黃連上清膠囊聯(lián)用替硝唑和頭孢克洛致雙硫侖樣反應(yīng)1例

章媛，胡燕平，郭美群，盛傳豐，童為有

（杭州市蕭山區(qū)第三人民醫(yī)院，浙江 杭州 311251）

雙硫侖樣反應(yīng)又稱“戒酒硫樣反應(yīng)”。目前，臨床報(bào)道的雙硫侖樣反應(yīng)多因服用某些藥物（如頭孢類、硝基咪唑類抗菌藥物等）期間飲酒所致[1-2]；因?yàn)樗幬镩g相互作用導(dǎo)致的雙硫侖樣反應(yīng)的報(bào)道較少，其癥狀與急性冠脈綜合征相似，很容易誤診，特別是服用分復(fù)雜的中成藥后。本文首次報(bào)道同時(shí)服用黃連上清膠囊、替硝唑、頭孢克洛分散片后發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)1例，因誘因隱匿入院時(shí)被誤診，經(jīng)臨床藥師查閱、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，與臨床醫(yī)師溝通后考慮為“雙硫侖樣反應(yīng)”，并重新修正了診斷。為減少對(duì)此類雙硫侖樣反應(yīng)的誤診，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例介紹

患者，男，66歲，因“牙痛5天，暈厥10小時(shí)”于2019年1月29日收住本院。患者5天前患者出現(xiàn)牙痛，為右側(cè)下牙槽疼痛，呈陣發(fā)性，有異物觸碰時(shí)明顯，無胸悶、氣急、胸痛。1月29日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為牙周炎，當(dāng)日中餐后首次服用頭孢克洛分散片0.25g，3次/d，替硝唑片 1g，1次/d抗感染，黃連上清膠囊2粒，2次/d清熱止痛治療，服藥后約10分鐘出現(xiàn)乏力頭暈、視物模糊，伴全身皮膚潮紅，約20分鐘后意識(shí)不清，無抽搐、無大小便失禁，持續(xù)約10分鐘后漸清醒，感乏力、出汗，嘔吐2次，為胃內(nèi)容物。緊急就診，入院血壓108/61mmHg，以“暈厥待查”收治入院。既往有“腰椎病、頸椎病、胃病”病史，有雙側(cè)腹股溝疝、痔瘡手術(shù)史；否認(rèn)心腦血管疾病史；無藥物或食物過敏史。入院診斷：（1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病考慮 （急性冠脈綜合征，killip分級(jí)[3]I級(jí)）；（2）藥物過敏待排除，休克或心肌損害考慮。查體：T 36.3℃，P 55次/min，呼吸20次/min，BP 142/79mmHg，血氧飽和度98%，意識(shí)清醒，精神欠佳，呼吸較平穩(wěn)，頸軟，頸靜脈充盈，口唇不紺，兩肺呼吸音清，心律齊，腹平軟，肝脾肋下未及，面部或下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。當(dāng)日實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)均正常；血生化指標(biāo)D-二聚體 1160μg/L（0～550μg/L），甘油三酯 2.50mmol/L（0.59～1.69mmol/L），鉀 3.52mmol/L（3.50～5.30mmol/L）；顱腦CT平掃腦實(shí)質(zhì)未見明顯異常。肌鈣蛋白I 0.02ng/mL（0.00～0.04ng/mL）；心肌酶示：乳酸脫氫酶 252 U/L（114～240 U/L），肌酸激酶 295 U/L（25～200U/L），肌酸激酶同工酶29U/L（0～25U/L）；心電圖示：竇性心動(dòng)過緩。2小時(shí)后復(fù)查肌鈣蛋白I 0.80ng/mL；心肌酶示：乳酸脫氫酶215U/L，肌酸激酶220U/L，肌酸激酶同工酶24U/L；心電圖示：竇性心動(dòng)過緩。入院后抗心肌缺血治療予單硝酸異山梨酯針25mg，1次/d；雙聯(lián)抗血小板治療予阿司匹林腸溶片0.1g，1次/d，硫酸氫氯吡格雷片75mg，1次/d；抗凝治療予低分子肝素鈣針4000IU，1次/d；降脂治療予阿托伐他汀鈣膠囊10mg，1次/d；補(bǔ)鉀治療予氯化鉀緩釋片1g，3次/d?；颊呓渚贫嗄?，自述既往少量飲酒有臉紅等表現(xiàn)，否認(rèn)入院前飲酒史，臨床藥師分析此次患者用藥情況并查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)黃連上清膠囊含酒大黃和黃柏（酒炙）兩種成分，與替硝唑及頭孢克洛同時(shí)服用可出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)。最終診斷：雙硫侖樣反應(yīng)伴急性心肌損傷。治療加用維生素C注射液1g，1次/d；曲美他嗪片20mg，3次/d，改善心肌代謝治療。治療后復(fù)查：肌鈣蛋白I 0.04ng/mL，血鉀3.91mmol/L，均恢復(fù)到正常水平，心電圖未見異常，住院期間暈厥未發(fā)作，藥物不良反應(yīng)未發(fā)生，予出院。

2 討論

2.1 發(fā)病原因 （1）酒制中藥如酒大黃等含有酒精，如與某些能抑制乙醛脫氫酶活性的藥物如頭孢哌酮、替硝唑等聯(lián)用可發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)[4-5]；（2）酒精的正常代謝過程是：先在肝臟內(nèi)經(jīng)乙醇脫氫酶作用轉(zhuǎn)化為乙醛，再經(jīng)乙醛脫氫酶（Aldehyde Dehydrogenase，ALDH） 作用轉(zhuǎn)化為乙酸。雙硫侖樣反應(yīng)是酒精代謝過程中遇到某些可抑制ALDH的藥物，致乙醛在體內(nèi)蓄積，引起雙硫侖樣反應(yīng)[6-7]。ALDH2是ALDH中活性最強(qiáng)的一員，是人體乙醇代謝的關(guān)鍵作用酶，ALDH2*2突變基因攜帶者因ALDH2活性降低，飲酒后乙醛蓄積，引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，從而表現(xiàn)為面紅耳赤、心動(dòng)過速、惡心嘔吐、大汗淋漓等癥狀，在東亞突變率較高達(dá)30%～50%，俗稱“亞洲人臉紅綜合征”[8]。因此ALDH2*2突變基因攜帶者一旦發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，癥狀會(huì)加重；（3）本例40余年前少量飲酒即出現(xiàn) “亞洲人紅臉綜合征”，推測(cè)可能為ALDH2*2突變基因攜帶者，此次因牙周炎服用頭孢克洛分散片、替硝唑片及黃連上清膠囊。黃連上清膠囊中酒大黃和黃柏 （酒炙）兩種成分含有酒精，與頭孢克洛分散片、替硝唑片同時(shí)服用可能發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)，但因酒精含量較少，容易被忽視；（4）本例發(fā)病時(shí)除表現(xiàn)為典型的雙硫侖樣反應(yīng)癥狀外，還有暈厥、心肌損傷等嚴(yán)重癥狀。暈厥主要考慮為一過性的血壓降低。心肌損傷雖不多見，但也有相關(guān)報(bào)道[1，12]，主要原因?yàn)殡p硫侖樣反應(yīng)時(shí)體內(nèi)蓄積的大量乙醛具有心肌毒性，從而引起一系列心臟受損的表現(xiàn)。本例雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生原因隱匿，導(dǎo)致誤診。黃連上清膠囊成分復(fù)雜，從藥名上很難推斷出其中含有酒精成分，且酒精含量微小，容易忽視。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟知常見ALDH抑制劑及含酒精的藥物或食物（表1）及雙硫侖樣反應(yīng)的典型癥狀，提高重視。

表1 常見ALDH抑制劑及含酒精的藥物或食物

2.2 預(yù)防措施 雙硫侖樣反應(yīng)可以預(yù)防，措施如下：（1）篩選本院可抑制ALDH發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的藥物以及含有酒精的藥物，通過系統(tǒng)后臺(tái)攔截兩者合用的處方及醫(yī)囑；（2）門診、急診發(fā)藥以及臨床藥師在用藥宣教中如遇可抑制ALDH的藥物時(shí)應(yīng)重點(diǎn)告知患者及其家屬用藥期間或服用前24小時(shí)或停藥后7天[13-14]均應(yīng)禁止聯(lián)用含酒精的藥物 （包括外用）或食物；（3）制作雙硫侖樣反應(yīng)的宣教冊(cè)以及視頻，普及對(duì)雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。

隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，接受中西醫(yī)結(jié)合治療的患者增加，臨床上對(duì)于雙硫侖樣反應(yīng)的認(rèn)識(shí)不可僅停留在“頭孢”、“飲酒”等常見因素上，應(yīng)以此例為鑒，警惕酒制藥物與抑制ALDH活性的藥物聯(lián)用導(dǎo)致的雙硫侖樣反應(yīng)。