奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱對晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能及癌細胞惡性生物行為的影響

馬朝峰

焦作煤業(yè)（集團）有限責任公司中央醫(yī)院，河南 焦作 454000

結(jié)直腸癌為常見的消化道腫瘤，早期無明顯癥狀，部分患者首診時已至晚期，嚴重威脅患者生命安全。臨床治療晚期結(jié)直腸癌多采用以手術(shù)為主、化療為輔的治療方案，但化療藥物種類較多，療效不一，且多數(shù)化療藥物在殺滅癌細胞的時不可避免會損害免疫功能［1-2］。卡培他濱是一種對癌細胞具有選擇性的口服制劑，已在晚期結(jié)直腸癌等惡性腫瘤性疾病中廣泛應用［3］。然而單藥化療效果欠佳，故臨床考慮聯(lián)合用藥。奧沙利鉑作為一種柏類抗癌藥物，主要通過抑制癌細胞DNA 的合成與復制而發(fā)揮抗癌作用［4］。鑒于此，本研究探討奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱在晚期結(jié)直腸癌患者中的應用價值。報告如下。

1 資料方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至12 月焦作煤業(yè)（集團）有限責任公司中央醫(yī)院（以下簡稱我院）收治的晚期結(jié)直腸癌患者78 例，按隨機數(shù)字表法分為兩組，各39 例。對照組中男23 例，女16 例；年齡（51.08±4.17）歲，年齡范圍36～72 歲；病程（3.02±0.56）年，病程范圍1～5 年；腫瘤分期：Ⅲ期14 例，Ⅳ期25 例；結(jié)腸癌29 例，直腸癌10 例。研究組中男26 例，女13 例；年齡（51.17±3.82）歲，年齡范圍38～73 歲；病程（3.06±0.61）年，病程范圍1～5 年；腫瘤分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期27 例；結(jié)腸癌26 例，直腸癌13 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學倫理原則要求。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①符合《中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2018 版）》［5］診斷標準；②患者簽署知情同意書；③生存期≥3 個月。（2）排除標準：①對本研究所用藥物過敏者；②嚴重感染性疾病者；③具有化療禁忌證者；④精神疾病者。

1.3 方法

對照組采用卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20133361，規(guī)格：0.5 g）治療，推薦劑量為1 250 mg/m2，2 次/d，于早晚用餐后30 min 內(nèi)用水吞服，連續(xù)服用14 d，隨后停用7 d。在此基礎(chǔ)上，研究組加用奧沙利鉑（Sanofi-Aventis France，注冊證號H20171065，規(guī)格：50 mg）治療，推薦劑量為130 mg/m2，加入250～500 mg 葡萄糖溶液（5%）中靜脈滴注，滴注時間為2～6 h，無主要毒性出現(xiàn)時每3 周給藥1 次；卡培他濱給藥時間同對照組，藥物劑量調(diào)整為1 000 mg/m2，2 次/d。以3 周為1 個療程，兩組均連續(xù)治療個療程。

1.4 觀察指標

比較兩組治療前，治療3 個療程后免疫功能、癌細胞惡性生物行為，并記錄不良反應。（1）免疫功能：采集患者清晨空腹血5 mL，3 000 r/min 離心（10 min），采用流式細胞儀（Attune NxT）測定誘導性T 細胞（CD4+）、抑制性T 細胞（CD8+）、CD4+/CD8+。（2）癌細胞惡性生物行為：使用熒光定量PCR 法檢測病灶組織中增殖［膠原三股螺旋重疊蛋白1（CTHRC1）］、侵襲［成蛋白樣3 型蛋白（FMNL3）］、凋亡［存活蛋白（Survivin）］基因。（3）不良反應：記錄兩組白細胞減少、腹瀉等發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 免疫功能

治療前，兩組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜005）。見表1。

表1 兩組免疫功能對比（）

表1 兩組免疫功能對比（）

2.2 癌細胞惡性生物行為

治療前，兩組病灶組織中CTHRC1、FMNL3、Survivin 的表達量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組病灶組織中CTHRC1、FMNL3、Survivin 的表達量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組癌細胞惡性生物行為對比（）

表2 兩組癌細胞惡性生物行為對比（）

注：CTHRC1為膠原三股螺旋重疊蛋白1，F(xiàn)MNL3為成蛋白樣3型蛋白，Survivin為存活蛋白。

2.3 不良反應

對照組不良反應發(fā)生率為10.26%（4/39）（1 例白細胞減少，3 例腹瀉），與研究組的5.13%（2/39）（1 例白細胞減少，1 例惡心嘔吐）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.18，P=0.671）。

3 討論

結(jié)直腸癌的發(fā)生與飲食、遺傳、慢性疾病等因素相關(guān)，部分患者確診時已進展為晚期，易出現(xiàn)局部浸潤和多處轉(zhuǎn)移，導致患者生活質(zhì)量嚴重下降［6-7］?；熥鳛橥砥诮Y(jié)腸癌患者的主要治療方式，具體化療藥物的選擇在改善治療結(jié)局中起到重要作用。

卡培他濱作為臨床治療晚期結(jié)直腸癌常用藥物，促使癌細胞中5-氟尿嘧啶含量升高，靶向性抑制癌細胞活性，降低癌細胞惡性程度，從而緩解病情［8-9］。同時，卡培他濱毒副作用較小，對患者機體損傷較小［10-11］。但單一藥物效果有限，臨床多考慮聯(lián)合用藥。本研究結(jié)果顯示，研究組CD4+、CD4+/CD8+高于對照組，CD8+及病灶組織中CTHRC1、FMNL3、Survivin 的表達量低于對照組，兩組不良反應發(fā)生率相當，說明奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱在晚期結(jié)直腸癌患者中具有較高的應用價值?；輳V盈［12］等研究結(jié)果顯示，卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合應用抗癌效果顯著，能夠改善晚期結(jié)直腸癌患者免疫功能，提高患者生活質(zhì)量，與本研究結(jié)果類似。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均為反映機體免疫功能的指標，其中CD4+的升高表示機體狀態(tài)良好，CD8+的升高則表明機體可能存在免疫功能抑制，而CD4+/CD8+變小提示CD4+的合成受到抑制，進而導致免疫功能低下。奧沙利鉑具有良好的抗腫瘤細胞活性作用，可利用鉑原子與癌細胞DNA 形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA 復制、轉(zhuǎn)錄，誘導癌細胞死亡［13-14］。奧沙利鉑還能夠抑制機體分泌免疫抑制因子，提高CD4+、CD4+/CD8+水平，從而達到改善免疫功能的作用。癌細胞的增殖、侵襲活力遠大于正常細胞，其異常增殖、侵襲能力的獲得與凋亡基因表達相關(guān)，臨床常用CTHRC1、FMNL3、Survivin 的表達量客觀衡量癌細胞惡性程度［15］。奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合用藥，可發(fā)揮協(xié)同作用，從多個機制共同抑制CTHRC1、FMNL3、Survivin 的表達，增強癌細胞殺傷作用，控制結(jié)直腸癌細胞侵襲能力，降低癌細胞惡性程度，促進癌細胞凋亡。另外，奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合用藥時適當減少卡培他濱使用劑量，可避免藥物過量，保障用藥安全性。

綜上所述，在晚期結(jié)直腸癌患者采取奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合治療效果確切，能夠抑制癌細胞增殖、侵襲，促使癌細胞凋亡，改善免疫功能，且安全性高。