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    紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

    2021-12-10 22:11:52閆珊周俊余文君王啟斌鄭濤陳黎
    中國(guó)藥房 2021年22期
    關(guān)鍵詞:小體紅景天小鼠

    閆珊 周俊 余文君 王啟斌 鄭濤 陳黎

    中圖分類號(hào) R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)22-2794-04

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.19

    摘 要 目的:綜述紅景天苷抑制NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展,以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。方法:查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:紅景天苷可通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶,抑制硫氧還蛋白交互蛋白/NLRP3信號(hào)通路活性以及胱天蛋白酶1(caspase-1)、白細(xì)胞介素1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)性疼痛、非酒精性脂肪性肝病、肝損傷、肝纖維化、結(jié)腸炎的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/消皮素D(GSDMD)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善帕金森病的作用。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用,仍需進(jìn)一步研究。

    關(guān)鍵詞 紅景天苷;NOD樣受體蛋白3炎癥小體;炎癥反應(yīng);藥理作用

    紅景天Rhodiola rosea L.為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola植物,在《本草綱目》中被描述為“本經(jīng)上品,祛邪惡氣,補(bǔ)諸不足,已知補(bǔ)益藥中所罕見”[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷是紅景天的主要活性成分[2],具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及抗糖尿病等藥理作用[2-4]。

    NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體是由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族成員NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like proteincontai- ning CARD,ASC)和胱天蛋白酶1(caspase-1)組成的蛋白復(fù)合體[5]。經(jīng)高濃度葡萄糖、棕櫚酸、C反應(yīng)蛋白和尿酸等誘導(dǎo)活化后,NLRP3炎癥小體可使caspase-1發(fā)生自剪切并產(chǎn)生酶活性,進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的活化,從而作用于細(xì)胞自身或其他細(xì)胞,引起炎癥反應(yīng)[6]。目前,大量研究證據(jù)表明,NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6-10]。

    已有研究結(jié)果表明,紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療多種疾病的作用,因此筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性來干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。

    1 心血管系統(tǒng)疾病

    1.1 改善動(dòng)脈粥樣硬化

    動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病等的共同病理學(xué)基礎(chǔ)。王明明[11]以高脂飼料喂養(yǎng)載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠以建立動(dòng)脈粥樣硬化模型,并結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),研究紅景天苷(50 mg/kg)對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型組比較,紅景天苷組小鼠NLRP3蛋白表達(dá)水平以及血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平均顯著降低(P<0.05)。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制NLRP3炎癥小體活性來發(fā)揮抑制泡沫細(xì)胞形成、緩解炎癥反應(yīng)和改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    有研究指出,消皮素D(GSDMD)參與了細(xì)胞焦亡過程,其剪切活化過程與caspase-1有關(guān)[12]。Xing等[13]通過Western blot實(shí)驗(yàn)和TUNEL染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體活性,進(jìn)而減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用,從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡,發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    1.2 改善室性心律失常

    Hsiao等[14]將家兔進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎以誘導(dǎo)心力衰竭模型,研究紅景天提取物以及紅景天苷對(duì)家兔室性心律失常的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天提取物(125、250、500 mg/kg,每2天給藥1次)和紅景天苷(9.5 mg/kg,每2天給藥1次)均可降低家兔血清中IL-17水平,從而抑制IL-17下游IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、CC趨化因子配體20(CCL20)等靶基因的轉(zhuǎn)錄,并可減少左心室纖維化改變和膠原生成;進(jìn)一步的Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,經(jīng)上述藥物干預(yù)后,家兔左心室組織中NLRP3炎癥小體活性明顯降低。由此推測(cè),紅景天提取物和紅景天苷改善家兔室性心律失常的作用可能與抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

    2 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

    2.1 改善糖尿病

    糖尿病是一種常見的代謝性疾病,其發(fā)生機(jī)制與胰島素分泌或胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)[15]。絕大多數(shù)糖尿病患者所患的為2型糖尿?。═2DM),約占糖尿病患者總數(shù)的90%~95%,其主要病理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗(IR)[16]。大量研究證據(jù)表明,代謝應(yīng)激條件下NLRP3炎癥小體可被葡萄糖等多種物質(zhì)激活,由此引起代謝性炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致IR的發(fā)生與發(fā)展[6,17]。

    腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控代謝活動(dòng)的關(guān)鍵激酶,其激活后可通過抑制硫氧還蛋白交互蛋白(TXNIP)/NLRP3信號(hào)通路活性從而阻止NLRP3炎癥小體的活化[18-19]。Zheng等[7]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷(100 mg/kg)的干預(yù)可有效抑制db/db糖尿病模型小鼠肝組織中TXNIP、NLRP3、caspase-1、IL-1β的表達(dá),并維持其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,紅景天苷可緩解細(xì)胞因高糖刺激所致的NLRP3炎癥小體活化和胰島素信號(hào)傳遞障礙,其作用機(jī)制可能與調(diào)控TXNIP/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路有關(guān)。

    高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的核蛋白。Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn),在db/db糖尿病模型小鼠中,HMGB1可通過影響核因子κB(NF-κB)和激活NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的代謝性炎癥反應(yīng)來加劇小鼠的糖脂代謝紊亂,從而降低其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以紅景天苷(80 mg/kg)干預(yù)后發(fā)現(xiàn),小鼠糖脂代謝紊亂及胰島素敏感性均得到改善,其作用機(jī)制可能與抑制HMGB1表達(dá),進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體活性有關(guān)。

    持續(xù)性高血糖引起的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成可導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),從而加劇糖尿病進(jìn)展[21]。Hu等[22]采用AGEs誘導(dǎo)建立人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)損傷模型,以考察紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷干預(yù)后,HUVECs活力增強(qiáng)。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NF-κB/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路的活性,從而改善AGEs引起的細(xì)胞損傷。

    2.2 改善糖尿病并發(fā)癥

    2.2.1 改善糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥,長(zhǎng)期高血糖造成的腎小球膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)積累是其主要病理學(xué)特征[23]。Wang等[24]在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用高濃度葡萄糖刺激大鼠腎小球系膜細(xì)胞HBZY-1以模擬體內(nèi)高糖環(huán)境,并研究紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效抑制高糖致HBZY-1細(xì)胞的異常增殖和ECM的積累,降低細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1蛋白的表達(dá)水平以及活性氧簇(ROS)和丙二醛的水平。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制腎小球系膜細(xì)胞中TXNIP的表達(dá)以及NLRP3炎癥小體的活性,從而發(fā)揮治療糖尿病腎病的作用。

    2.2.2 改善糖尿病神經(jīng)性疼痛 糖尿病神經(jīng)性疼痛是糖尿病患者因神經(jīng)系統(tǒng)損傷而表現(xiàn)出的肢體疼痛或痛覺異常。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷對(duì)糖尿病神經(jīng)性疼痛具有緩解作用[25]。Zheng等[26]以紅景天苷(50、100 mg/kg)干預(yù)糖尿病神經(jīng)性疼痛模型大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可降低大鼠血糖水平,改善其痛覺超敏癥狀;進(jìn)一步進(jìn)行離體背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NLRP3炎癥小體的活性。

    3 消化系統(tǒng)疾病

    3.1 改善非酒精性脂肪性肝病

    非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是指肝臟出現(xiàn)與飲酒無(wú)關(guān)、以肝細(xì)胞脂質(zhì)過量蓄積為主要特征的代謝綜合征[27]。Zheng等[7]研究了紅景天苷(100 mg/kg)對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效降低脂質(zhì)在小鼠肝組織中的沉積;進(jìn)一步的免疫組化結(jié)果顯示,小鼠肝組織中巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68明顯減少,提示肝臟炎癥反應(yīng)得到緩解。該團(tuán)隊(duì)通過Western blot實(shí)驗(yàn)和離體肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷干預(yù)后,小鼠肝組織或肝細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β表達(dá)水平均顯著降低,表明紅景天苷改善NAFLD的作用與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    3.2 改善肝損傷、肝纖維化

    Zhang等[28]以四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷模型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,研究紅景天苷(10、30、100 mg/kg)的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可改善模型小鼠的肝功能,其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞色素P450家族成員2E1的表達(dá)和NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。岳學(xué)良[29]研究了紅景天苷對(duì)肝纖維化模型小鼠的治療作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效減輕小鼠肝纖維化程度,其作用機(jī)制可能與抑制肝組織中NLRP3炎癥小體的活性以及TNF-α、IL-6和IL-1β的過度表達(dá)有關(guān)。

    3.3 改善結(jié)腸炎

    Liu等[30]采用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎模型小鼠,研究紅景天苷對(duì)該模型小鼠的改善作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷(15 mg/kg)干預(yù)后,小鼠結(jié)腸炎病理狀態(tài)明顯改善。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可降低小鼠體內(nèi)IL-1β、TNF-α、IL-10水平,并抑制NF-κB、p38 MAPK的過度活化;經(jīng)Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可劑量依賴性地抑制NLRP3炎癥小體的過度活化。由此可知,紅景天苷改善結(jié)腸炎的作用機(jī)制與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    4 其他

    4.1 改善帕金森病

    帕金森?。≒D)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病[31]。Zhang等[32]以PD模型小鼠為研究對(duì)象,考察紅景天苷(40、80 mg/kg)對(duì)PD的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可改善PD模型小鼠的癥狀,并可降低小鼠腦組織中IL-1β、IL-18、GSDMD水平;離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,紅景天苷(2、10、50 μmol/L)可抑制PC-12、BV2細(xì)胞中NLRP3炎癥小體活性,并減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善PD的作用。

    4.2 改善肺損傷

    呼吸窘迫綜合征患者在臨床治療過程中往往會(huì)進(jìn)行機(jī)械通氣治療,但這種治療方式常會(huì)引起通氣性肺損傷[33]。Wang等[34]通過建立通氣性肺損傷模型小鼠來研究紅景天苷的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在通氣前腹腔注射50 mg/kg的紅景天苷可有效改善小鼠肺損傷;進(jìn)一步的Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,紅景天苷可抑制小鼠肺組織中NLRP3炎癥小體的活性并上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)[34]。

    You等[35]采用脂多糖誘導(dǎo)HUVECs,以模擬肺部感染時(shí)病原菌對(duì)肺部血管內(nèi)皮的損傷作用,并研究紅景天苷對(duì)此的干預(yù)效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷(50 μmol/L)可降低HUVECs的氧化應(yīng)激與凋亡水平,其作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    綜上,筆者對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮治療相關(guān)疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納,如圖1所示。

    5 結(jié)語(yǔ)

    本文對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,可知紅景天苷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病及其并發(fā)癥、NAFLD、肝損傷、結(jié)腸炎等均具有良好的改善作用,其干預(yù)劑量最小為15 mg/kg[30]、最大為100 mg/kg[7,26,28]。

    紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。激活后的AMPK一方面可通過作用于糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(ChREBP)來降低TXNIP mRNA表達(dá)水平,另一方面可直接磷酸化TXNIP,使之加速降解,從而抑制NLRP3炎癥小體的活性[18-19]。NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子,可參與NLRP3炎癥小體構(gòu)成蛋白的基因轉(zhuǎn)錄過程,有報(bào)道認(rèn)為紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與抑制NF-κB有關(guān)[20,22]。從本文綜述結(jié)果可知,紅景天苷可通過激活A(yù)MPK,抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路活性以及caspase-1、IL-1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常等疾病的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程來發(fā)揮改善PD等疾病的作用。

    NLRP3炎癥小體及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)廣泛參與了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號(hào)調(diào)控,與心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用,仍需進(jìn)一步研究。

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    (收稿日期:2021-05-19 修回日期:2021-09-09)

    (編輯:唐曉蓮)

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