阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清HIF-1α、IL-10的表達(dá)與動(dòng)態(tài)血壓的關(guān)系

劉勇進(jìn) 葉帆 張意仲*

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是上氣道塌陷引起的反復(fù)低通氣狀態(tài)和呼吸暫停，以間歇性低氧血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為特征的呼吸睡眠疾?。?］，全球中重度OSAHS 患者已達(dá)4.25 億［2］。OSAHS 是引起繼發(fā)性高血壓的重要原因［3］，但其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與OSAHS 導(dǎo)致的相關(guān)低氧水平、炎癥反應(yīng)、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)［4］，OSAHS 的嚴(yán)重程度與血壓的關(guān)系亦不明確。本研究旨在觀察血清低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、白介素10（Interleukin-10，IL-10）在不同程度OSAHS患者中的表達(dá)及其與動(dòng)態(tài)血壓的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年7 月至2020 年12 月武警浙江省總隊(duì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的OSAHS患者91例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《睡眠障礙國際分類》第三版（ICSD-3）［5］OSAHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）監(jiān)測(cè)明確診斷。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：有酗酒史者；合并高血壓病、糖尿病、嚴(yán)重心腦血管并發(fā)癥、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、腫瘤等疾病的患者。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypoventilation index，AHI）將患者分為輕度組和中重度組。輕度組，AHI 為5～15次/h，共32 例，其中男25 例、女7 例；年齡49～67歲，平均（58.3±7.4）歲。中重度組，AHI＞15 次/h，共59 例，其中男45 例、女14 例；年齡50～71 歲，平均（56.4±4.5）歲。另選取同期年齡相仿的健康體檢者30 例作為對(duì)照。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

表1 三組一般資料比較

1.2 研究方法 （1）動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)：使用無創(chuàng)便攜式ABP 監(jiān)測(cè)儀（美國 Spacelabs Medical 公司）記錄三組人群24 小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓（ABP）情況，包括白天平均收縮壓（dSBP）、白天平均舒張壓（dDBP），夜間平均收縮壓（nSBP）以及夜間平均舒張壓（nDBP）。（2）睡眠呼吸監(jiān)測(cè)：當(dāng)天不飲酒、茶、咖啡等，不服用對(duì)睡眠有影響的藥物。入睡前佩戴多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)分析記錄儀（美國 Neurotronics 公司），每晚22 點(diǎn)開始，監(jiān)測(cè)時(shí)間＞7 h，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)包括心率、平均動(dòng)脈氧飽和度（SpO2）、呼吸暫停次數(shù)、呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）、氧減指數(shù)（ODI）和睡眠間SpO2＜90%的時(shí)間占總睡眠時(shí)間的百分比（TST90），均由計(jì)算機(jī)軟件自動(dòng)分析并經(jīng)人工校正。（3）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：在PSG 監(jiān)測(cè)次日清晨采集三組人群空腹肘靜脈血4 mL，肝素鈉抗凝30 min 內(nèi)送至實(shí)驗(yàn)室，以3000 r/min 離心15 min，取上層血清，置于-80 ℃冰箱冷凍保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清HIF-1α 、IL-10 含量，HIF-1α 定量檢測(cè)試劑盒購自cloud clone 公司，IL-10 試劑盒購自eBioscience 公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組獨(dú)立樣本比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)；變量之間的相互關(guān)系采用Pearson 相關(guān)分析、逐步多元回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕度組與中重度組OSAHS患者的PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較 中重度組OSAHS 患者的AHI、ODI、TST90 均高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組OSAHS患者的PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組OSAHS患者的PSG監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較（±s）

組別nAHI（次/h）ODI（次/h）TST90（%）輕度組328.08±2.168.39±2.980.72±0.25中重度組5933.73±4.4529.87±5.9313.15±1.62 t 值12.65210.54818.145 P 值＜0.01＜0.01＜0.01

2.2 三組的平均動(dòng)態(tài)血壓比較 OSAHS 患者的nSBP與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），中重度組高于輕度組。見表3。

表3 三組的平均動(dòng)態(tài)血壓比較［mmHg，（±s）］

表3 三組的平均動(dòng)態(tài)血壓比較［mmHg，（±s）］

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與輕度組比較，#P＜0.05

組別ndSBPdDBPnSBPnDBP輕度組32129.3±6.382.0±8.1130.3±8.9*81.2±7.2中重度組59132.7±7.284.2±9.2138.7±8.5*#83.4±6.9對(duì)照組30126.0±8.878.5±7.6114.6±7.576.5±6.4 F 值0.7541.8159.2322.274 P 值＞0.05＞0.05＜0.05＞0.05

2.3 三組的血清HIF-1α、IL-10 水平比較 OSAHS 患者的血清HIF-1α 水平高于對(duì)照組，中重度組高于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；OSAHS 患者的血清IL-10 水平低于對(duì)照組，中重度組低于輕度組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 三組的血清HIF-1α、IL-10水平比較

2.4 OSAHS 患者血清HIF-1α、IL-10 水平與nSBP 的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，中重度組的血清HIF-1α 水平與nSBP 呈正相關(guān)（r=0.69，P＜0.05）；輕度組的血清HIF-1α 水平與nSBP 相關(guān)性較?。≒＞0.05）；中重度組的血清IL-10 水平與nSBP 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.57，P＜0.05）；輕度組的血清IL-10 水平與nSBP 相關(guān)性?。≒＞0.05）。

3 討論

OSAHS 誘發(fā)高血壓的病理生理過程包括間歇性低氧血癥、呼吸暫停引起的胸腔內(nèi)壓力大幅波動(dòng)，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，造成循環(huán)系統(tǒng)的前后負(fù)荷增加，長期反復(fù)引起高血壓、冠心病、2 型糖尿病、腦血管疾病等［6］。本研究通過監(jiān)測(cè)不同程度OSAHS 患者的夜間睡眠指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，中重度組的AHI、ODI、TST90 均明顯高于輕度組，進(jìn)一步觀察對(duì)照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的動(dòng)態(tài)血壓，OSAHS 患者的nSBP 高于對(duì)照組，且中重度組的nSBP 明顯高于輕度組，提示輕度組部分患者已經(jīng)出現(xiàn)夜間血壓升高的現(xiàn)象，而中重度組患者夜間血壓升高的現(xiàn)象更為顯著，說明隨著OSAHS 的病程進(jìn)展，患者夜間血壓水平會(huì)升高，即夜間血壓不低于甚至高于白天血壓，影響血壓的晝夜波動(dòng)，出現(xiàn)“非杓型血壓”和“反杓型血壓”。張雙雙等［7］研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS 的嚴(yán)重程度是高血壓合并OSAHS 患者夜間短時(shí)血壓變異性增加的主要因素。

慢性間歇性缺氧會(huì)引起機(jī)體自適應(yīng)性反應(yīng)，這一病理生理機(jī)制由HIF-1α 調(diào)節(jié)。HIF-1α 是一種氧敏感性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是異源性二聚體結(jié)構(gòu)，由對(duì)氧敏感的α 亞基和穩(wěn)定表達(dá)的β 亞基構(gòu)成，可激活誘導(dǎo)型NO 合成酶、下游血小板內(nèi)皮生長因子等表達(dá)，導(dǎo)致NO 生物利用度降低、促炎癥因子釋放，引起血管內(nèi)皮功能障礙［8］。本研究對(duì)照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的血清HIF-1α 水平依次增高，且中重度組的HIF-1α 明顯高于輕度組，提示血清HIF-1α 水平隨著OSAHS 病情加重而出現(xiàn)表達(dá)升高。另外，炎癥反應(yīng)可能在OSAHS 合并高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，由于反復(fù)低氧可誘導(dǎo)動(dòng)脈炎癥反應(yīng)，引起巨噬細(xì)胞局部聚集、促炎性因子的高表達(dá)［9］。IL-10 主要由Th2細(xì)胞分泌，可抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，包括抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6 生成，以及抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞局部聚集等。筆者觀察到慢性間歇性低氧狀態(tài)下機(jī)體可分泌抑炎因子IL-10，可利用該因子評(píng)估OSAHS 患者慢性間歇性低氧狀態(tài)下機(jī)體炎癥反應(yīng)的受抑制程度。本研究對(duì)照組、輕度組和中重度組OSAHS 患者的血清IL-10 水平依次下降，且中重度組IL-10 水平低于輕度組，說明隨著OSAHS 的病程進(jìn)展出現(xiàn)慢性間歇性低氧狀態(tài)加重，血清IL-10 水平降低，體內(nèi)抑炎因子表達(dá)水平降低，促炎因子表達(dá)水平升高，免疫反應(yīng)紊亂造成血管-內(nèi)皮系統(tǒng)損傷，長期反復(fù)作用后引起動(dòng)脈粥樣硬化、血壓升高。經(jīng)Spearman 秩相關(guān)分析，中重度組HIF-1α 水平與nSBP 呈正相關(guān)（r=0.69，P＜0.05），IL-10 水平與nSBP 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.57，P＜0.05），而輕度組HIF-1α 水平、IL-10 水平與nSBP 的相關(guān)性均較小（P＞0.05）。筆者認(rèn)為，HIF-1α 與OSAHS 患者出現(xiàn)夜間血壓升高有一定的相關(guān)性，慢性間歇性低氧狀態(tài)使患者體內(nèi)HIF-1α 表達(dá)水平升高，并從T 細(xì)胞途徑抑制IL-10 釋放，引起失適應(yīng)性反應(yīng)［10］，造成機(jī)體免疫反應(yīng)紊亂，動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙，最終引起夜間血壓升高。輕度OSAHS 患者的慢性間歇性缺氧狀態(tài)和體內(nèi)炎癥反應(yīng)可能處于早期階段，其病理生理過程尚處于可逆階段，未出現(xiàn)慢性間歇性低氧狀態(tài)引起的失適應(yīng)性反應(yīng)，部分患者夜間血壓升高，但nSBP 與HIF-1α、IL-10 不具有相關(guān)性。而中重度OSAHS 患者隨著反復(fù)夜間缺氧狀態(tài)的加重、促炎與抑制炎性因子失衡、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、造成循環(huán)系統(tǒng)的前后負(fù)荷增加、血管粥樣硬化等，最終引起夜間收縮壓明顯升高，且nSBP與HIF-1α 水平呈正相關(guān)，與IL-10 呈負(fù)相關(guān)。黃泰等［11］研究發(fā)現(xiàn)，夜間平均舒張壓與中重度OSAHS 患者的嚴(yán)重程度相關(guān)，且診斷效價(jià)較高。而本研究中重度OSAHS 患者是否會(huì)進(jìn)展為夜間舒張壓升高，將在下一步的隨訪研究中繼續(xù)觀察。

綜上所述，OSAHS 患者血清HIF-1α 水平升高，IL-10 水平降低，且中重度患者的HIF-1α 水平與nSBP呈正相關(guān)，IL-10 水平與nSBP 呈負(fù)相關(guān)。