合并癥對慢性髓系白血病的影響

金坷婷，沈建平，周妍，林陳，洪子睿，項(xiàng)靜靜，朱妮，鄧姝

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310006）

慢性粒細(xì)胞白血病即慢粒，是一種累及髓系的獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。約占成人白血病 15%，在我國年發(fā)病率為（0.36～0.55）/10萬人[1]。起病初期癥狀通常不明顯，患者常因體檢發(fā)現(xiàn)血象異常或脾大而就診。實(shí)驗(yàn)室檢查可以發(fā)現(xiàn)慢?；颊咄庵苎准?xì)胞數(shù)量明顯增高，部分血小板增多；骨髓粒細(xì)胞增生明顯活躍、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞增多。慢?；颊叽蠖嘤泻喜Y，合并癥會影響TKI的選擇和治療，也會影響患者的總體生存，現(xiàn)就合并癥對CML患者的影響進(jìn)行如下綜述。

1 慢?；颊咧泻喜Y的情況

TKI治療CML患者的預(yù)后良好，但大量合并癥的存在可能是影響患者長期生存的最主要因素，及時(shí)診斷、評估及管理合并癥非常必要。CML患者大多有合并癥，常見的合并癥包括肥胖、高血壓、冠心病、糖尿病、高血脂等。在不同研究對象的實(shí)驗(yàn)中，合并癥的患病率也不同。例如，Saussele等[2]的一項(xiàng)研究中，1519例CML患者中511例有合并癥，其中糖尿病106例，非活動性癌癥102例，慢性肺部疾病74例，中重度腎功能不全47例，心肌梗死38例，腦血管疾病29例，充血性心力衰竭28例和周圍血管疾病28例，合并糖尿病最常見。在老年患者中，合并癥存在的可能性更大，Breccia等[3]研究了181例老年CML患者，發(fā)現(xiàn)110例有一種及以上的合并癥。

2 查爾森合并癥指數(shù)（CCI）

CCI是基于患者所得疾病的數(shù)目及嚴(yán)重程度對合并癥進(jìn)行量化，可用于預(yù)測疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)。CCI共涉及19類疾病，每類疾病被賦予1-6的權(quán)重，表示疾病的嚴(yán)重程度。合并癥是指與目標(biāo)疾病共存的疾病，可能導(dǎo)致診斷延遲，在臨床中若未重視，會增加發(fā)病率和死亡率。CCI可以權(quán)衡合并癥的嚴(yán)重程度、評估有合并癥的CML患者的預(yù)后，CCI得分與CML患者的OS成反比。Uemura等[4]報(bào)道了一項(xiàng)CCI評估CML患者合并癥的情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CCI≥3分的患者其生存期明顯低于得分<3分的患者，治療1個(gè)月后的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)和主要分子反應(yīng)CCI＜3分者更好。Iurlo等[5]發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的CML患者中，他們的CCI評分較低，并且只服用了TKI。在一項(xiàng)研究中，伊馬替尼治療組CCI≥4分的CML患者其血液學(xué)不良事件發(fā)生率較高，非血液學(xué)不良反應(yīng)中胸腔積液和水腫的發(fā)生率較高；在所有實(shí)驗(yàn)組中，CCI≥4分的CML患者非血液學(xué)不良事件的發(fā)生率較高，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高和胸腔積液的發(fā)生率較高；尼洛替尼治療組中，CCI≥4分的CML患者比CCI較低的患者更易升高天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平；達(dá)沙替尼治療組中，CCI≥4分的CML患者比CCI較低的患者更易發(fā)生胸腔積液。在CCI為2分的CML患者中，二代TKI治療組比伊馬替尼治療組治療效果更好；在CCI≥3分的CML患者中，二代TKI和伊馬替尼治療效果相似[6]。合并癥是治療成功的重要因素，CCI是判斷合并癥嚴(yán)重程度的一個(gè)重要指標(biāo)，診斷CML時(shí)有必要及時(shí)評估合并癥。

3 合并癥對慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞代謝水平的影響

不同的合并癥影響活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）水平，繼而影響氧化狀態(tài)?；钚匝踉诩?xì)胞信號傳導(dǎo)和體內(nèi)平衡中起重要作用，其水平增加可能會促進(jìn)腫瘤生長以及對腫瘤治療的抵抗。氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，偏氧化、有中性粒細(xì)胞浸潤、蛋白酶分泌增加等，可以產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激影響TKI的治療效果，參與CML的發(fā)病機(jī)制，BCR-ABL融合基因通過激活PI3K/mTOR途徑誘導(dǎo)了造血細(xì)胞中活性氧的增加[7]。氧化應(yīng)激還參與心血管病、高血糖、血脂異常、肥胖、慢性腎臟病等疾病的發(fā)病過程。Pascu等[8]發(fā)現(xiàn)，合并心力衰竭和糖尿病的活性氧明顯高于無合并癥的CML患者。

4 有合并癥的慢?；颊逿KI的選擇

TKI包括第一代TKI伊馬替尼，第二代如尼洛替尼、達(dá)沙替尼和博舒替尼可以達(dá)到更深、更快的分子學(xué)反應(yīng)，第三代TKI帕納替尼。CML的BCR-ABL融合基因主要編碼P210蛋白，具有酪氨酸激酶活性。在有合并癥的情況下，通常給予較低劑量的TKI，與“先前藥物缺乏療效而更換了TKI或低劑量可以減少藥物的不良反應(yīng)兩種原因”有關(guān)，因風(fēng)險(xiǎn)會隨著患者合并癥和伴隨藥物的數(shù)量增加而增加。

4.1 第一代TKI 伊馬替尼的毒性較低，在有嚴(yán)重合并癥的老年CML患者中是不錯的選擇，減少初始劑量可以獲得較好的療效。在一項(xiàng)對263例年齡≥75歲的老年CML患者的研究中，56%的患者有2種及以上的合并癥，68.4%患者初始劑量為400mg/d，25.5%患者的初始劑量為 300mg/d，6.1%患者初始劑量＜300mg/d，部分患者在治療過程中減少劑量，結(jié)果92.8%患者達(dá)到了完全血液學(xué)反應(yīng)，5年無進(jìn)展生存率為51.2%[9]。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，伊馬替尼較二代TKI發(fā)生心血管事件如心肌梗死、心絞痛、和急性冠狀動脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)低，發(fā)生腦血管事件如短暫性腦缺血發(fā)作和未明確外周動脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)低。在持續(xù)8年隨訪的隨機(jī)臨床研究中可見，服用伊馬替尼發(fā)生心臟和血管不良事件的發(fā)生率＜5%。相對于伊馬替尼，尼洛替尼與達(dá)沙替尼風(fēng)險(xiǎn)增加，高血壓是這些患者最常發(fā)生的不良事件[10]。所以在有心腦血管疾病的CML患者中推薦使用伊馬替尼。Giuseppe等[11]發(fā)現(xiàn)，伊馬替尼組發(fā)生惡心、腹瀉、嘔吐的概率均高于其他TKI組。伊馬替尼會降低腎小球?yàn)V過率，但這種影響是短暫且可控的，而達(dá)沙替尼和尼洛替尼無此類反應(yīng)。

4.2 第二代TKI

4.2.1 尼洛替尼 尼洛替尼可以克服BCR-ABL融合基因突變對伊馬替尼的耐藥性，但卻影響糖類、脂類代謝。Alessandra等[12]的一項(xiàng)研究表明，與伊馬替尼和達(dá)沙替尼組相比，尼洛替尼組空腹血糖、胰島素、C肽、胰島素抵抗、總膽固醇和低密度脂蛋白水平明顯更高。所以，在合并高血脂、高血糖的CML患者中不首選尼洛替尼，使用尼洛替尼時(shí)全程需密切監(jiān)測血糖水平和血脂水平。尼洛替尼主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)在肝臟中代謝，治療過程中發(fā)現(xiàn)70%的患者血清膽紅素、血清轉(zhuǎn)氨酶升高，可能與臨床上急性肝損傷有關(guān)，大于正常水平5倍時(shí)建議調(diào)整劑量或暫停用藥并以較低劑量重新開始[13]。

4.2.2 達(dá)沙替尼 達(dá)沙替尼可引起水鈉潴留，DASISION的一項(xiàng)5年研究結(jié)果顯示，服用達(dá)沙替尼發(fā)生胸腔積液相比其他TKI更常見，并導(dǎo)致6%的患者停藥，但其中96%合并胸腔積液的患者達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，82%達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)。表明通過適當(dāng)?shù)墓芾?，合并胸腔積液患者可以繼續(xù)使用達(dá)沙替尼[14]。

4.2.3 博舒替尼 目前的臨床試驗(yàn)表明，在伊馬替尼、尼洛替尼和達(dá)沙替尼治療失敗后，如不伴BCR-ABL中T315I點(diǎn)突變，博舒替尼是一種安全有效的選擇。在一些臨床研究中，博舒替尼對呼吸系統(tǒng)、血壓、心臟方面幾乎沒有影響[15]。博舒替尼常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，也有血清脂肪酶、轉(zhuǎn)氨酶升高、腎小球?yàn)V過率下降、貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[16-17]。博舒替尼與進(jìn)食同步、少食多餐、多飲水等可以減少常見胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2.4 帕納替尼 主要用于其他TKI無效或不耐受，BCR-ABL中T315I點(diǎn)突變的患者。

5 有合并癥慢粒患者的預(yù)后

吳韋龍等[18]研究了87例接受伊馬替尼治療6個(gè)月以上的CML患者，其中31例無合并癥，28例有一種合并癥，28例有多種合并癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無合并癥的CML患者健康相關(guān)生活質(zhì)量更高；相反，有多種合并癥的CML患者其健康相關(guān)生活質(zhì)量更低。 Takaaki等[6]得出 CCI為 2、3、≥4 分的 CML 患者的總體生存率（OS）分別為94.4%、89.0%、72.8%，CCI得分越高者OS越低，而且多因素分析表明，CCI≥4分是OS強(qiáng)烈的不良預(yù)后因素。另一項(xiàng)研究中，CCI為0分患者總體生存時(shí)間40.8個(gè)月，EFS 89%，CCI≥1分患者總體生存時(shí)間降低至20.1個(gè)月，EFS 58%，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

6 年齡、性別對與有合并癥CML患者的影響

在老年男性患者中，可能由于自身健康狀況不佳等原因，合并癥與預(yù)后的關(guān)聯(lián)不大，但對年輕患者，有合并癥的CML患者預(yù)后較差。Mohammadi等[19]研究了1000例CML患者，其中350例有合并癥，發(fā)現(xiàn)70-89歲CML男性患者在診斷后的5年內(nèi)死于其他原因的比例大于死于疾病本身，而與是否有合并癥無關(guān)；在60-69歲的CML男性中，合并癥患者死亡率顯著高于無合并癥者。然而，在CML女性患者中，僅在＞80歲組，死亡率與合并癥存在關(guān)聯(lián)，有合并癥患者因CML特異性死亡的可能性更高，合并癥與70-79歲的女性發(fā)生CML特異性死亡無關(guān)從該研究中發(fā)現(xiàn)，合并癥對疾病的影響因年齡，性別而異，在高齡患者中，女性比男性對合并癥的影響更大。

7 合并癥對CML緩解及進(jìn)展的影響

研究發(fā)現(xiàn)，雖然合并癥會降低CML患者的總體生存，但合并癥與CML患者經(jīng)TKI治療達(dá)到緩解狀態(tài)所需的時(shí)間無關(guān)，合并癥的存在對CML的緩解率以及進(jìn)展至疾病的晚期并沒有很大的影響，有合并癥的CML患者服用TKI治療仍受益匪淺。Saussele等[2]進(jìn)行的1519例CML患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，511 例有合并癥，CCI為 2、3-4、5-6 和≥7 分的CML患者達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）中位時(shí)間分別為12.9、12.6、13.8和13.1個(gè)月，主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）中位時(shí)間分別為 17.6、15.8、15.7 和 19.6個(gè)月，深度分子反應(yīng)（DMR）中位時(shí)間分別為4.5、4.3、5.0和7.0年，發(fā)現(xiàn) CCI得分與 CML患者達(dá)CCyR、MMR、DMR時(shí)間上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。合并癥與CML患者進(jìn)入進(jìn)展期后死亡或是在慢性期死亡的概率無關(guān)。合并癥在CCI=2分組中，CML患者進(jìn)展至加速期或急變期后死亡有16例，無進(jìn)展而死亡有13例；在CCI=3分組中，分別為29例和23例。在CCI=5或6分組中，分別有10例和33例；在CCI＞7分組中，分別有9例和33例，結(jié)果上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[2]。

8 有合并癥的慢粒患者的不良事件

8.1 心血管不良事件 尼洛替尼和達(dá)沙替尼發(fā)生血管性不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，心血管不良事件又是影響CML患者預(yù)后不良極其重要的因素。因此，需要及時(shí)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評估，在必要時(shí)治療相關(guān)疾病。對于TKI治療的CML患者，主要通過“ABCDE”原則[20]管理心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)：A表示認(rèn)識心血管疾病癥狀和體征，抗血小板治療，通過測量踝臂指數(shù)來評估周圍動脈疾?。籅表示控制血壓；C表示戒煙并定期檢測膽固醇；D表示定期監(jiān)測血糖，并控制飲食和體質(zhì)量；E表示鍛煉。

8.2 肝功能異常 存在肝功能異常引起的3級毒性反應(yīng)時(shí)可以暫停治療，一般7周左右肝功能可恢復(fù)，毒性反應(yīng)降低至2級以下后再以較低劑量開始治療或換一種TKI治療。當(dāng)出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)時(shí)應(yīng)換另一種TKI，不同TKI不交叉耐藥。在一些肝衰竭患者中，可以用糖皮質(zhì)激素快速恢復(fù)肝功能，或者進(jìn)行肝移植[21]。

8.3 鈣磷代謝異常 在伊馬替尼和尼洛替尼治療前和治療時(shí)的3個(gè)月內(nèi)，每個(gè)月都應(yīng)檢測血清鈣磷水平，之后每3-6個(gè)月檢測1次。出現(xiàn)低血磷和低血鈣時(shí)應(yīng)及時(shí)對癥處理。維生素D缺乏癥會影響鈣的吸收，故需及時(shí)糾正補(bǔ)充維生素D[21]。

8.4 血糖異常 使用TKI的患者可能存在1型或2型糖尿病患者，有合并低血糖的可能。高血糖發(fā)生率在5%-40%，但嚴(yán)重程度較輕。出現(xiàn)血糖異常時(shí)可能需要調(diào)整或中斷治療。當(dāng)TKI治療的TCML患者合并糖尿病時(shí)推薦使用二甲雙胍，使HbA1c控制在＜8%，尤其在使用尼洛替尼時(shí)，應(yīng)全程血糖監(jiān)測，并且給予血糖相關(guān)知識的教育。在高血糖患者中，每3個(gè)月檢測一次HbA1c，每4周檢測一次葡萄糖。在非糖尿病患者中，在第一個(gè)月內(nèi)每2周評估一次空腹靜脈葡萄糖，在TKI治療期間每月評估一次[24]。TKI治療后血糖和HbA1c得到改善，部分患者減少了控制血糖藥物的劑量甚至無需再治療，具體機(jī)制尚不清楚。

8.5 血脂異常 在TKI治療前應(yīng)進(jìn)行膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯的評估。在TKI治療期間，開始每3個(gè)月進(jìn)行血脂評估，之后每6個(gè)月評估一次。在停止TKI治療時(shí)，也應(yīng)停止降脂治療[22]。部分伊馬替尼治療的患者血脂狀況有了改善，具體機(jī)制不清，但提示在合并血脂異常的CML患者中伊馬替尼是一個(gè)不錯的選擇。

8.6 骨髓抑制 不同TKI引起骨髓抑制程度不同，CML的不同階段所處理的方式也不同。對于慢性期患者，在發(fā)生3-4級血細(xì)胞減少時(shí)應(yīng)暫停用藥，之后以低劑量開始直至正常劑量，也可選擇另一種TKI治療。對于加速或急變期患者，出現(xiàn)持續(xù)性血細(xì)胞減少時(shí)需重新骨髓穿刺評估病情[21]。

8.7 胸腔積液 TKI的治療藥物中主要是達(dá)沙替尼會引起胸腔積液，大多為輕度或中度，主要癥狀有呼吸困難、咳嗽和胸悶，患者的運(yùn)動耐力會減低。對于無癥狀的輕度胸腔積液患者應(yīng)每6個(gè)月做胸部X線檢查。對于有癥狀的輕度胸腔積液可以考慮暫停治療，當(dāng)癥狀緩解可以減少劑量繼續(xù)治療，必要時(shí)可以使用利尿劑和糖皮質(zhì)激素。對于中重度胸腔積液，可以考慮暫停治療，待癥狀緩解后再降低劑量繼續(xù)治療，必要時(shí)可以考慮胸腔穿刺術(shù)。

9 結(jié)論

TKI使絕大多數(shù)CML患者進(jìn)入慢性期，獲得了長期無病生存，但是合并癥的存在增加了患者不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的生活質(zhì)量，并造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。故臨床上需及時(shí)識別診斷、有效管理和治療合并癥。