• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

    2021-12-10 22:11:52閆珊周俊余文君王啟斌鄭濤陳黎
    中國(guó)藥房 2021年22期
    關(guān)鍵詞:小體紅景天小鼠

    閆珊 周俊 余文君 王啟斌 鄭濤 陳黎

    中圖分類號(hào) R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408(2021)22-2794-04

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.19

    摘 要 目的:綜述紅景天苷抑制NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展,以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。方法:查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論:紅景天苷可通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶,抑制硫氧還蛋白交互蛋白/NLRP3信號(hào)通路活性以及胱天蛋白酶1(caspase-1)、白細(xì)胞介素1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)性疼痛、非酒精性脂肪性肝病、肝損傷、肝纖維化、結(jié)腸炎的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/消皮素D(GSDMD)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善帕金森病的作用。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用,仍需進(jìn)一步研究。

    關(guān)鍵詞 紅景天苷;NOD樣受體蛋白3炎癥小體;炎癥反應(yīng);藥理作用

    紅景天Rhodiola rosea L.為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola植物,在《本草綱目》中被描述為“本經(jīng)上品,祛邪惡氣,補(bǔ)諸不足,已知補(bǔ)益藥中所罕見”[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷是紅景天的主要活性成分[2],具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及抗糖尿病等藥理作用[2-4]。

    NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎癥小體是由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族成員NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like proteincontai- ning CARD,ASC)和胱天蛋白酶1(caspase-1)組成的蛋白復(fù)合體[5]。經(jīng)高濃度葡萄糖、棕櫚酸、C反應(yīng)蛋白和尿酸等誘導(dǎo)活化后,NLRP3炎癥小體可使caspase-1發(fā)生自剪切并產(chǎn)生酶活性,進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞介素1β(IL-1β)的活化,從而作用于細(xì)胞自身或其他細(xì)胞,引起炎癥反應(yīng)[6]。目前,大量研究證據(jù)表明,NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6-10]。

    已有研究結(jié)果表明,紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療多種疾病的作用,因此筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性來干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。

    1 心血管系統(tǒng)疾病

    1.1 改善動(dòng)脈粥樣硬化

    動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病等的共同病理學(xué)基礎(chǔ)。王明明[11]以高脂飼料喂養(yǎng)載脂蛋白E基因缺陷(ApoE-/-)小鼠以建立動(dòng)脈粥樣硬化模型,并結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn),研究紅景天苷(50 mg/kg)對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型組比較,紅景天苷組小鼠NLRP3蛋白表達(dá)水平以及血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平均顯著降低(P<0.05)。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制NLRP3炎癥小體活性來發(fā)揮抑制泡沫細(xì)胞形成、緩解炎癥反應(yīng)和改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    有研究指出,消皮素D(GSDMD)參與了細(xì)胞焦亡過程,其剪切活化過程與caspase-1有關(guān)[12]。Xing等[13]通過Western blot實(shí)驗(yàn)和TUNEL染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體活性,進(jìn)而減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用,從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡,發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

    1.2 改善室性心律失常

    Hsiao等[14]將家兔進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎以誘導(dǎo)心力衰竭模型,研究紅景天提取物以及紅景天苷對(duì)家兔室性心律失常的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天提取物(125、250、500 mg/kg,每2天給藥1次)和紅景天苷(9.5 mg/kg,每2天給藥1次)均可降低家兔血清中IL-17水平,從而抑制IL-17下游IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、CC趨化因子配體20(CCL20)等靶基因的轉(zhuǎn)錄,并可減少左心室纖維化改變和膠原生成;進(jìn)一步的Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,經(jīng)上述藥物干預(yù)后,家兔左心室組織中NLRP3炎癥小體活性明顯降低。由此推測(cè),紅景天提取物和紅景天苷改善家兔室性心律失常的作用可能與抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

    2 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

    2.1 改善糖尿病

    糖尿病是一種常見的代謝性疾病,其發(fā)生機(jī)制與胰島素分泌或胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)[15]。絕大多數(shù)糖尿病患者所患的為2型糖尿?。═2DM),約占糖尿病患者總數(shù)的90%~95%,其主要病理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗(IR)[16]。大量研究證據(jù)表明,代謝應(yīng)激條件下NLRP3炎癥小體可被葡萄糖等多種物質(zhì)激活,由此引起代謝性炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致IR的發(fā)生與發(fā)展[6,17]。

    腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控代謝活動(dòng)的關(guān)鍵激酶,其激活后可通過抑制硫氧還蛋白交互蛋白(TXNIP)/NLRP3信號(hào)通路活性從而阻止NLRP3炎癥小體的活化[18-19]。Zheng等[7]研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷(100 mg/kg)的干預(yù)可有效抑制db/db糖尿病模型小鼠肝組織中TXNIP、NLRP3、caspase-1、IL-1β的表達(dá),并維持其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,紅景天苷可緩解細(xì)胞因高糖刺激所致的NLRP3炎癥小體活化和胰島素信號(hào)傳遞障礙,其作用機(jī)制可能與調(diào)控TXNIP/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路有關(guān)。

    高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的核蛋白。Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn),在db/db糖尿病模型小鼠中,HMGB1可通過影響核因子κB(NF-κB)和激活NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的代謝性炎癥反應(yīng)來加劇小鼠的糖脂代謝紊亂,從而降低其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以紅景天苷(80 mg/kg)干預(yù)后發(fā)現(xiàn),小鼠糖脂代謝紊亂及胰島素敏感性均得到改善,其作用機(jī)制可能與抑制HMGB1表達(dá),進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體活性有關(guān)。

    持續(xù)性高血糖引起的晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)生成可導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng),從而加劇糖尿病進(jìn)展[21]。Hu等[22]采用AGEs誘導(dǎo)建立人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)損傷模型,以考察紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷干預(yù)后,HUVECs活力增強(qiáng)。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NF-κB/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路的活性,從而改善AGEs引起的細(xì)胞損傷。

    2.2 改善糖尿病并發(fā)癥

    2.2.1 改善糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥,長(zhǎng)期高血糖造成的腎小球膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)積累是其主要病理學(xué)特征[23]。Wang等[24]在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用高濃度葡萄糖刺激大鼠腎小球系膜細(xì)胞HBZY-1以模擬體內(nèi)高糖環(huán)境,并研究紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效抑制高糖致HBZY-1細(xì)胞的異常增殖和ECM的積累,降低細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1蛋白的表達(dá)水平以及活性氧簇(ROS)和丙二醛的水平。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制腎小球系膜細(xì)胞中TXNIP的表達(dá)以及NLRP3炎癥小體的活性,從而發(fā)揮治療糖尿病腎病的作用。

    2.2.2 改善糖尿病神經(jīng)性疼痛 糖尿病神經(jīng)性疼痛是糖尿病患者因神經(jīng)系統(tǒng)損傷而表現(xiàn)出的肢體疼痛或痛覺異常。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷對(duì)糖尿病神經(jīng)性疼痛具有緩解作用[25]。Zheng等[26]以紅景天苷(50、100 mg/kg)干預(yù)糖尿病神經(jīng)性疼痛模型大鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可降低大鼠血糖水平,改善其痛覺超敏癥狀;進(jìn)一步進(jìn)行離體背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NLRP3炎癥小體的活性。

    3 消化系統(tǒng)疾病

    3.1 改善非酒精性脂肪性肝病

    非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)是指肝臟出現(xiàn)與飲酒無(wú)關(guān)、以肝細(xì)胞脂質(zhì)過量蓄積為主要特征的代謝綜合征[27]。Zheng等[7]研究了紅景天苷(100 mg/kg)對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效降低脂質(zhì)在小鼠肝組織中的沉積;進(jìn)一步的免疫組化結(jié)果顯示,小鼠肝組織中巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68明顯減少,提示肝臟炎癥反應(yīng)得到緩解。該團(tuán)隊(duì)通過Western blot實(shí)驗(yàn)和離體肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷干預(yù)后,小鼠肝組織或肝細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β表達(dá)水平均顯著降低,表明紅景天苷改善NAFLD的作用與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    3.2 改善肝損傷、肝纖維化

    Zhang等[28]以四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷模型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象,研究紅景天苷(10、30、100 mg/kg)的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可改善模型小鼠的肝功能,其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞色素P450家族成員2E1的表達(dá)和NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。岳學(xué)良[29]研究了紅景天苷對(duì)肝纖維化模型小鼠的治療作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可有效減輕小鼠肝纖維化程度,其作用機(jī)制可能與抑制肝組織中NLRP3炎癥小體的活性以及TNF-α、IL-6和IL-1β的過度表達(dá)有關(guān)。

    3.3 改善結(jié)腸炎

    Liu等[30]采用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎模型小鼠,研究紅景天苷對(duì)該模型小鼠的改善作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)紅景天苷(15 mg/kg)干預(yù)后,小鼠結(jié)腸炎病理狀態(tài)明顯改善。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),紅景天苷可降低小鼠體內(nèi)IL-1β、TNF-α、IL-10水平,并抑制NF-κB、p38 MAPK的過度活化;經(jīng)Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn),紅景天苷可劑量依賴性地抑制NLRP3炎癥小體的過度活化。由此可知,紅景天苷改善結(jié)腸炎的作用機(jī)制與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    4 其他

    4.1 改善帕金森病

    帕金森?。≒D)是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病[31]。Zhang等[32]以PD模型小鼠為研究對(duì)象,考察紅景天苷(40、80 mg/kg)對(duì)PD的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷可改善PD模型小鼠的癥狀,并可降低小鼠腦組織中IL-1β、IL-18、GSDMD水平;離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,紅景天苷(2、10、50 μmol/L)可抑制PC-12、BV2細(xì)胞中NLRP3炎癥小體活性,并減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用。由此推測(cè),紅景天苷可能通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善PD的作用。

    4.2 改善肺損傷

    呼吸窘迫綜合征患者在臨床治療過程中往往會(huì)進(jìn)行機(jī)械通氣治療,但這種治療方式常會(huì)引起通氣性肺損傷[33]。Wang等[34]通過建立通氣性肺損傷模型小鼠來研究紅景天苷的干預(yù)作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在通氣前腹腔注射50 mg/kg的紅景天苷可有效改善小鼠肺損傷;進(jìn)一步的Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示,紅景天苷可抑制小鼠肺組織中NLRP3炎癥小體的活性并上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)[34]。

    You等[35]采用脂多糖誘導(dǎo)HUVECs,以模擬肺部感染時(shí)病原菌對(duì)肺部血管內(nèi)皮的損傷作用,并研究紅景天苷對(duì)此的干預(yù)效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn),紅景天苷(50 μmol/L)可降低HUVECs的氧化應(yīng)激與凋亡水平,其作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

    綜上,筆者對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮治療相關(guān)疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納,如圖1所示。

    5 結(jié)語(yǔ)

    本文對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,可知紅景天苷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病及其并發(fā)癥、NAFLD、肝損傷、結(jié)腸炎等均具有良好的改善作用,其干預(yù)劑量最小為15 mg/kg[30]、最大為100 mg/kg[7,26,28]。

    紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。激活后的AMPK一方面可通過作用于糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(ChREBP)來降低TXNIP mRNA表達(dá)水平,另一方面可直接磷酸化TXNIP,使之加速降解,從而抑制NLRP3炎癥小體的活性[18-19]。NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子,可參與NLRP3炎癥小體構(gòu)成蛋白的基因轉(zhuǎn)錄過程,有報(bào)道認(rèn)為紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與抑制NF-κB有關(guān)[20,22]。從本文綜述結(jié)果可知,紅景天苷可通過激活A(yù)MPK,抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路活性以及caspase-1、IL-1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常等疾病的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程來發(fā)揮改善PD等疾病的作用。

    NLRP3炎癥小體及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)廣泛參與了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號(hào)調(diào)控,與心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用,仍需進(jìn)一步研究。

    參考文獻(xiàn)

    [ 1 ] 龔舒,甘淋. 紅景天苷藥理作用的分子機(jī)制研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2015,31(5):696-699.

    [ 2 ] ZHENG T,YANG X,WU D,et al. Salidroside ameliorates insulin resistance through activation of a mitochondria-? associated AMPK/PI3K/Akt/GSK3β pathway[J]. Br J Pharmacol,2015,172(13):3284-3301.

    [ 3 ] ZHENG T,BIAN F,CHEN L,et al. Beneficial effects of rhodiola and salidroside in diabetes:potential role of AMP-activated protein kinase[J]. Mol Diagn Ther,2019,23(4):489-498.

    [ 4 ] CHIANG H M,CHEN H C,WU C S,et al. Rhodiola plants:chemistry and biological activity[J]. J Food Drug Anal,2015,23(3):359-369.

    [ 5 ] ZAHID A,LI B,KOMBE A J K,et al. Pharmacological inhibitors of the NLRP3 inflammasome[J]. Front Immunol,2019,10:2538.

    [ 6 ] ZHENG T,WANG Q,DONG Y,et al. High glucose-? aggravated hepatic insulin resistance:role of the NLRP3 inflammasome in kupffer cells[J]. Obesity (Silver Spring),2020,28(7):1270-1282.

    [ 7 ] ZHENG T,YANG X,LI W,et al. Salidroside attenuates high-fat diet-induced nonalcoholic fatty liver disease via AMPK-dependent TXNIP/NLRP3 pathway[J]. Oxid Med Cell Longev,2018,2018:8597897.

    [ 8 ] BIAN F,YANG X Y,XU G,et al. CRP-induced NLRP3 inflammasome activation increases LDL transcytosis across endothelial cells[J]. Front Pharmacol,2019,10:40.

    [ 9 ] ZHAO Y,GUO Q,ZHAO K,et al. Small molecule GL-V9 protects against colitis-associated colorectal cancer by? ?limiting NLRP3 inflammasome through autophagy[J]. Oncoimmunology,2017,7(1):e1375640.

    [10] HONG Y,LIU Y,YU D,et al. The neuroprotection of progesterone against Aβ-induced NLRP3-caspase-1 inflammasome activation via enhancing autophagy in astrocytes[J]. Int Immunopharmacol,2019,74:105669.

    [11] 王明明.基于NLRP3探討紅景天苷抑制AS中泡沫細(xì)胞形成的機(jī)制研究[D].昆明:云南中醫(yī)學(xué)院,2018.

    [12] WANG K,SUN Q,ZHONG X,et al. Structural mechanism for GSDMD targeting by autoprocessed caspases in pyroptosis[J]. Cell,2020,180(5):941-955.

    [13] XING S S,YANG J,LI W J,et al. Salidroside decreases atherosclerosis plaque formation via inhibiting endothelial cell pyroptosis[J]. Inflammation,2020,43 (2):433-440.

    [14] HSIAO Y W,TSAI Y N,HUANG Y T,et al. Rhodiola crenulata reduces ventricular arrhythmia through mitiga- ting the activation of IL-17 and inhibiting the MAPK signaling pathway[J/OL]. Cardiovasc Drugs Ther,2020[2021- 03-06]. https://doi.org/10.1007/s10557-10020-07072-z.

    [15] CZECH M P. Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes[J]. Nat Med,2017,23(7):804-814.

    [16] American Diabetes Association. Classification and diagnosis of diabetes:standards of medical care in diabetes:2020[J]. Diabetes Care,2020,43(Suppl 1):S14-S31.

    [17] HOTAMISLIGIL G S. Inflammation,metaflammation and immunometabolic disorders[J]. Nature,2017,542(7640):177-185.

    [18] KAWAGUCHI T,OSATOMI K,YAMASHITA H,et al. Mechanism for fatty acid “sparing” effect on glucose-? ? induced transcription:regulation of carbohydrate-responsive element-binding protein by AMP-activated protein kinase[J]. J Biol Chem,2002,277(6):3829-3835.

    [19] WU N,ZHENG B,SHAYWITZ A,et al. AMPK-dependent degradation of TXNIP upon energy stress leads to enhanced glucose uptake via GLUT1[J]. Molecular Cell,2013,49(6):1167-1175.

    [20] YANG L,ZHOU L,WANG X,et al. Inhibition of HMGB1 involved in the protective of salidroside on liver injury in diabetes mice[J]. Int Immunopharmacol,2020,89(Pt A):106987.

    [21] KOSKA J,SAREMI A,HOWELL S,et al. Advanced glycation end products,oxidation products,and incident cardiovascular events in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care,2018,41(3):570-576.

    [22] HU R,WANG M Q,NI S H,et al. Salidroside ameliorates endothelial inflammation and oxidative stress by regula- ting the AMPK/NF-kappaB/NLRP3 signaling pathway in AGEs-induced HUVECs[J]. Eur J Pharmacol,2020,867:172797.

    [23] DU L,WANG L,WANG B,et al. A novel compound AB38b attenuates oxidative stress and ECM protein accumulation in kidneys of diabetic mice through modulation of Keap1/Nrf2 signaling[J]. Acta Pharmacologica Sinica,2020,41(3):358-372.

    [24] WANG S,ZHAO X,YANG S,et al. Salidroside alleviates high glucose-induced oxidative stress and extracellular matrix accumulation in rat glomerular mesangial cells by the TXNIP-NLRP3 inflammasome pathway[J]. Chem Biol Interact,2017,278:48-53.

    [25] NI G L,CUI R,SHAO A M,et al. Salidroside ameliorates diabetic neuropathic pain in rats by inhibiting neuroinflammation[J]. J Mol Neurosci,2017,63(1):9-16.

    [26] ZHENG T,WANG Q,BIAN F,et al. Salidroside alle-? ? ?viates diabetic neuropathic pain through regulation of the AMPK-NLRP3 inflammasome axis[J]. Toxicol Appl Pharmacol,2021,416:115468.

    [27] FRIEDMAN S L,NEUSCHWANDER-TETRI B A,RINELLA M,et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies[J]. Nat Med,2018,24(7):908-922.

    [28] ZHANG X,KUANG G,WAN J,et al. Salidroside protects mice against CCl4-induced acute liver injury via down- regulating CYP2E1 expression and inhibiting NLRP3 inflammasome activation[J]. Int Immunopharmacol,2020,85:106662.

    [29] 岳學(xué)良.紅景天苷對(duì)肝纖維化的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[D]. 鄭州:鄭州大學(xué),2019.

    [30] LIU J,CAI J,F(xiàn)AN P,et al. The abilities of salidroside on ameliorating inflammation,skewing the imbalanced nucleo- tide oligomerization domain-like receptor family pyrin? domain containing 3/autophagy,and maintaining intestinal barrier are profitable in colitis[J]. Front Pharmacol,2019,10:1385.

    [31] POEWE W,SEPPI K,TANNER C M,et al. Parkinson di- sease[J]. Eur J Neurol,2017,3:17013.

    [32] ZHANG X,ZHANG Y,LI R,et al. Salidroside ameliorates Parkinsons disease by inhibiting NLRP3-dependent pyroptosis[J]. Aging (Albany NY),2020,12(10):9405- 9426.

    [33] KUIPERS M T,ASLAMI H,JANCZY J R,et al. Ventilator-induced lung injury is mediated by the NLRP3 inflammasome[J]. Anesthesiology,2012,116(5):1104-1115.

    [34] WANG Y,XU C F,LIU Y J,et al. Salidroside attenuates ventilation induced lung injury via SIRT1-dependent inhibition of NLRP3 inflammasome[J]. Cell Physiol Biochem,2017,42(1):34-43.

    [35] YOU L,ZHANG D,GENG H,et al. Salidroside protects endothelial cells against LPS-induced inflammatory injury by inhibiting NLRP3 and enhancing autophagy[J]. BMC Complement Med Ther,2021,21(1):146.

    (收稿日期:2021-05-19 修回日期:2021-09-09)

    (編輯:唐曉蓮)

    猜你喜歡
    小體紅景天小鼠
    紅景天的神奇功效及作用
    小鼠大腦中的“冬眠開關(guān)”
    紅景天 直銷牌照何日可待
    米小鼠和它的伙伴們
    一種優(yōu)化小鼠成纖維細(xì)胞中自噬小體示蹤的方法
    Avp-iCre轉(zhuǎn)基因小鼠的鑒定
    炎癥小體與腎臟炎癥研究進(jìn)展
    紅景天及紅景天苷對(duì)高糖誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用
    NLRP3炎癥小體與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展
    加味四逆湯對(duì)Con A肝損傷小鼠細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用
    极品教师在线免费播放| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 色在线成人网| 黄色视频,在线免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品综合久久久久久久免费| 免费高清视频大片| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 伦理电影免费视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| av天堂在线播放| 五月玫瑰六月丁香| 1024手机看黄色片| 亚洲精品av麻豆狂野| 成人特级黄色片久久久久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 1024手机看黄色片| 窝窝影院91人妻| 国产精品久久久久久久电影 | 午夜免费成人在线视频| 俄罗斯特黄特色一大片| 首页视频小说图片口味搜索| 看黄色毛片网站| 国产精品久久久久久久电影 | 成人三级黄色视频| 国产成人精品久久二区二区91| 最新在线观看一区二区三区| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 最好的美女福利视频网| 性色av乱码一区二区三区2| 国产成人av教育| 免费观看精品视频网站| 日韩欧美 国产精品| 在线免费观看的www视频| 午夜福利在线观看吧| 国产激情久久老熟女| 亚洲最大成人中文| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 国产精品99久久99久久久不卡| 日韩成人在线观看一区二区三区| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲免费av在线视频| 人人妻人人看人人澡| 日韩免费av在线播放| www.999成人在线观看| 免费看十八禁软件| 91大片在线观看| 国产乱人伦免费视频| 五月伊人婷婷丁香| 久久亚洲真实| 最近最新中文字幕大全电影3| 曰老女人黄片| av欧美777| 成人午夜高清在线视频| 精品久久久久久成人av| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 精品乱码久久久久久99久播| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 男人舔女人的私密视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 免费在线观看黄色视频的| 国产探花在线观看一区二区| 神马国产精品三级电影在线观看 | 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 中文资源天堂在线| 曰老女人黄片| 美女午夜性视频免费| av视频在线观看入口| 中出人妻视频一区二区| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产av不卡久久| 久久精品成人免费网站| 国产99久久九九免费精品| 两个人的视频大全免费| 国产精品日韩av在线免费观看| 亚洲成人久久爱视频| 精品国内亚洲2022精品成人| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲国产精品成人综合色| 又爽又黄无遮挡网站| 国产伦在线观看视频一区| 午夜福利18| 中文字幕熟女人妻在线| 久久久久性生活片| 亚洲专区字幕在线| 午夜福利欧美成人| 男女视频在线观看网站免费 | 久久久久久人人人人人| 国产免费av片在线观看野外av| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 婷婷精品国产亚洲av| 黄色视频不卡| 国产成人aa在线观看| 人人妻人人看人人澡| 国产av在哪里看| 国产黄色小视频在线观看| 少妇的丰满在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 久久精品国产清高在天天线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 91在线观看av| 国产欧美日韩一区二区三| 禁无遮挡网站| 亚洲精品av麻豆狂野| 欧美又色又爽又黄视频| 亚洲黑人精品在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 一区二区三区激情视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 久久久久性生活片| 又紧又爽又黄一区二区| 国产一区二区激情短视频| 精品一区二区三区四区五区乱码| 免费无遮挡裸体视频| 色综合亚洲欧美另类图片| 嫁个100分男人电影在线观看| 久久久精品大字幕| 亚洲自拍偷在线| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久性生活片| 麻豆成人av在线观看| 亚洲国产精品999在线| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 国产av不卡久久| 亚洲欧美激情综合另类| 日本熟妇午夜| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 久久性视频一级片| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产91精品成人一区二区三区| 久久久国产成人免费| 中文字幕高清在线视频| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 一本一本综合久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品av视频在线免费观看| a在线观看视频网站| 怎么达到女性高潮| 男人舔女人下体高潮全视频| 午夜精品在线福利| 亚洲国产精品合色在线| 国产三级黄色录像| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 午夜激情av网站| 日韩欧美三级三区| 性欧美人与动物交配| 欧美日韩精品网址| 欧美性猛交黑人性爽| 国产成人欧美在线观看| 在线a可以看的网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲成人久久爱视频| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国产成人影院久久av| 免费观看精品视频网站| 久久亚洲精品不卡| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 亚洲成av人片免费观看| 看黄色毛片网站| 亚洲国产看品久久| 女警被强在线播放| 小说图片视频综合网站| 宅男免费午夜| 91麻豆av在线| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 日韩欧美国产一区二区入口| www.www免费av| 成人精品一区二区免费| 亚洲中文字幕日韩| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 波多野结衣高清作品| 丁香欧美五月| 十八禁网站免费在线| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品98久久久久久宅男小说| 在线观看免费视频日本深夜| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 大型av网站在线播放| 国产精品免费视频内射| 搡老岳熟女国产| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| a级毛片在线看网站| 性欧美人与动物交配| 人人妻人人看人人澡| 国产三级中文精品| 九色成人免费人妻av| 青草久久国产| 亚洲avbb在线观看| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲色图av天堂| 国产精品av视频在线免费观看| 免费高清视频大片| 色av中文字幕| 禁无遮挡网站| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 欧美精品啪啪一区二区三区| 动漫黄色视频在线观看| 香蕉av资源在线| 一本久久中文字幕| 九色国产91popny在线| 一级毛片高清免费大全| aaaaa片日本免费| 精品久久蜜臀av无| 成人欧美大片| 国产精品乱码一区二三区的特点| 天天一区二区日本电影三级| 日韩成人在线观看一区二区三区| 十八禁网站免费在线| 这个男人来自地球电影免费观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲,欧美精品.| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 天堂av国产一区二区熟女人妻 | 国产野战对白在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲国产高清在线一区二区三| www.999成人在线观看| 国产成人av教育| 特级一级黄色大片| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 天堂影院成人在线观看| 在线a可以看的网站| 亚洲片人在线观看| 69av精品久久久久久| 成熟少妇高潮喷水视频| 香蕉久久夜色| 久久精品人妻少妇| 久久中文字幕人妻熟女| x7x7x7水蜜桃| 一本大道久久a久久精品| 黄色成人免费大全| 两个人看的免费小视频| 白带黄色成豆腐渣| 午夜福利18| 亚洲av第一区精品v没综合| 中文字幕最新亚洲高清| 久久国产精品影院| 欧美黄色片欧美黄色片| 在线看三级毛片| 午夜精品一区二区三区免费看| www.精华液| 99久久99久久久精品蜜桃| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产黄a三级三级三级人| 99在线视频只有这里精品首页| 成年免费大片在线观看| 亚洲精品久久国产高清桃花| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲最大成人中文| 99re在线观看精品视频| 精品久久久久久久末码| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲国产高清在线一区二区三| 长腿黑丝高跟| 国产成人av教育| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产视频一区二区在线看| 精品不卡国产一区二区三区| 国产乱人伦免费视频| 亚洲真实伦在线观看| 黄片小视频在线播放| 最近最新中文字幕大全免费视频| 黄色片一级片一级黄色片| 日韩欧美国产在线观看| 99热这里只有精品一区 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 男人舔奶头视频| 国产精品一及| 亚洲成a人片在线一区二区| 91九色精品人成在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 亚洲av电影在线进入| 国产熟女午夜一区二区三区| 国产激情久久老熟女| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 亚洲专区字幕在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲人成电影免费在线| 十八禁网站免费在线| 麻豆国产av国片精品| 国产精品久久电影中文字幕| 波多野结衣巨乳人妻| 国产真实乱freesex| 久久久久国内视频| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 91在线观看av| 欧美成人免费av一区二区三区| 亚洲在线自拍视频| 黑人操中国人逼视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲精品美女久久av网站| 成人av在线播放网站| 黄色毛片三级朝国网站| 国产成人av激情在线播放| 久久婷婷成人综合色麻豆| 91成年电影在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 又粗又爽又猛毛片免费看| 嫩草影院精品99| 国产久久久一区二区三区| 777久久人妻少妇嫩草av网站| www.999成人在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 丰满的人妻完整版| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲 欧美一区二区三区| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产精品久久视频播放| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 18禁观看日本| 日本a在线网址| 制服人妻中文乱码| 亚洲 欧美一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 在线国产一区二区在线| 亚洲电影在线观看av| 最好的美女福利视频网| 亚洲男人天堂网一区| 午夜福利在线观看吧| 精品久久蜜臀av无| 国产免费男女视频| 日本五十路高清| 亚洲精品粉嫩美女一区| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲av电影不卡..在线观看| 无限看片的www在线观看| 波多野结衣高清无吗| 亚洲精品粉嫩美女一区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 精品久久久久久久末码| 69av精品久久久久久| 亚洲专区中文字幕在线| 精品乱码久久久久久99久播| 最近最新中文字幕大全免费视频| 两人在一起打扑克的视频| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| avwww免费| 两个人视频免费观看高清| 美女 人体艺术 gogo| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 国产黄片美女视频| 日韩免费av在线播放| 叶爱在线成人免费视频播放| 亚洲avbb在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产亚洲精品av在线| 国内揄拍国产精品人妻在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 日韩欧美 国产精品| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 午夜久久久久精精品| 亚洲精品在线观看二区| 搡老妇女老女人老熟妇| 99热这里只有精品一区 | 麻豆国产av国片精品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 后天国语完整版免费观看| 色av中文字幕| 一二三四在线观看免费中文在| 久久久久久久久久黄片| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 亚洲国产精品合色在线| 久久亚洲精品不卡| 久久九九热精品免费| 精品高清国产在线一区| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| 日本免费a在线| 国产成人影院久久av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 老汉色∧v一级毛片| videosex国产| 日韩欧美国产在线观看| 欧美三级亚洲精品| 国产免费男女视频| av在线播放免费不卡| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产精品永久免费网站| 日本黄大片高清| 国产成人精品无人区| 免费一级毛片在线播放高清视频| 精品电影一区二区在线| 精品人妻1区二区| 久久亚洲真实| 岛国在线观看网站| 久久中文字幕一级| 99精品在免费线老司机午夜| 久久中文看片网| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 两个人的视频大全免费| 一边摸一边抽搐一进一小说| 不卡av一区二区三区| 亚洲av成人av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日本精品一区二区三区蜜桃| 成人欧美大片| 国产激情欧美一区二区| 激情在线观看视频在线高清| 免费高清视频大片| 国产单亲对白刺激| 在线观看www视频免费| 日本免费a在线| 看免费av毛片| 18禁国产床啪视频网站| 又爽又黄无遮挡网站| 午夜福利高清视频| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 女同久久另类99精品国产91| 国产私拍福利视频在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 成年版毛片免费区| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲精华国产精华精| 一本精品99久久精品77| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 在线免费观看的www视频| 在线观看日韩欧美| 久久久久久久久中文| 日韩欧美精品v在线| 欧美黑人巨大hd| 欧美高清成人免费视频www| 麻豆一二三区av精品| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 波多野结衣高清作品| 窝窝影院91人妻| 国产亚洲欧美在线一区二区| 无限看片的www在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 妹子高潮喷水视频| 国产日本99.免费观看| av国产免费在线观看| 正在播放国产对白刺激| 哪里可以看免费的av片| 成人一区二区视频在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 欧美激情久久久久久爽电影| 高清毛片免费观看视频网站| www.自偷自拍.com| 婷婷丁香在线五月| 岛国视频午夜一区免费看| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 全区人妻精品视频| bbb黄色大片| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美大码av| 久久久久久国产a免费观看| 一本综合久久免费| 这个男人来自地球电影免费观看| 男人舔女人的私密视频| 人妻久久中文字幕网| 国产精品,欧美在线| 亚洲精品av麻豆狂野| 中文字幕熟女人妻在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 99国产极品粉嫩在线观看| 成人三级做爰电影| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 99久久99久久久精品蜜桃| 免费人成视频x8x8入口观看| 免费在线观看影片大全网站| 欧美丝袜亚洲另类 | 俄罗斯特黄特色一大片| 久热爱精品视频在线9| 1024手机看黄色片| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品第一国产精品| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲国产精品sss在线观看| 中文字幕最新亚洲高清| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 午夜激情av网站| 久久久国产成人免费| 少妇人妻一区二区三区视频| 日本一本二区三区精品| 精品国产乱码久久久久久男人| 一级黄色大片毛片| 精品一区二区三区四区五区乱码| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲 欧美一区二区三区| 午夜亚洲福利在线播放| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 国产69精品久久久久777片 | 母亲3免费完整高清在线观看| 黄色 视频免费看| 少妇的丰满在线观看| 免费在线观看完整版高清| 欧美日本视频| 俺也久久电影网| 亚洲精品在线观看二区| 正在播放国产对白刺激| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 婷婷精品国产亚洲av| 女警被强在线播放| 国产精品av视频在线免费观看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产成人精品无人区| 欧美三级亚洲精品| 热99re8久久精品国产| 亚洲美女视频黄频| 男男h啪啪无遮挡| 老鸭窝网址在线观看| 男人舔女人的私密视频| 久久伊人香网站| videosex国产| 一级黄色大片毛片| 亚洲成a人片在线一区二区| 91麻豆精品激情在线观看国产| 9191精品国产免费久久| 高清毛片免费观看视频网站| 亚洲乱码一区二区免费版| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产精品精品国产色婷婷| 国产视频一区二区在线看| 亚洲欧美激情综合另类| 宅男免费午夜| 无限看片的www在线观看| 成年人黄色毛片网站| 搡老岳熟女国产| 免费在线观看日本一区| av视频在线观看入口| 久久久久久人人人人人| 久久久国产成人精品二区| 在线永久观看黄色视频| 国产熟女xx| 黄片大片在线免费观看| 亚洲美女黄片视频| 伦理电影免费视频| 国产精品av久久久久免费| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产视频内射| 黄片小视频在线播放| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| avwww免费| 看黄色毛片网站| 又大又爽又粗| 国产野战对白在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 国产精品99久久99久久久不卡| 午夜老司机福利片| 18禁国产床啪视频网站| 99国产精品一区二区三区| 一级作爱视频免费观看| 美女免费视频网站| 天堂影院成人在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 久久精品成人免费网站| 亚洲乱码一区二区免费版| 欧美一级a爱片免费观看看 | 我的老师免费观看完整版| 美女扒开内裤让男人捅视频| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 在线a可以看的网站| 黄色片一级片一级黄色片| 午夜免费观看网址| 不卡av一区二区三区| 亚洲成人久久爱视频| 国产欧美日韩一区二区三| 特级一级黄色大片| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产欧美日韩一区二区三| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 午夜a级毛片| 91在线观看av| 国产欧美日韩一区二区精品| 亚洲美女视频黄频| 一本综合久久免费| 国产真实乱freesex| 免费av毛片视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产欧美日韩一区二区精品| 草草在线视频免费看| 日韩欧美在线二视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 成人av一区二区三区在线看| 在线播放国产精品三级| 性色av乱码一区二区三区2| 精品电影一区二区在线| 最新美女视频免费是黄的| 成人午夜高清在线视频| 神马国产精品三级电影在线观看 | 丝袜美腿诱惑在线| 国产一区二区三区视频了|