中藥成分自組裝的機制及應(yīng)用價值綜述

王艷宏 趙曙宇 張利那 王榮 張晴晴 關(guān)楓 陳大忠

中圖分類號 R283 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）22-2803-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.21

摘 要 目的：了解中藥有效成分自組裝的機制及應(yīng)用價值，為中藥成分自組裝在中藥現(xiàn)代化研究中的深入應(yīng)用提供思路。方法：收集相關(guān)文獻，對近些年中藥有效成分自組裝的形成機制及應(yīng)用價值進行歸納、總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：中藥成分自組裝是分子在平衡條件下自發(fā)地結(jié)合成由非共價鍵連接的結(jié)構(gòu)明確且穩(wěn)定的聚集體的過程，其產(chǎn)物可表現(xiàn)為膠束、脂質(zhì)體、納米管、螺旋帶、囊泡等多種形態(tài)。中藥成分的自組裝行為可發(fā)生在同種成分之間、不同成分之間以及藥效成分和人體成分之間。通過研究中藥成分的自組裝，不難發(fā)現(xiàn)其對于闡釋傳統(tǒng)用藥科學(xué)內(nèi)涵、開發(fā)新藥和新型給藥系統(tǒng)有著積極的意義。中藥成分自組裝已經(jīng)在制造低成本、低能耗、低環(huán)境負荷的納米材料方面顯示出了巨大的優(yōu)勢，可以解決藥物溶解度低、靶向性差和釋藥程度低等問題，但針對如何在富含各種屏障環(huán)境和免疫系統(tǒng)的動物體內(nèi)維持自組裝藥物的穩(wěn)定性，依然需要開展更多的相關(guān)研究進行探討。

關(guān)鍵詞 中藥成分;自組裝;自沉淀;配伍;應(yīng)用

中藥方劑在煎煮過程中容易出現(xiàn)沉淀物，例如黃連解毒湯[1]、麻杏甘石湯[2]、四逆湯[3]等，在實際生產(chǎn)或使用時，這些沉淀物常常隨著藥渣一起被丟棄。但相關(guān)研究表明，這些沉淀物的化學(xué)組成和上清液基本一致，藥理作用甚至更顯著[1-3]。因此，丟棄這些沉淀物可能會浪費部分活性物質(zhì)，進而影響中藥方劑的整體療效。有學(xué)者認為，這類沉淀物的產(chǎn)生可能與藥效成分之間的非共價結(jié)合有關(guān)，部分成分可以在水中自組裝形成不同的分子，后者很可能是中藥復(fù)方發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[1-3]。

自組裝是指分子在平衡條件下自發(fā)地結(jié)合成由非共價鍵，即通過范德華力、氫鍵、π-π堆積、鹵鍵、陽離子-π相互作用、離子鍵、CH-π相互作用和溶劑化作用等連接形成結(jié)構(gòu)明確且穩(wěn)定的聚集體的過程，其產(chǎn)物可表現(xiàn)為膠束、脂質(zhì)體、納米管、螺旋帶、囊泡等多種形態(tài)。酶反應(yīng)中的鎖鑰關(guān)系、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)絡(luò)合物的生成、抗原-抗體的結(jié)合以及分子間遺傳物質(zhì)的翻譯和轉(zhuǎn)錄等均證明了自組裝在自然界中廣泛存在[4]。自組裝理論是超分子化學(xué)領(lǐng)域的重要分支之一，部分相關(guān)研究成果已被廣泛應(yīng)用于藥物傳遞、細胞培養(yǎng)、染料吸附等生產(chǎn)研究領(lǐng)域，同時也是中醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點之一。自組裝理論不僅可以揭示傳統(tǒng)中藥復(fù)方用藥的科學(xué)性，而且能夠解決中醫(yī)藥現(xiàn)代研究過程中遇到的難題，如中藥成分的相互作用機制等[5-6]。近年來開展的關(guān)于中藥自沉淀現(xiàn)象和自組裝行為的研究發(fā)現(xiàn)，生物堿類成分容易和苷類、有機酸類、鞣質(zhì)類等成分相互作用而生成自沉淀，鞣質(zhì)類成分容易和蛋白質(zhì)類成分反應(yīng)生成復(fù)合物，部分研究結(jié)果還與中醫(yī)藥配伍理論不謀而合[7]。因此，了解中藥成分結(jié)構(gòu)與自組裝行為之間的關(guān)聯(lián)可能有助于闡明中醫(yī)用藥的科學(xué)性，亦有助于中藥材的深度開發(fā)與利用。為此，本研究擬對中藥成分自組裝的機制和應(yīng)用價值進行綜述，以期為中藥成分自組裝在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的深入應(yīng)用提供思路。

1 中藥成分自組裝行為研究

1.1 同種中藥成分的自組裝

1.1.1 醌類 醌類化合物在中藥材中的存在形式主要是蒽醌及其衍生物。大黃中含有豐富的蒽醌類物質(zhì)，主要成分為大黃酸。Zheng等[8]研究發(fā)現(xiàn)，大黃酸可通過異位疊加和氫鍵結(jié)合的方式進行自組裝，其產(chǎn)物呈水凝膠形式，大黃酸所含羧基的去質(zhì)子化程度在凝膠形成過程中起著不可或缺的作用。金絲桃素是貫葉連翹的活性成分，屬于二蒽酮類化合物，目前被廣泛應(yīng)用于影像學(xué)檢查和腫瘤治療中。該化合物有類平面的共軛結(jié)構(gòu)，在水溶液中容易自組裝成不溶性聚集體，可能會導(dǎo)致其在患者體內(nèi)的清除時間延長，進而引發(fā)不良反應(yīng);原金絲桃素是金絲桃素的前體藥物，但因其結(jié)構(gòu)中的C11—C12鍵被破壞，導(dǎo)致共軛結(jié)構(gòu)平面性降低，故不易形成聚集體，這種特性可能會使原金絲桃素的應(yīng)用更加廣泛[9]。

1.1.2 皂苷類 兩親性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)本身可為其自組裝提供有利條件。桔梗皂苷是一種典型的兩親性分子，Dai等[10]研究發(fā)現(xiàn)，桔梗皂苷可以在高于臨界膠束濃度（CMC）的水溶液中自組裝形成各種形狀的囊泡，并推測桔梗皂苷囊泡形成的過程與其自帶的糖鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)，產(chǎn)物的具體形狀取決于皂苷結(jié)構(gòu)和溶液濃度。該項發(fā)現(xiàn)可為以桔梗皂苷為基礎(chǔ)的藥物增溶系統(tǒng)的研發(fā)提供思路，也可為其在制藥領(lǐng)域的進一步開發(fā)和應(yīng)用提供參考。

1.1.3 蛋白質(zhì)類 蛋白質(zhì)的自組裝行為廣泛存在于自然界中。由于其結(jié)構(gòu)的特殊性，蛋白質(zhì)分子可以通過非共價鍵進行自組裝。例如，李嫻[11]研究發(fā)現(xiàn)，在加熱狀態(tài)下，當歸蛋白的結(jié)構(gòu)將會展開，暴露出疏水基團，從而聚集形成當歸蛋白納米顆粒;熒光發(fā)射光譜掃描結(jié)果顯示，加熱后當歸蛋白的特征波長發(fā)生了位移，熒光強度有所減弱，且α螺旋減少、β折疊增加。賀小燕[12]研究發(fā)現(xiàn)，甘草蛋白在水相環(huán)境中加熱即可形成納米顆粒，細胞實驗結(jié)果表明，該納米顆粒在高濃度下除了與細胞表面發(fā)生特異性結(jié)合外，還能裝載超過51.2%的黃芪甲苷。由此制備的生物相容性高的蛋白質(zhì)納米顆粒拓寬了蛋白質(zhì)類成分的應(yīng)用領(lǐng)域，不僅可為中藥有效成分自組裝納米顆粒的制備及靶向作用的研究提供依據(jù)，而且可為新的難溶性藥物載體的開發(fā)提供新思路。

1.1.4 多糖類 多糖是由一定數(shù)量的單糖通過化學(xué)鍵連接聚合而成的天然大分子化合物，廣泛分布于自然界中，是一類應(yīng)用前景非常廣闊的化合物。有研究表明，白及多糖主鏈結(jié)構(gòu)由甘露糖和葡萄糖自組裝而成，存在多種活性基團，可對其進行多種結(jié)構(gòu)修飾以實現(xiàn)藥物的特異性遞送[13]。丹皮多糖是一種多羥基化合物，鏈內(nèi)氫鍵的作用會使其形成穩(wěn)定的小球狀結(jié)構(gòu);同時，在不同濃度條件下，丹皮多糖可通過鏈間氫鍵的作用聚集組裝形成不同結(jié)構(gòu)，如多糖分子聚集形成圈狀和中空的球形結(jié)構(gòu)，可能具有潛在的藥物遞送功能[14]。

1.2 不同中藥成分之間的自組裝

Dai等[15]研究了人參皂苷的自組裝行為，結(jié)果證實人參皂苷可以形成囊泡，將該囊泡和柴胡皂苷進一步結(jié)合可有助于增加柴胡皂苷在水中的溶解度。Huang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子之間可以通過π-π疊加相互作用形成層狀三維晶體堆積結(jié)構(gòu)，之后可與肉桂酸分子通過氫鍵的聚合作用形成均勻的納米顆粒，并推測這種自組裝方式在自然界中廣泛存在。黃連和大黃是一組常用藥對，Tian等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿分子插入到層狀堆積的大黃酸分子結(jié)構(gòu)中可形成一種納米顆粒，該納米顆粒對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出很強的抑制作用，且形成過程無需輔料的參與，比其他制劑工藝更為經(jīng)濟。

1.3 中藥成分與人體成分之間的自組裝

人體內(nèi)的膽汁酸或膽汁酸鹽同時具有親水性和疏水性，也具有一定的自組裝能力，早在20世紀就被研究者證實其可與脂類或表面活性劑自組裝成混合膠束，以此作為藥物載體來改善人體對藥物的吸收能力[18-20]。還有研究表明，淫羊藿經(jīng)羊脂油炮制后與膽酸鹽自組裝生成的寶藿苷Ⅰ-膽酸鹽膠束能很好地對抗腸道轉(zhuǎn)運蛋白對藥效成分的外排作用[21]。類似地，也有研究表明，膽酸鹽也可以和毒性物質(zhì)（如千金子油）進行自組裝，進而促進后者吸收，從而引發(fā)機體的中毒反應(yīng)[22]。

2 中藥自組裝的應(yīng)用價值

2.1 闡釋傳統(tǒng)用藥的科學(xué)內(nèi)涵

隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，其有效性是毋庸置疑的，但是目前尚無法用現(xiàn)代藥理學(xué)理論解釋其藥效機制，影響了中醫(yī)藥的國際化發(fā)展進程。自組裝相關(guān)理論可在一定程度上揭示傳統(tǒng)用藥的科學(xué)性：例如，有學(xué)者把人體與中藥看作是具有相同“印記模板”的超分子體系，不同藥效物質(zhì)與人體成分自組裝的過程伴隨著能量的吸收和釋放，結(jié)合中藥四性的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，溫?zé)崴幣c寒涼藥會加快或延緩藥物與人體不同成分的結(jié)合過程，在一定程度上還影響著人體溫度的調(diào)節(jié)[23-26]。寶藿苷Ⅰ為淫羊藿中具有代表性的藥效成分，經(jīng)加熱炮制后其含量可增至原先的2～3倍，且加入羊脂油作輔料后，寶藿苷Ⅰ與人體膽酸鹽自組裝產(chǎn)物的形成與吸收情況得到了改善，藥物在大鼠體內(nèi)的利用度得以提高，淫羊藿溫腎助陽的功效明顯增強[21]。千金子具有良好的抗白血病和逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥的作用，其所含脂肪油與脫氧膽酸鹽自組裝形成的膠束對千金子素有增溶作用，會增強千金子的毒性，歷代醫(yī)籍記載的千金子炮制方法均以去油制霜的方式來減輕毒性，可見自組裝理論為從新的角度揭示中藥炮制減毒增效的科學(xué)內(nèi)涵提供了可能性[22]。從白虎湯湯液中發(fā)現(xiàn)的納米聚集體被證實其解熱作用不僅強于水溶液，而且其細胞攝取率和靶向性也有了很大提升，該結(jié)果對未來經(jīng)典名方的研究工作也有著很強的借鑒意義[27]。

2.2 為中藥新藥研發(fā)提供思路

研究表明，小檗堿和肉桂酸的自組裝納米顆粒能自發(fā)地附著在金黃色葡萄球菌表面，并滲透到細菌內(nèi)部，隨后不斷聚集以攻擊細菌，對細菌生物膜的去除能力也強于目前的一線抗菌藥物[28]。胰島素與殼聚糖衍生物自組裝后形成的納米復(fù)合物可以彌補普通胰島素口服制劑易被酶/胃酸滅活、或者注射制劑可引發(fā)高胰島素血癥等不足，且具有良好的穩(wěn)定性，體外研究表明，該納米復(fù)合物可通過吸附性內(nèi)吞作用來增強人結(jié)腸腺癌細胞對胰島素的吸收[29]。Wang等[30]通過納米沉淀法將雷公藤甲素用聚乙二醇包裹，獲得的產(chǎn)物不僅物理性質(zhì)穩(wěn)定，還可提高雷公藤甲素的溶解度、降低細胞毒性、提高靶向選擇能力。薯蕷皂苷元能抑制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，阿霉素能有效誘導(dǎo)細胞凋亡，Wei等[31]基于此制備了薯蕷皂苷元和阿霉素的自組裝納米聚合物，該聚合物呈均勻的球形，且載藥量較高，與游離藥物相比，該聚合物可提高藥物在細胞內(nèi)的穿透性及其在腫瘤部位的積聚效率、降低體內(nèi)清除速度，同時不影響機體正常組織運轉(zhuǎn)，具有良好的抗轉(zhuǎn)移和增殖作用。紫杉醇具有良好的抗腫瘤作用，但本身水溶性差、分子量高，導(dǎo)致其相關(guān)體內(nèi)模型研究的效果往往較體外模型差，基于此，趙霄等[32]基于自組裝理論，構(gòu)建了一種冰片/精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）雙修飾載多西紫杉醇經(jīng)鼻給藥納米靶向系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有腦腫瘤靶向性能，可增加多西紫杉醇在腫瘤部位的聚集，從而提高治療效果。Zou等[33]基于自組裝理論，制備了一種用海綿體裝載鴉膽子油乳劑的新制劑，其能克服鴉膽子油乳氣味難聞的缺點，且與游離藥物相比，該制劑的緩釋性能有所提升，且促腫瘤細胞凋亡的作用也有所增強。由此可見，藥物的自組裝理論給中藥新藥研發(fā)帶來了很多驚喜。除最直觀的增效減毒作用外，部分藥物的自組裝產(chǎn)物可以從不同方面彌補常規(guī)制劑在應(yīng)用時的缺陷，如通過改善藥物代謝過程、消除副作用等途徑提高生物利用度，實現(xiàn)“藥輔合一”的目標。

2.3 為中藥新型傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路

藥物傳遞系統(tǒng)是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的重點，自組裝技術(shù)也可為藥物傳遞系統(tǒng)的研發(fā)提供新的思路。天然小分子化合物在不同的溶劑中可能表現(xiàn)出多樣化的自組裝行為，進而可用于凝膠、納米管、囊泡、螺旋帶等組裝體的制備。研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同分子之間發(fā)生自組裝的方式和機制不盡相同，但現(xiàn)有研究多集中于構(gòu)建水凝膠體系。理想的天然藥物水凝膠應(yīng)是一種不經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾而形成的具有載體功能的自組裝藥物水凝膠，具有優(yōu)越的溶解性和極佳的治療效果，且?guī)缀鯖]有細胞毒性[8]。甾體類、三萜類、香豆素類化合物和氨基酸等天然藥物分子既能依靠自身的結(jié)構(gòu)特點在溶劑中表現(xiàn)出一定的自組裝能力，也可以通過人為調(diào)控引入不同基團改變現(xiàn)有水凝膠體系的特性，實現(xiàn)不同的作用目標[34]。例如，Yang等[35]通過逐層自組裝修飾制備出了用蠶絲蛋白納米纖維墊搭載的透明質(zhì)酸-半乳糖化殼聚糖-脂質(zhì)體的抗原載體，具有良好的大分子抗原透皮傳遞性能，解決了經(jīng)皮給藥時皮膚角質(zhì)層對藥物的限制作用;Xu等[36]基于自組裝理論，使用微波輔助制備了聚乳酸-羥基乙酸共聚物嫁接普魯蘭多糖的納米顆粒，該納米顆粒對姜黃素具有極高的載藥能力，且藥物在靶部位的釋放呈溫度依賴性，顯示出了其可作為熱響應(yīng)釋藥系統(tǒng)的潛力;朱峻霄[13]制備了具有pH敏感性的兩親性白及多糖衍生物，該體系既可以在水相中進行自組裝，又可以對腫瘤組織中的弱酸性環(huán)境作出應(yīng)答，這種智能納米給藥系統(tǒng)能進一步提高疏水性抗腫瘤藥物的靶向性和生物利用度;高玉霞等[34]研究認為，以二硫鍵連接的香豆素-膽固醇綴合物在N，N-二甲基甲酰胺-水混合溶劑中是一種穩(wěn)定的凝膠體系，混合溶劑中水的含量變化會引起該體系各分子間氫鍵作用力——即凝膠形成作用力的改變，向其中加入二硫蘇糖醇后，香豆素-膽固醇綴合物的二硫鍵結(jié)構(gòu)被破壞，發(fā)生了凝膠-溶膠轉(zhuǎn)化;同樣地，光照、溫度等條件的改變也能達到類似的效果，可實現(xiàn)凝膠體系對分子的響應(yīng)性識別，有利于實現(xiàn)對藥物組裝形貌的調(diào)控[37-39]。

3 結(jié)語

中藥成分自組裝已經(jīng)在制造低成本、低能耗、低環(huán)境負荷的納米材料方面顯示出了巨大的優(yōu)勢[39]。但是自組裝在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的實際應(yīng)用依然存在很多問題：例如，藥物的自組裝行為并非都是有利的，金絲桃素作為造影劑時可在影像學(xué)檢查和腫瘤治療方面有廣闊的應(yīng)用前景，但比起不易在水中形成聚集體的原金絲桃素，金絲桃素的半衰期長，機體清除速率較低，很有可能造成正常組織的損傷[9]。部分自組裝產(chǎn)物的穩(wěn)定性仍然較差，制備過程極易受外界溫度、pH值等因素影響，且不少自組裝產(chǎn)物在常溫條件下只能短暫保存數(shù)天，雖然低溫條件有利于其貯藏，但這對生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)來說又是一項新的挑戰(zhàn)。即便自組裝產(chǎn)物可以解決藥物溶解度低、靶向性差和釋藥程度低等問題，但針對如何在富含各種屏障環(huán)境和免疫系統(tǒng)的動物體內(nèi)維持自組裝藥物的穩(wěn)定性，依然需要開展更多的相關(guān)研究進行探討[40]。但也有學(xué)者認為，使用聚乙二醇包裹納米粒子、借助脂質(zhì)衍生遞送系統(tǒng)或蛋白水解酶涂層、減少二硫鍵、改變Zeta電位等方法似乎能夠解決這一難題[41]。可見，中藥成分自組裝研究將會在中醫(yī)藥現(xiàn)代化進程中發(fā)揮更大的作用。

參考文獻

[ 1 ] PAN L，F(xiàn)U J，ZHU H，et al. Preliminary study to investigate dynamic extract process of Huang-lian-jie-du-tang and the mechanism of subsidence produce[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2010，35（1）：40-43.

[ 2 ] PEI X，PEI M，DUAN X. Compatability chemistry of acid-alkaline pair medicine of Ephedra sinica and? ? ? ?Glycyrrhiza uralencis in maxing shigan decoction[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2009，34（19）：2466-2468.

[ 3 ] PEI M，DUAN X，PEI X. Compatability chemistry of acid- alkaline pair medicine of fuzi and gancao in Sini decoction[J]. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi，2009，34（16）：2047-2050.

[ 4 ] 賀福元，周逸群，鄧凱文，等.超分子化學(xué)對中醫(yī)藥理論的特殊影響[J].中國中藥雜志，2014，39（8）：1534-1543.

[ 5 ] 王蕾，曹雪曉，栗煥煥，等.中藥化學(xué)成分的分子識別與自組裝在中藥研究中的應(yīng)用[J].中草藥，2020，51（2）：516- 521.

[ 6 ] CHOUDHURY H，GORAIN B，PANDEY M，et al. Recent advances in TPGS-based nanoparticles of docetaxel for improved chemotherapy[J]. Int J Pharm，2017，529（1/2）：506-522.

[ 7 ] 田學(xué)浩，張昊，李桐，等.中藥配伍理論科學(xué)內(nèi)涵的外在表象：復(fù)方水煎自沉淀[J].中草藥，2017，48（22）：4778- 4783.

[ 8 ] ZHENG J，F(xiàn)AN R，WU H，et al. Directed self-assembly of herbal small molecules into sustained release hydrogels for treating neural inflammation[J]. Nat Commun，2019，10（1）：1604.

[ 9 ] LIU X，F(xiàn)ENG Y，JIANG C，et al. Radiopharmaceutical evaluation of 131 I-protohypericin as a necrosis avid compound[J]. J Drug Target，2015，23（5）：417-426.

[10] DAI X，DING H，YIN Q，et al. Dissipative particle dyna- mics study on self-assembled platycodin structures：the? potential biocarriers for drug delivery[J]. J Mol Graph Model，2015，57：20-26.

[11] 李嫻.當歸蛋白自組裝效應(yīng)及其應(yīng)用初探[D].福州：福州大學(xué)，2018.

[12] 賀小燕. 甘草蛋白自組裝行為研究[D].福州：福州大學(xué)，2013.

[13] 朱峻霄. pH敏感-兩親性白及多糖納米顆粒的分子設(shè)計及其在腫瘤靶向給藥的應(yīng)用研究[D].昆明：昆明理工大學(xué)，2019.

[14] 戴玲，廖洪梅，沈業(yè)壽，等.原子力顯微鏡觀察丹皮多糖分子的形貌結(jié)構(gòu)及自組裝行為[J].激光生物學(xué)報，2007，16（6）：749-750，752-753.

[15] DAI X，SHI X，WANG Y，et al. Solubilization of saikosaponin a by ginsenoside R0 biosurfactant in aqueous solution：mesoscopic simulation[J]. J Colloid Interface Sci，2012，384（1）：73-80.

[16] HUANG X，WANG P，LI T，et al. Self-assemblies based on traditional medicine berberine and cinnamic acid for adhesion-induced inhibition multidrug-resistant Staphylococcus aureus[J]. ACS Appl Mater Interfaces，2020，12（1）：227-237.

[17] TIAN X，WANG P，LI T，et al.Self-assembled natural phytochemicals for synergistically antibacterial application from the enlightenment of traditional Chinese medicine combination[J]. Acta Pharmaceutica Sinica B，2019，10（9）：1784-1795.

[18] TAMMINEN J，KOLEHMAINEN E. Bile acids as buil- ding blocks of supramolecular hosts[J]. Molecules，2001，6（1）：21-46.

[19] MEYUHAS D，BOR A，PINCHUK I，et al. Effect of ionic strength on the self-assembly in mixtures of phosphatidylcholine and sodium cholate[J]. J Colloid Interface Sci，1997，188（2）：351-362.

[20] KUNIEDA H，OHYAMA K. Three-phase behavior and HLB numbers of bile salts and lecithin in a water-oil system[J]. J Colloid Interface Sci，1990，136（2）：432-439.

[21] 顧慧敏，孫娥，李杰，等.炮制輔料羊脂油對寶藿苷Ⅰ-膽酸鹽自組裝膠束形成與吸收的影響[J].中國中藥雜志，2019，44（23）：5143-5150.

[22] 蘇彤，袁芮，張超，等.基于體內(nèi)自組裝膠束思維分析千金子脂肪油4種千金子素的增溶作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（7）：160-164.

[23] 劉惠，劉文龍，唐聞漢，等.基于超分子“印跡模板”理論探討中藥四性[J].中草藥，2018，49（19）：4473-4479.

[24] 賀鵬，李海英，樊啟猛，等.超分子“印跡模板”理論解析中藥五味[J].中草藥，2019，50（12）：2763-2770.

[25] 劉潤南，賀福元，劉文龍，等.基于超分子“印跡模板”理論探討中藥升降浮沉[J].中草藥，2019，50（12）：2771-2776.

[26] 周晉，劉惠，劉文龍，等.基于超分子“印跡模板”分析的中藥毒與效整合模式探討[J].藥學(xué)學(xué)報，2018，53（11）：1808-1816.

[27] LV S，SU H，SUN S，et al. Isolation and characterization of nanometre aggregates from a Bai-Hu-Tang decoction and their antipyretic effect[J]. Sci Rep，2018，8（1）：12209.

[28] HUANG X，WANG P，LI T，et al. Self-assemblies based on traditional medicine berberine and cinnamic acid for adhesion-induced inhibition multidrug-resistant Staphylococcus aureus[J]. ACS Appl Mater Interfaces，2020，12（1）：227-237.

[29] MAO S，GERMERSHAUS O，F(xiàn)ISCHER D，et al. Uptake and transport of PEG-graft-trimethyl-chitosan copolymer- insulin nanocomplexes by epithelial cells[J]. Pharm Res，2005，22（12）：2058-2068.

[30] WANG Y，LIU X，WANG X，et al. Redox-responsive self- assembly PEG nanoparticle enhanced triptolide for efficient antitumor treatment[J]. Sci Rep，2018，8（1）：12968.

[31] WEI Z，WANG H，XIN G，et al. A pH-sensitive prodrug nanocarrier based on diosgenin for doxorubicin delivery to efficiently inhibit tumor metastasis[J]. Int J Nanomedicine，2020，15：6545-6560.

[32] 趙霄，余雙文，杜俊鋒，等.冰片/RGD雙修飾多烯紫杉醇納米粒經(jīng)鼻給藥抗腦膠質(zhì)瘤作用研究[J/OL].藥學(xué)學(xué)報，2021（2021-10-18）[2021-10-19]. http：//doi.org/10.16438/j.0513-4870.2021-1193.

[33] ZOU A，LI Y，CHEN Y，et al. Self-assembled stable sponge-type nanocarries for Brucea javanica oil deli- very[J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2017，153：310- 319.

[34] 高玉霞，胡君，巨勇.基于天然小分子化合物的超分子自組裝[J].化學(xué)學(xué)報，2016，74（4）：312-329.

[35] YANG X，WANG X，HONG H，et al. Galactosylated chitosan-modified ethosomes combined with silk fibroin nanofibers is useful in transcutaneous immunization[J]. J Control Release，2020，327：88-99.

[36] XU T，MA Y，HUANG J，et al. Self-organized thermo-? ?responsive poly（lactic-co-glycolicacid）-graft-pullulannanoparticles for synergistic thermo-chemotherapy of? ?tumor[J]. Carbohyd Polym，2020，237：116104.

[37] HERPT T，AREEPHONG J，STUART A，et al. Light-controlled formation of vesicles and supramolecular organogels by a cholesterol-bearing amphiphilic molecularswitch

[J]. Chemistry，2014，20（6）：1737-1742.

[38] MOREAU L，BARTH?L?MY P，MAATAOUI M，et al. Supramolecular assemblies of nucleoside phosphocholine amphiphiles[J]. J Am Chem Soc，2004，126（24）：7533- 7539.

[39] SU Y，HUANG N，CHEN D，et al. Successful in vivo? ? hyperthermal therapy toward breast cancer by Chinese medicine shikonin-loaded thermosensitive micelle[J]. Int J Nanomedicine，2017，12：4019-4035.

[40] 任恩，楚成超，張鵬飛，等.“秤砣雖小壓千斤”：解析金屬離子在納米藥物自組裝中的功能設(shè)計[J].科學(xué)通報，2019，64（9）：880-881.

[41] 劉嬌.聚合物納米載體口服給藥與腸道黏液作用機制的研究[D].青島：青島大學(xué)，2018.

（收稿日期：2021-03-25 修回日期：2021-10-27）

（編輯：孫 冰）