硫酸鎳催化硬脂酸甘油酯的合成工藝研究

王雪志，繆志毅，王情英，米偉，盧鵬

江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司，江西 萍鄉(xiāng) 337000

硬脂酸甘油酯是一種常見的非離子表面活性劑，在食品工業(yè)、日化行業(yè)、醫(yī)藥行業(yè)扮演著一種越來越重要的角色，其在食品工業(yè)中常用作抗黏劑、油中色素的分散劑、脂肪中固體分散劑、磷脂的溶劑等［1］。在日化工業(yè)中主要用作乳化劑、潤(rùn)滑劑，用于制造霜?jiǎng)⑾悴?、洗滌劑等?］。作為藥用輔料，單雙硬脂酸甘油酯最新收錄于《中國(guó)藥典》2020 年版四部中，常作乳化劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)滑劑、抗黏劑等，用于油膏、乳膏、栓劑、洗劑、貼布劑、片劑等的制造［3］。單硬脂酸甘油酯是用甘油和脂肪酸（主要是硬脂酸）酯化而成。國(guó)內(nèi)外對(duì)硬脂酸甘油酯的應(yīng)用報(bào)道很多［4-6］，但國(guó)內(nèi)對(duì)制備硬脂酸甘油酯方法的描述文獻(xiàn)不多見［7］。劉洪波［8］采用甘油和丙酮在分水劑中用單硬脂酸甘油酯，該方法采用了總投料量4%的對(duì)甲苯磺酸做催化劑，高溫下反應(yīng)，粗品顏色較深，需要通過分子蒸餾進(jìn)行純化脫色處理，且對(duì)生產(chǎn)設(shè)備具有一定腐蝕性。同類脂肪酸酯化合物多用游離脂肪酸和醇進(jìn)行反應(yīng)制備得到，趙慧貞［9］采用磺酸類催化劑如對(duì)甲苯磺酸等催化合成了油酸乙酯，生成的雜質(zhì)較多，產(chǎn)品顏色較深，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)設(shè)施如管道等腐蝕性大。如陳小剛等［10］利用金屬粉末為催化劑，制備得到了油酸季戊四醇酯，采用金屬粉末或金屬氧化物，通常反應(yīng)溫度需要達(dá)到180℃以上，設(shè)備要求高且能耗高。本文采用一種新的催化方法，成功制備硬脂酸甘油酯，該方法工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)少，產(chǎn)品符合藥用輔料要求。

1 材料與方法

1.1 主要原料、試劑

硬脂酸（南京化學(xué)試劑，分析級(jí)），甘油（南京化學(xué)試劑，分析級(jí)），硫酸鎳（麥克林試劑，Lot:C12432861），活性白土（分析級(jí)），氫氧化鈉（南京化學(xué)試劑，分析級(jí)），單雙硬脂酸甘油酯（中檢所，對(duì)照品編號(hào)YJ-190257），高純氮（分析級(jí)）等。

1.2 主要儀器

合成儀器：一套帶分水系統(tǒng)的反應(yīng)裝置、一套分子精餾裝置、加熱攪拌反應(yīng)器、旋片式真空油泵。分析儀器：WRR 熔點(diǎn)儀（型號(hào)：INESA；廠家：上海儀電物理光學(xué)儀器有限公司）；液相色譜儀（型號(hào)：SIL-20-A；廠家：日本島津）；紅外光譜儀（型號(hào)：Cary 680；廠家：Agilent/安捷倫）等。

1.3 反應(yīng)原理

反應(yīng)式如下：

本研究采用硫酸鎳為催化劑，持續(xù)通入氮?dú)?，保溫在一定溫度范圍?nèi)，進(jìn)行反應(yīng)，將生成水汽帶出，使平衡向右邊移動(dòng)，直到反應(yīng)完全。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

1.4.1 硬脂酸甘油酯的合成工藝 在裝有氮?dú)馔獠ＡЭ招墓?、溫度?jì)、分水器、回流冷凝管的四口瓶中加入一定量的硬脂酸、甘油以及催化劑硫酸鎳，攪拌升溫至（160±3）℃，持續(xù)通入氮?dú)?，繼續(xù)升溫至一定溫度，反應(yīng)一定時(shí)間，至無液體產(chǎn)生至分水器內(nèi)，停止鼓入氮?dú)?，開啟真空油泵，保溫濃縮反應(yīng)，繼續(xù)濃縮反應(yīng)，中控反應(yīng)液酸值，酸值合格后，再加入一定量活性白土吸附，稱量熱過濾，降溫至80 ℃，物料切片，得藥用級(jí)單雙硬脂酸甘油酯，單雙硬脂酸甘油酯再通過分子蒸餾，得到藥用級(jí)的單硬脂酸甘油酯。

1.4.2 酸值測(cè)定 按《中國(guó)藥典》2020 年版四部［11］（通則0731）方法檢測(cè)。

1.4.3 含量測(cè)定 按《中國(guó)藥典》2020 年版四部［11］，單雙硬脂酸甘油酯品種下含量方法進(jìn)行測(cè)定。

1.4.4 酯化率計(jì)算

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)

2.1.1 硬脂酸當(dāng)量比優(yōu)化實(shí)驗(yàn) 采用固定的甘油投料量，加入不同當(dāng)量數(shù)的硬脂酸，同時(shí)加入占總質(zhì)量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮?dú)?，升溫到?60±3）℃下進(jìn)行反應(yīng)，停止通入氮?dú)?，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進(jìn)行減壓蒸餾反應(yīng)2 h，取反應(yīng)液，中控反應(yīng)液?jiǎn)斡仓岣视王ズ浚疾煊仓岙?dāng)量比對(duì)單甘酯含量的影響，結(jié)果見表1。

表1 硬脂酸當(dāng)量對(duì)單甘酯含量的影響

根據(jù)中國(guó)藥典所述，藥用級(jí)單硬脂酸甘油單甘酯含量應(yīng)該控制在40%～55%，單甘酯含量越高，產(chǎn)品保濕性和親水性越強(qiáng)，制劑中使用效果越好，由表1 可見，硬脂酸加入量為甘油當(dāng)量數(shù)1.0 時(shí)，單硬脂酸甘油酯含量高，硬脂酸超過1.0 當(dāng)量單甘酯收率反而下降，主要是因?yàn)槎嘤嗟挠仓岷透视蜕闪穗p硬脂酸甘油酯，造成單硬脂酸甘油酯收率偏低，故選擇硬脂酸和甘油的當(dāng)量比為1.0。

2.1.2 反應(yīng)溫度優(yōu)化實(shí)驗(yàn) 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當(dāng)量數(shù)的硬脂酸，同時(shí)加入占總質(zhì)量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮?dú)?，升溫到不同溫度，在升溫至一定溫度下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4 h，停止通入氮?dú)?，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進(jìn)行減壓蒸餾反應(yīng)2 h，中控反應(yīng)液酸值，計(jì)算產(chǎn)品酯化率，考察反應(yīng)溫度對(duì)酯化率的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)酯化率的影響

由表2 可見，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)液的酸值越低，酯化率不斷上升，到150 ℃時(shí)上升的趨勢(shì)平緩，160 ℃酯化率僅比150 ℃提高了0.1%，考慮到溫度的升高不但增加能源的損耗、對(duì)設(shè)備的要求也比較高、副反應(yīng)增加，產(chǎn)品的顏色會(huì)變深，因而酯化溫度選擇150 ℃。

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當(dāng)量數(shù)的硬脂酸，同時(shí)加入占總質(zhì)量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮?dú)猓郎氐剑?50±3）℃，在（150±3）℃下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)不同時(shí)間，停止通入氮?dú)?，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進(jìn)行減壓蒸餾反應(yīng)2 h，中控反應(yīng)液酸值，計(jì)算產(chǎn)品酯化率，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響，結(jié)果見表3。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響

由表3 可見，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，反應(yīng)液最終的酸值越低，酯化率不斷上升，到6 h 時(shí)上升的趨勢(shì)平緩，反應(yīng)8 h 基本無變化，酯化反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，產(chǎn)品的顏色越深，副產(chǎn)物越多，考慮到能耗的問題，選擇酯化反應(yīng)時(shí)間為6 h。

2.1.4 催化劑用量對(duì)酯化率的影響 我們采用固定的甘油投料量，加入1.0 當(dāng)量數(shù)的硬脂酸，同時(shí)加入占總質(zhì)量比的不同比例的硫酸鎳，持續(xù)通入氮?dú)猓郎氐剑?50±3）℃，在（150±3）℃下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)6 h 時(shí)間，停止通入氮?dú)?，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進(jìn)行減壓蒸餾反應(yīng)2 h，中控反應(yīng)液酸值，計(jì)算產(chǎn)品酯化率，考察催化劑用量對(duì)酯化率的影響，結(jié)果見表4。

表4 催化劑用量對(duì)酯化率的影響

由表4 可見，酯化率隨催化劑用量的增大呈上升趨勢(shì)，當(dāng)催化劑用量達(dá)到3%后，酯化率變化不大，考慮生產(chǎn)成本，催化劑用量定在3%左右。

2.1.5 蒸餾反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響 采用固定的甘油投料量，加入1.0 當(dāng)量數(shù)的硬脂酸，同時(shí)加入占總質(zhì)量比的3%的催化劑硫酸鎳，持續(xù)通入氮?dú)?，升溫到?50±3）℃，在（150±3）℃下保溫?cái)嚢璺磻?yīng)6 h 時(shí)間，停止通入氮?dú)?，更換為真空環(huán)境，控制真空度P ≤-0.095 Mpa，進(jìn)行減壓蒸餾反應(yīng)不同時(shí)間，中控反應(yīng)液酸值，計(jì)算產(chǎn)品酯化率，考察蒸餾反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響。結(jié)果見表5。

表5 蒸餾反應(yīng)時(shí)間對(duì)酯化率的影響

酯化反應(yīng)是典型的可逆反應(yīng)，進(jìn)一步減壓濃縮脫水反應(yīng)可使得反應(yīng)液酸值進(jìn)一步降低，但隨著濃縮時(shí)間的加長(zhǎng)，在無惰性氣體的保護(hù)下，反應(yīng)液顏色變黃，生產(chǎn)雜質(zhì)副產(chǎn)物。由表5 可見，當(dāng)濃縮脫水反應(yīng)達(dá)到2 h 時(shí)，反應(yīng)液酯化率最高，故選擇蒸餾脫水反應(yīng)為2 h。

2.2 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)

根據(jù)上述正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)行三批公斤級(jí)樣品試制，三批驗(yàn)證批的情況，酯化率情況見表6。

表6 驗(yàn)證批實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

從表6 看，三次驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定，酯化率達(dá)98%以上。

2.3 產(chǎn)品的分析

2.3.1 紅外光譜分析 目前是藥用輔料的常見分析手段，對(duì)以上工藝制備的藥用級(jí)單雙硬脂酸甘油酯進(jìn)行了紅外分析，色譜圖見圖1。

圖1 藥用級(jí)單雙硬脂酸甘油酯紅外色譜圖

圖中：（1）3 309、3 244 cm-1：O-H伸縮振動(dòng)；1 420 cm-1：O-H 彎曲振動(dòng)；1 105、1 047 cm-1：C-O 伸縮振動(dòng)。證明結(jié)構(gòu)中存在伯醇（R-OH）和仲醇（R-OH）結(jié)構(gòu)；（2）1 731 cm-1：C=O 伸縮振動(dòng)；1 220、1 181 cm-1：C-O-C 伸縮振動(dòng)。證明本品結(jié)構(gòu)中存在酯基（RCOOR’）結(jié)構(gòu)；（3）2 956、2 915、2 850 cm-1：-C-H伸縮振動(dòng)；1 472、1 394 cm-1：C-H 彎曲振動(dòng)；719 cm-1：-（CH2）n-平面搖擺振動(dòng)。證明本品結(jié)構(gòu)中存在亞甲基、甲基和長(zhǎng)鏈烷烴（n ≥4）結(jié)構(gòu)。上述紅外光譜數(shù)據(jù)與單雙硬脂酸甘油酯結(jié)構(gòu)相符。

2.3.2 含量分析 所得的硬脂酸甘油酯，參照《中國(guó)藥典》2020 年版收錄的單雙硬脂酸甘油酯品種，含量指標(biāo)下的檢測(cè)方法，進(jìn)行鑒別鑒定并含量分析，其中單硬脂酸甘油酯（單甘酯）、雙硬脂酸甘油酯（雙甘酯）、三硬脂酸甘油酯（三甘酯）等組分和藥典單雙硬脂酸甘油酯組分參考圖一致、樣品進(jìn)行質(zhì)量分析、該合成產(chǎn)品符合單雙硬脂酸甘油酯藥典標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)果見圖2。

圖2 單雙硬脂酸甘油酯組分色譜圖

3 結(jié)論

藥用輔料硬脂酸甘油酯的合成工藝進(jìn)行的研究表明，在酯化溫度150 ℃、酯化時(shí)間6 h，再減壓蒸餾反應(yīng)2 h、催化劑用量為反應(yīng)物總質(zhì)量的3%、硬脂酸與甘油的摩爾比為1∶1 時(shí)，酯化率達(dá)到98%以上，通過簡(jiǎn)單的后處理，得到產(chǎn)品符合藥用輔料級(jí)單雙硬脂酸甘油酯的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。得到的硬脂酸甘油酯再以分子蒸餾技術(shù)進(jìn)行純化，可得符合藥用要求的高質(zhì)量單硬脂酸甘油酯。合成過程使用的催化劑硫酸鎳可回收套用，該工藝未引入脫水劑，工藝綠色無污染，產(chǎn)品收率高、所得產(chǎn)品質(zhì)量高，是一種優(yōu)良的大生產(chǎn)工藝。