紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

閆珊 周俊 余文君 王啟斌 鄭濤 陳黎

中圖分類號(hào) R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2021）22-2794-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.19

摘 要 目的：綜述紅景天苷抑制NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展，以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。方法：查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)紅景天苷抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：紅景天苷可通過激活腺苷一磷酸活化蛋白激酶，抑制硫氧還蛋白交互蛋白/NLRP3信號(hào)通路活性以及胱天蛋白酶1（caspase-1）、白細(xì)胞介素1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)性疼痛、非酒精性脂肪性肝病、肝損傷、肝纖維化、結(jié)腸炎的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/消皮素D（GSDMD）介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善帕金森病的作用。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用，仍需進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞 紅景天苷;NOD樣受體蛋白3炎癥小體;炎癥反應(yīng);藥理作用

紅景天Rhodiola rosea L.為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola植物，在《本草綱目》中被描述為“本經(jīng)上品，祛邪惡氣，補(bǔ)諸不足，已知補(bǔ)益藥中所罕見”[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷是紅景天的主要活性成分[2]，具有保護(hù)心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及抗糖尿病等藥理作用[2-4]。

NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體是由核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族成員NLRP3、凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated speck-like proteincontai- ning CARD，ASC）和胱天蛋白酶1（caspase-1）組成的蛋白復(fù)合體[5]。經(jīng)高濃度葡萄糖、棕櫚酸、C反應(yīng)蛋白和尿酸等誘導(dǎo)活化后，NLRP3炎癥小體可使caspase-1發(fā)生自剪切并產(chǎn)生酶活性，進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的活化，從而作用于細(xì)胞自身或其他細(xì)胞，引起炎癥反應(yīng)[6]。目前，大量研究證據(jù)表明，NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6-10]。

已有研究結(jié)果表明，紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而發(fā)揮治療多種疾病的作用，因此筆者查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性來干預(yù)相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為紅景天苷的開發(fā)利用提供參考。

1 心血管系統(tǒng)疾病

1.1 改善動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是冠心病、腦梗死、外周血管病等的共同病理學(xué)基礎(chǔ)。王明明[11]以高脂飼料喂養(yǎng)載脂蛋白E基因缺陷（ApoE-/-）小鼠以建立動(dòng)脈粥樣硬化模型，并結(jié)合體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究紅景天苷（50 mg/kg）對(duì)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的改善作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，紅景天苷組小鼠NLRP3蛋白表達(dá)水平以及血清中IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白1水平均顯著降低（P<0.05）。由此推測(cè)，紅景天苷可能通過抑制NLRP3炎癥小體活性來發(fā)揮抑制泡沫細(xì)胞形成、緩解炎癥反應(yīng)和改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

有研究指出，消皮素D（GSDMD）參與了細(xì)胞焦亡過程，其剪切活化過程與caspase-1有關(guān)[12]。Xing等[13]通過Western blot實(shí)驗(yàn)和TUNEL染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過抑制NLRP3炎癥小體活性，進(jìn)而減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞焦亡，發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

1.2 改善室性心律失常

Hsiao等[14]將家兔進(jìn)行冠狀動(dòng)脈結(jié)扎以誘導(dǎo)心力衰竭模型，研究紅景天提取物以及紅景天苷對(duì)家兔室性心律失常的治療作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天提取物（125、250、500 mg/kg，每2天給藥1次）和紅景天苷（9.5 mg/kg，每2天給藥1次）均可降低家兔血清中IL-17水平，從而抑制IL-17下游IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-8、CC趨化因子配體20（CCL20）等靶基因的轉(zhuǎn)錄，并可減少左心室纖維化改變和膠原生成;進(jìn)一步的Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)上述藥物干預(yù)后，家兔左心室組織中NLRP3炎癥小體活性明顯降低。由此推測(cè)，紅景天提取物和紅景天苷改善家兔室性心律失常的作用可能與抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

2.1 改善糖尿病

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，其發(fā)生機(jī)制與胰島素分泌或胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙有關(guān)[15]。絕大多數(shù)糖尿病患者所患的為2型糖尿?。═2DM），約占糖尿病患者總數(shù)的90%～95%，其主要病理學(xué)基礎(chǔ)是胰島素抵抗（IR）[16]。大量研究證據(jù)表明，代謝應(yīng)激條件下NLRP3炎癥小體可被葡萄糖等多種物質(zhì)激活，由此引起代謝性炎癥反應(yīng)并導(dǎo)致IR的發(fā)生與發(fā)展[6，17]。

腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）是細(xì)胞內(nèi)調(diào)控代謝活動(dòng)的關(guān)鍵激酶，其激活后可通過抑制硫氧還蛋白交互蛋白（TXNIP）/NLRP3信號(hào)通路活性從而阻止NLRP3炎癥小體的活化[18-19]。Zheng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷（100 mg/kg）的干預(yù)可有效抑制db/db糖尿病模型小鼠肝組織中TXNIP、NLRP3、caspase-1、IL-1β的表達(dá)，并維持其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步的離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紅景天苷可緩解細(xì)胞因高糖刺激所致的NLRP3炎癥小體活化和胰島素信號(hào)傳遞障礙，其作用機(jī)制可能與調(diào)控TXNIP/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路有關(guān)。

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種與炎癥反應(yīng)相關(guān)的核蛋白。Yang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在db/db糖尿病模型小鼠中，HMGB1可通過影響核因子κB（NF-κB）和激活NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的代謝性炎癥反應(yīng)來加劇小鼠的糖脂代謝紊亂，從而降低其胰島素敏感性。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步以紅景天苷（80 mg/kg）干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，小鼠糖脂代謝紊亂及胰島素敏感性均得到改善，其作用機(jī)制可能與抑制HMGB1表達(dá)，進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體活性有關(guān)。

持續(xù)性高血糖引起的晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成可導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而加劇糖尿病進(jìn)展[21]。Hu等[22]采用AGEs誘導(dǎo)建立人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）損傷模型，以考察紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷干預(yù)后，HUVECs活力增強(qiáng)。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NF-κB/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路的活性，從而改善AGEs引起的細(xì)胞損傷。

2.2 改善糖尿病并發(fā)癥

2.2.1 改善糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病的常見并發(fā)癥，長(zhǎng)期高血糖造成的腎小球膜細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）積累是其主要病理學(xué)特征[23]。Wang等[24]在離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中使用高濃度葡萄糖刺激大鼠腎小球系膜細(xì)胞HBZY-1以模擬體內(nèi)高糖環(huán)境，并研究紅景天苷的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可有效抑制高糖致HBZY-1細(xì)胞的異常增殖和ECM的積累，降低細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1蛋白的表達(dá)水平以及活性氧簇（ROS）和丙二醛的水平。由此推測(cè)，紅景天苷可能通過抑制腎小球系膜細(xì)胞中TXNIP的表達(dá)以及NLRP3炎癥小體的活性，從而發(fā)揮治療糖尿病腎病的作用。

2.2.2 改善糖尿病神經(jīng)性疼痛 糖尿病神經(jīng)性疼痛是糖尿病患者因神經(jīng)系統(tǒng)損傷而表現(xiàn)出的肢體疼痛或痛覺異常。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷對(duì)糖尿病神經(jīng)性疼痛具有緩解作用[25]。Zheng等[26]以紅景天苷（50、100 mg/kg）干預(yù)糖尿病神經(jīng)性疼痛模型大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可降低大鼠血糖水平，改善其痛覺超敏癥狀;進(jìn)一步進(jìn)行離體背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可通過激活A(yù)MPK來抑制NLRP3炎癥小體的活性。

3 消化系統(tǒng)疾病

3.1 改善非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是指肝臟出現(xiàn)與飲酒無(wú)關(guān)、以肝細(xì)胞脂質(zhì)過量蓄積為主要特征的代謝綜合征[27]。Zheng等[7]研究了紅景天苷（100 mg/kg）對(duì)高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)的NAFLD模型小鼠的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可有效降低脂質(zhì)在小鼠肝組織中的沉積;進(jìn)一步的免疫組化結(jié)果顯示，小鼠肝組織中巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68明顯減少，提示肝臟炎癥反應(yīng)得到緩解。該團(tuán)隊(duì)通過Western blot實(shí)驗(yàn)和離體肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷干預(yù)后，小鼠肝組織或肝細(xì)胞中TXNIP、NLRP3、ASC、caspase-1和IL-1β表達(dá)水平均顯著降低，表明紅景天苷改善NAFLD的作用與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

3.2 改善肝損傷、肝纖維化

Zhang等[28]以四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷模型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，研究紅景天苷（10、30、100 mg/kg）的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可改善模型小鼠的肝功能，其作用機(jī)制與抑制細(xì)胞色素P450家族成員2E1的表達(dá)和NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。岳學(xué)良[29]研究了紅景天苷對(duì)肝纖維化模型小鼠的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可有效減輕小鼠肝纖維化程度，其作用機(jī)制可能與抑制肝組織中NLRP3炎癥小體的活性以及TNF-α、IL-6和IL-1β的過度表達(dá)有關(guān)。

3.3 改善結(jié)腸炎

Liu等[30]采用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)建立結(jié)腸炎模型小鼠，研究紅景天苷對(duì)該模型小鼠的改善作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)紅景天苷（15 mg/kg）干預(yù)后，小鼠結(jié)腸炎病理狀態(tài)明顯改善。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可降低小鼠體內(nèi)IL-1β、TNF-α、IL-10水平，并抑制NF-κB、p38 MAPK的過度活化;經(jīng)Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可劑量依賴性地抑制NLRP3炎癥小體的過度活化。由此可知，紅景天苷改善結(jié)腸炎的作用機(jī)制與抑制NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

4 其他

4.1 改善帕金森病

帕金森?。≒D）是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病[31]。Zhang等[32]以PD模型小鼠為研究對(duì)象，考察紅景天苷（40、80 mg/kg）對(duì)PD的干預(yù)作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可改善PD模型小鼠的癥狀，并可降低小鼠腦組織中IL-1β、IL-18、GSDMD水平;離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紅景天苷（2、10、50 μmol/L）可抑制PC-12、BV2細(xì)胞中NLRP3炎癥小體活性，并減輕caspase-1介導(dǎo)的GSDMD剪切作用。由此推測(cè)，紅景天苷可能通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程而發(fā)揮改善PD的作用。

4.2 改善肺損傷

呼吸窘迫綜合征患者在臨床治療過程中往往會(huì)進(jìn)行機(jī)械通氣治療，但這種治療方式常會(huì)引起通氣性肺損傷[33]。Wang等[34]通過建立通氣性肺損傷模型小鼠來研究紅景天苷的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在通氣前腹腔注射50 mg/kg的紅景天苷可有效改善小鼠肺損傷;進(jìn)一步的Western blot檢測(cè)結(jié)果顯示，紅景天苷可抑制小鼠肺組織中NLRP3炎癥小體的活性并上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)[34]。

You等[35]采用脂多糖誘導(dǎo)HUVECs，以模擬肺部感染時(shí)病原菌對(duì)肺部血管內(nèi)皮的損傷作用，并研究紅景天苷對(duì)此的干預(yù)效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅景天苷（50 μmol/L）可降低HUVECs的氧化應(yīng)激與凋亡水平，其作用機(jī)制可能與抑制細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的活性有關(guān)。

綜上，筆者對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性發(fā)揮治療相關(guān)疾病的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納，如圖1所示。

5 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)紅景天苷通過抑制NLRP3炎癥小體活性干預(yù)相關(guān)疾病的機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，可知紅景天苷對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常、糖尿病及其并發(fā)癥、NAFLD、肝損傷、結(jié)腸炎等均具有良好的改善作用，其干預(yù)劑量最小為15 mg/kg[30]、最大為100 mg/kg[7，26，28]。

紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。激活后的AMPK一方面可通過作用于糖應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（ChREBP）來降低TXNIP mRNA表達(dá)水平，另一方面可直接磷酸化TXNIP，使之加速降解，從而抑制NLRP3炎癥小體的活性[18-19]。NF-κB是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，可參與NLRP3炎癥小體構(gòu)成蛋白的基因轉(zhuǎn)錄過程，有報(bào)道認(rèn)為紅景天苷對(duì)NLRP3炎癥小體的抑制作用可能與抑制NF-κB有關(guān)[20，22]。從本文綜述結(jié)果可知，紅景天苷可通過激活A(yù)MPK，抑制TXNIP/NLRP3信號(hào)通路活性以及caspase-1、IL-1β的表達(dá)而發(fā)揮改善動(dòng)脈粥樣硬化、室性心律失常等疾病的作用;可通過抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡過程來發(fā)揮改善PD等疾病的作用。

NLRP3炎癥小體及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)廣泛參與了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信號(hào)調(diào)控，與心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但紅景天苷可否通過抑制NLRP3炎癥小體發(fā)揮對(duì)其他疾病的干預(yù)治療作用，仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2021-05-19 修回日期：2021-09-09）

（編輯：唐曉蓮）