腦卒中急性期并發(fā)深靜脈血栓危險因素的Meta分析

吳立萍 謝長清

(首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050)

腦卒中起病急、并發(fā)癥多，居民疾病死亡原因為我國位于首位[1]、發(fā)達國家位于第3位[2]，可分為急性期、康復期和恢復期3個階段[3]。深靜脈血栓(Deep vein thrombosis,DVT)是其急性期最常見的嚴重并發(fā)癥之一[4-5]。研究[5-7]表明，腦卒中后2～7 d為DVT發(fā)生的高峰期，3周內(nèi)其發(fā)生率可高達40%，并可引發(fā)致命的肺動脈栓塞[5,8-9]。因此，為明確腦卒中急性期并發(fā)DVT的高危因素，采用Meta分析危險因素，以期為臨床早期識別和預防措施的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻納入或排除標準 納入標準：(1)中文或英文公開發(fā)表的文章。(2)年齡≥18周歲。(3)腦卒中急性期合并DVT的患者。(4)文獻報道中有危險因素。(5)原始數(shù)據(jù)提供優(yōu)勢比(OR)和95%CI，或可以計算出OR和95%CI。(6)研究設計為隊列研究或病例對照研究。排除標準：(1)綜述、病例報告、會議論文、學位論文、重復發(fā)表或未公開發(fā)表的文獻。(2)無法獲取全文、數(shù)據(jù)信息不完整或文獻質(zhì)量低的文獻。(3)研究對象為特殊人群(如ICU、外科手術(shù)治療)的文獻。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索數(shù)據(jù)庫The Cochrane Library、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。檢索時限為建庫至2019年7月。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，通過反復預檢索最終確立中文檢索策略：(“腦卒中OR卒中OR腦梗死OR腦梗塞OR腦出血OR腦溢血”)AND(“靜脈血栓栓塞OR深靜脈血栓”)AND(“*因素”)；英文檢索策略：(“stroke OR cerebral infarction OR intracranial hemorrhage OR intracranial haemorrhage OR cerebral hemorrhage OR cerebral haemorrhage OR intracerebral hemorrhage OR intracerebral haemorrhage”)AND(“venous thromboembolism OR deep venous thrombosis OR deep vein thrombosis”)AND(“risk OR risk factor OR influencing factor OR relevant factor OR correlate factor OR pathogenetic factor”)。同時輔以手工檢索法、文獻追溯法以收集更多文獻。

1.3文獻篩選及資料提取 經(jīng)專家咨詢及反復討論確定Meta分析數(shù)據(jù)提取表，資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究設計、研究地區(qū)、總樣本量、病例組及對照組例數(shù)、DVT發(fā)生率、DVT診斷方法、危險因素和文獻質(zhì)量評分。由2名評價員對文獻進行篩選、信息提取、交叉核對，分歧討論解決或咨詢第三方意見。

1.4文獻質(zhì)量評價 采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)(Agency for healthcare research and quality，AHRQ)推薦的紐卡斯爾-渥太華量表(The newcastle-ottawa scale，NOS)評價文獻質(zhì)量[10]。該量表主要是對隊列研究和病例對照研究進行質(zhì)量評價，具體包括研究人群選擇(4個條目，滿分4分)、組間可比性(1個條目，滿分2分)、暴露因素或結(jié)果測量(3個條目，滿分3分) 3個類別8個條目，總分越高說明該文獻質(zhì)量越好。評價完成后，由2名評價員交叉核對評價結(jié)果，意見分歧時，與第3名研究人員談論后決定。

1.5統(tǒng)計學方法 采用 RevMan 5.3 軟件對數(shù)據(jù)進行分析。二分類變量采用比值比(OR)為效應統(tǒng)計量，連續(xù)性變量選擇均數(shù)差(MD)，區(qū)間估計用95%CI表示。采用I2檢驗進行異質(zhì)性分析，若異質(zhì)性檢驗I2≤ 50%，提示研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應模型進行合并分析；若I2>50%，提示研究間具有異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行合并分析；若I2大于90%，則放棄合并。當單個危險因素納入文獻小于3篇時，不再單獨進行Meta分析。采用漏斗圖評估文獻發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻1 334篇(英文1 125篇，中文209篇)，經(jīng)過去重、閱讀題目和摘要、閱讀全文，最終納入英文7篇、中文9篇共16篇文獻。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文章篩選流程

2.2納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價 納入的16篇文獻中，隊列研究2篇，病例對照研究14篇，總樣本量8 410例，累計病例組972例(11.56%)，DVT發(fā)生率為4.3%～45.7%；文獻質(zhì)量評價中，13篇文獻≥7分，3篇文獻<7分，納入的文獻整體質(zhì)量較高。納入文獻基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果，見表1。

表1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1Meta分析高危因素 年齡、糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、肺部感染、癱瘓、臥床≥3 d、入院Wells評分≥2分、出血性卒中均有統(tǒng)計學意義。見表2和圖2。

圖2 Meta分析高危因素森林圖二維碼

表2 Meta分析高危因素結(jié)果

2.3.2未納入Meta分析其他因素 納入文獻中心力衰竭[15,21]、惡性腫瘤[18]、既往VTE病史[22-23]、下肢水腫[11-12]、深靜脈穿刺[14,21]等因素與腦卒中急性期并發(fā)DVT的關(guān)系有相關(guān)研究，但因數(shù)據(jù)類型不同或僅有1～2篇文獻報道，未進行Meta分析。

2.4發(fā)表偏倚評估及敏感性分析 將每個危險因素對應的文獻逐個采用漏斗圖分析其潛在的發(fā)表偏倚。以糖尿病為例，所納入11項研究基本位于95%CI內(nèi)，且分布呈倒漏斗狀，提示發(fā)表偏倚較小，見圖3。通過對固定效應模型和隨機效應模型合并效應量的比較進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)合并效應值較接近，說明分析結(jié)果穩(wěn)健可信，敏感性分析結(jié)果，見表3。

圖3 危險因素糖尿病的漏斗圖

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

3.1年齡≥65歲的腦卒中急性期患者并發(fā)DVT的風險增高 研究[27-28]證實，高齡是內(nèi)科住院患者并發(fā)DVT的獨立危險因素，年齡越大，風險越高。與老年人血管功能減退、血管內(nèi)皮細胞受損加重及抗凝血系統(tǒng)失衡有關(guān)[11,16,28]。老年人小腿肌肉泵作用減弱，靜脈血管收縮功能降低，血流速度減緩，血液在靜脈叢與靜脈袋內(nèi)瘀滯[12]；老年人血管內(nèi)皮細胞抗凝物質(zhì)含量降低(如抗凝血酶Ⅲ等)，易產(chǎn)生促凝物質(zhì)(如血管性血友病因子和纖溶酶原激活劑抑制劑-1)，導致了老年人凝血-抗凝系統(tǒng)不平衡[11,16,18,29]；老年人靜脈血管內(nèi)膜粗糙、受損、促性腺激素-激素水平易紊亂等，都會導致老年人DVT形成。因此，重點關(guān)注腦卒中急性期的高齡患者，減少“負性”因素，防止DVT發(fā)生。

3.2合并糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、肺部感染的患者在腦卒中急性期并發(fā)DVT的風險增高 糖尿病患者長期高血糖導致內(nèi)皮細胞功能受損、血小板功能異常及凝血機制障礙有關(guān)[20,30-31]，高脂血癥、房顫及冠心病不僅是誘發(fā)卒中最常見的病因，也是DVT形成的重要前驅(qū)因素[32-33]。脂質(zhì)代謝紊亂易促進冠心病的發(fā)生，冠心病患者由于血管內(nèi)皮受損引起血小板的黏附、聚集，促發(fā)凝血過程，兩者相互影響、相互促進，更利于血栓形成。房顫患者可誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生，在機體應激狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細胞損傷逐漸加重，血管性血友病因子(vWF)合成增加，激發(fā)血小板黏附聚集、支持凝血活化，進而促進血液高凝狀態(tài)的形成，誘發(fā)血栓[34-35]。腦卒中急性期由于機體處于防御平衡體系的調(diào)整狀態(tài)，機體的防御能力及呼吸道免疫功能降低，易出現(xiàn)肺功能低下，引發(fā)肺部感染，釋放的促炎物質(zhì)可使靜脈內(nèi)皮細胞纖維蛋白原沉積，抑制纖溶和血栓調(diào)節(jié)素，從而使內(nèi)皮細胞從抗凝狀態(tài)轉(zhuǎn)化凝血狀態(tài)，引起凝血功能異常，促進DVT發(fā)生[36-37]。

3.3癱瘓、臥床≥3 d、入院Wells評分≥2、出血性卒中的腦卒中急性期患者并發(fā)DVT的風險增高 腦卒中急性期常伴不同程度的功能障礙，如運動、認知、吞咽等，其中，偏癱是其急性期最常見的運動功能障礙[38]。研究[39]報道，腦卒中肢體癱瘓側(cè)DVT發(fā)生率高達75%，這可能是與癱瘓側(cè)肌力下降，患者長期處于固定體位，失去下肢肌肉泵的擠壓作用，導致血流緩慢，在下肢靜脈內(nèi)形成渦流，激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)有關(guān)[12,16,19]。此外，卒中急性期患者處于臥床狀態(tài)，會引起抗利尿激素分泌及血容量減少、而血液粘稠度增加、血流速度減慢，造成血液瘀滯，這便可導致凝血因子堆積，激活凝血系統(tǒng)，同時又可導致靜脈擴張，引起血管內(nèi)損傷，促進DVT形成[11-12,16,21]；Wells評分是指南推薦的預測臨床下肢DVT形成風險的一項綜合性評定工具[40]，所包含的條目涵蓋了癥狀、體征、既往DVT病史等多方面的危險因素，當評分≥2時，說明患者存在癱瘓、下肢水腫等高危因素，能直觀的反映DVT形成風險。出血性卒中是腦卒中患者并發(fā)DVT的獨立危險因素[18]，由于其起病急、病情重，治療復雜(制動、脫水、止血)，其發(fā)生率甚至高于缺血型卒中[41]。而常規(guī)的DVT藥物預防措施(如肝素、低分子肝素)并不適用于出血性卒中患者，即使出血風險較低也會增加其出血風險，不僅增加了DVT形成的風險，更加大了出血性卒中患者DVT預防與治療的難度。

3.4局限性 本研究的Meta分析結(jié)果基本穩(wěn)定，但仍存在以下局限性：(1)只檢索了中、英文文獻16篇，13篇是中國的，可能會造成其他語種文獻的漏檢，部分危險因素合并會產(chǎn)生偏倚。但本文的檢索策略是經(jīng)過數(shù)次反復預檢索、預篩查而確定的，經(jīng)過對研究策略的進一步回顧與確認，認為現(xiàn)有檢索策略涉及的關(guān)鍵詞及主題詞是可以完全覆蓋及幫助我們檢索出應有的文獻；同時，根據(jù)檢索策略對截至日期之后的文章又進行了一次檢索，結(jié)合本文文獻的納入排除標準，尚未檢索到符合“腦卒中”“缺血性腦卒中”“出血性腦卒中”“靜脈血栓栓塞癥”“深靜脈血栓形成”，研究設計為“病例對照研究或隊列研究”且可提取原始數(shù)據(jù)的外文文獻，檢索結(jié)果仍多數(shù)為2010年前后的干預性研究，其余符合條件的文獻均已納入，故而，可以從一定程度上排除檢索偏移。(2)各研究納入人群的種族、地域、遺傳因素、測量工具及卒中分型等存在差異，各研究間存在一定的異質(zhì)性可能影響結(jié)果。(3)下肢水腫、深靜脈穿刺等因素因合并效應量異質(zhì)性較大、納入文獻數(shù)量不足未納入研究結(jié)論中，有一定影響。今后可開展更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的原始研究進行驗證。

綜上所述，年齡≥65歲、糖尿病、高脂血癥、房顫、冠心病、肺部感染、癱瘓、臥床≥3 d、入院Wells評分≥2分、出血性卒中是腦卒中急性期并發(fā)DVT的危險因素，臨床工作中要密切監(jiān)測這些高危因素，并及時采取針對性干預措施，以有效預防卒中急性期DVT的發(fā)生。