表達(dá)

血管生成素（Ang1 和Ang2）是血管發(fā)育和重塑的效應(yīng)子，二者是調(diào)節(jié)血管重塑的天然競爭者。Ang1 在整個(gè)身體中組成性表達(dá)，而Ang2 存在于血管生長活躍的部位，它們之間的相互作用在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血管生成中可能至關(guān)重要。復(fù)旦大學(xué)孫莉敏等學(xué)者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)或可通過上調(diào)Ang1/內(nèi)皮特異性酪氨酸激酶受體-2（Tie-2）進(jìn)而促進(jìn)缺血性腦卒中大鼠、腦缺血性損傷大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)[27-28]，提示運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)Ang1 的水平促進(jìn)血管的代償性重構(gòu)，抑制病理性重構(gòu)。

2.2 調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移

血管重構(gòu)通常由血流變化后血管壁剪切應(yīng)力改變所引起。運(yùn)動(dòng)能夠間接或直接影響VSMC 表型轉(zhuǎn)換，抑制VSMC 的增殖與重排，從而抑制病理性血管重構(gòu)，保護(hù)血管功能。其中涉及的機(jī)制為：1）運(yùn)動(dòng)過程中引發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)刺激，增加活動(dòng)肌肉內(nèi)的毛細(xì)血管生成以及導(dǎo)管血管的增大（動(dòng)脈生成），引起動(dòng)脈結(jié)構(gòu)向外重塑，增加動(dòng)脈徑，改變壁腔比[29]；2）有氧運(yùn)動(dòng)過程中，血管內(nèi)皮感受剪切應(yīng)力的變化，釋放NO、內(nèi)皮舒張因子（EDRF）和前列環(huán)素，并迅速運(yùn)輸?shù)洁徑腣SMC，引起VSMC 舒張[30-31]，抑制VSMC 增殖及VSMC 引發(fā)的病理性血管重構(gòu)[25]。

2.3 影響血管外膜

血管外膜主要包含成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、外彈力層等[32]，一方面起到支撐血管的作用，另一方面可以分泌活性因子參與調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)。運(yùn)動(dòng)過程中能夠影響活性氧、炎癥因子的釋放，影響血管外膜，調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖與表型轉(zhuǎn)化，從而維持血管穩(wěn)態(tài)，抑制不良重構(gòu)。轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)揭示，運(yùn)動(dòng)能夠激活成纖維細(xì)胞中的與活性氧清除相關(guān)的關(guān)鍵分子——核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2），清除活性氧，抑制成纖維細(xì)胞活化[33]。Nrf2 通路是細(xì)胞應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激的一種保護(hù)機(jī)制，可以激活活性氧清除相關(guān)的基因（如金屬硫蛋白）表達(dá)。

3 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)的潛在靶點(diǎn)及生物藥物研發(fā)進(jìn)展

血管內(nèi)皮感知血流變化及血管壁剪切應(yīng)力，將信號(hào)傳遞到胞內(nèi)后激活相應(yīng)的信號(hào)通路，進(jìn)一步影響VSMC、成纖維細(xì)胞，最終影響血管穩(wěn)態(tài)平衡和血管重構(gòu)。在該過程中，氧化應(yīng)激/活性氧的釋放、與血壓有關(guān)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)、鈣離子能信號(hào)的強(qiáng)弱直接影響血管的穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)情況。目前，基于抗氧化、腎素-血管緊張素系統(tǒng)以及鈣離子調(diào)節(jié)等方向進(jìn)行的化學(xué)藥物研發(fā)已取得可喜的進(jìn)展，但普遍面臨研發(fā)周期相對(duì)較長、研發(fā)成本及毒副作用相對(duì)較高的問題。隨著生命科學(xué)的飛速發(fā)展，生物藥物以其相對(duì)較高的藥效、相對(duì)毒副作用小等特點(diǎn)而備受關(guān)注。然而，心血管相關(guān)的生物藥物研發(fā)尚處于起步階段。以下將對(duì)運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)中的潛在的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行探討，以期為相關(guān)生物藥物的研發(fā)提供思路。

如前所述，運(yùn)動(dòng)能夠調(diào)節(jié)NO、VEGF 等不同分子的生成與表達(dá)，這其中主要與微小RNA（microRNA，miRNA，miR）介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)緊密相關(guān)。miRNA 是一類廣泛存在于各類生物中的、長度約為22 個(gè)核苷酸的非編碼RNA，能夠阻斷編碼基因的蛋白表達(dá)，參與許多生理和病理性過程。miRNA 因其復(fù)雜而又精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，既能作為藥物開發(fā)的靶點(diǎn)（例如以miRNA 為靶點(diǎn)，針對(duì)其前體中的Drosha 位點(diǎn)及Dicer 位點(diǎn)設(shè)計(jì)抑制劑[34]），同時(shí)又成為潛在的治療藥物（例如miRNA 類似物）。運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)中的潛在miRNA 靶點(diǎn)分為3 類，分別為改善高血壓、緩解動(dòng)脈粥樣硬化和保護(hù)內(nèi)皮功能（見圖2）。

圖2 運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)中的潛在miRNA 靶點(diǎn)Figure 2 Potential miRNA targets in exercise-regulated vascular homeostasis and remodeling

3.1 運(yùn)動(dòng)改善高血壓的miRNA 藥物靶點(diǎn)

研究表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可引起miR-145 上調(diào)，抑制蛋白激酶B（AKT）磷酸化，進(jìn)而抑制VSMC 在高血壓動(dòng)脈中從收縮表型轉(zhuǎn)變?yōu)槿シ只硇?，緩解高血壓癥狀[35]；在自發(fā)性高血壓模型中，有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練一方面可以提高主動(dòng)脈內(nèi)miR-27a 的水平，靶向抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的表達(dá)；另一方面下調(diào)miR-143 的水平，恢復(fù)其靶基因血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)，調(diào)節(jié)血壓[36]。Improta Caria 等[37]近來系統(tǒng)綜述了運(yùn)動(dòng)對(duì)高血壓模型中miRNAs 的調(diào)控，指出運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)miR-133a 和miR-324[靶向線粒體裂變調(diào)節(jié)因子（Mtfr1），調(diào)節(jié)線粒體的分裂和凋亡]，有效逆轉(zhuǎn)高血壓過程中miRNAs 的變化；此外，在高血壓患者中進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血漿miR-92a 水平升高[38]，而長期適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)可以顯著降低miR-92a 的水平[39]，提示運(yùn)動(dòng)能顯著改善高血壓患者的關(guān)鍵miRNAs。

3.2 運(yùn)動(dòng)緩解動(dòng)脈粥樣硬化的miRNA 藥物靶點(diǎn)

研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠主動(dòng)脈中miR-146a、miR-126 和miR-155的變化[40]，引起miR-146a 和miR-126 上調(diào)，miR-155 下調(diào)。其中，miR-126 表達(dá)與血管生成、抗炎反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[41-42]，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練顯著提高miR-126 的水平，一方面間接調(diào)節(jié)VEGF 途徑和eNOS，進(jìn)而促使血管生成[43]；另一方面減少動(dòng)脈粥樣硬化中的血管腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF）和Toll 樣受體4（TLR4）信號(hào)傳導(dǎo)，降低血管炎性損傷，進(jìn)而緩解動(dòng)脈粥樣硬化[40]。

3.3 運(yùn)動(dòng)保護(hù)內(nèi)皮功能的miRNA 藥物靶點(diǎn)

近來，筆者課題組綜述了運(yùn)動(dòng)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)的miRNAs[44]：運(yùn)動(dòng)能調(diào)節(jié)miR-126-5p、miR-26a 和miR-19a 等以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制血管內(nèi)皮功能紊亂及血管不良重構(gòu)的發(fā)生；此外，運(yùn)動(dòng)可影響miR-29 的水平，調(diào)控VEGF 表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的功能與重構(gòu)[37,45]。

目前，以miRNAs 為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)或臨床實(shí)驗(yàn)多集中在腫瘤治療及抗病毒領(lǐng)域；而在血管穩(wěn)態(tài)失衡與病理性重構(gòu)相關(guān)慢性疾病中，miRNAs藥物研發(fā)尚處于臨床前期研究階段（見表1）。例如，miRagen 公司正在開發(fā)miR-29 的合成替代品remlarsen（MRG-201），用于治療或預(yù)防病理性不良重構(gòu)，以及microRNA-155 抑制劑cobomarsen（MRG-106），用于治療血液癌。這兩項(xiàng)研究均由miRagen 公司贊助。其中第2 項(xiàng)旨在評(píng)估cobomarsen 對(duì)白血病患者的潛在療效。該項(xiàng)研究前期結(jié)果顯示，43 名患者對(duì)MRG-106 具有良好的耐受性。然而，以miRNAs 為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)也面臨瓶頸和挑戰(zhàn)：一是如何為每種疾病類型確定最佳的miRNA 候選物或miRNA 靶標(biāo)；二是如何設(shè)計(jì)合適的miRNA 傳遞載體，以賦予治療候選藥物更高的穩(wěn)定性并實(shí)現(xiàn)組織特異性，避免潛在的脫靶效應(yīng)[46]。但是同時(shí)也應(yīng)該相信，隨著RNA 分子的輸送技術(shù)不斷完善，例如，針對(duì)miRNAs 分子進(jìn)行基因編輯載體設(shè)計(jì)，結(jié)合化學(xué)修飾增強(qiáng)穩(wěn)定性；以及使用天然的、無免疫原性的機(jī)體自產(chǎn)細(xì)胞外囊泡進(jìn)行輸送，基于miRNA 進(jìn)行治療的方案將逐步成為現(xiàn)實(shí)。

表1 與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的miRNAs 臨床試驗(yàn)Table 1 Clinical trials of exercise-related miRNAs

4 結(jié)語

血管穩(wěn)態(tài)是血管正常發(fā)揮功能的基礎(chǔ)，在遇到內(nèi)、外環(huán)境應(yīng)激時(shí)，機(jī)體可以啟動(dòng)代償性重構(gòu)進(jìn)行適應(yīng)性變化以維持平衡。然而，當(dāng)修復(fù)不當(dāng)或修復(fù)過度時(shí)會(huì)發(fā)生血管病理性重構(gòu)（內(nèi)皮損傷、VSMC增殖或遷移、成纖維細(xì)胞增殖等）。運(yùn)動(dòng)能夠影響細(xì)胞因子分泌、NO 釋放、關(guān)鍵非編碼RNA 變化，對(duì)血管穩(wěn)態(tài)的維持與血管重構(gòu)起到重要的調(diào)節(jié)作用。主要機(jī)制為：1）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，一方面維持內(nèi)皮功能平衡，另一方面進(jìn)入VSMC，激活cGMP 信號(hào)通路，引起血管平滑肌舒張，維持平滑肌細(xì)胞表型；2）促進(jìn)EPC 動(dòng)員以及線粒體的生物發(fā)生；3）調(diào)節(jié)血管生成素促進(jìn)血管功能恢復(fù)；4）激活Nrf2 依賴的抗氧化信號(hào)通路，抑制成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換，抑制血管的病理性重構(gòu)。

21 世紀(jì)是生命科學(xué)飛躍式發(fā)展的時(shí)代，歐美等國龍頭企業(yè)爭相投入生物藥物研發(fā)與臨床驗(yàn)證。目前，心血管領(lǐng)域的生物藥物多集中在降血脂類抗體藥物研發(fā)，而血管重構(gòu)相關(guān)生物藥物或生物類似藥尚處于萌芽狀態(tài)。隨著生命科學(xué)的快速發(fā)展，科研條件的不斷優(yōu)化，未來心血管領(lǐng)域的生物藥物具有極其廣闊的發(fā)展空間。筆者認(rèn)為基于運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)過程中的關(guān)鍵分子進(jìn)行工程化生物藥物研發(fā)（例如借助生物醫(yī)用材料外泌體靶向遞送miRNA，定向修復(fù)受損的血管內(nèi)皮），聯(lián)合化學(xué)藥物干預(yù)將是未來心血管領(lǐng)域藥物研發(fā)的重要方向。