從多模式全身麻醉談平衡麻醉的少阿片化趨勢(shì)

吳云, 韓偉, 王鵬磊, 張野

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科, 安徽 合肥 230601)

意識(shí)消失、無(wú)體動(dòng)及控制手術(shù)應(yīng)激所導(dǎo)致的自主神經(jīng)反射是全身麻醉的三大基石。 1846年乙醚麻醉的成功實(shí)施成為全身麻醉的第一個(gè)里程碑。 人們發(fā)現(xiàn), 由單一藥物實(shí)現(xiàn)的全身麻醉需要高濃度(劑量)的麻醉藥物, 這將會(huì)對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生極大影響, 藥物相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率也大大提高。 因此, 2種 麻醉藥物相結(jié)合的“平衡麻醉”理念應(yīng)運(yùn)而生[1]。 “平衡麻醉”通過(guò)藥物的相互作用, 一方面減少麻醉藥物的效應(yīng)劑量, 另一方面能夠更加有效地抑制應(yīng)激反應(yīng)。 阿片類藥物憑借較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用, 在構(gòu)成全麻催眠、鎮(zhèn)痛、肌肉松弛三大要素中占有著非常重要的地位。 尤其自1962年合成芬太尼問(wèn)世以來(lái), 鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)的芬太尼類藥物迅速為“平衡麻醉”帶來(lái)了革命性的變化, 其在鎮(zhèn)痛、抑制應(yīng)激反應(yīng), 發(fā)揮器官保護(hù)等作用的同時(shí), 表現(xiàn)出更加穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)特性, 因此, 以阿片類藥物為基礎(chǔ)的“平衡麻醉”成為了全身麻醉的主要模式。 但是, 這把雙刃劍在緩解疼痛的同時(shí), 也可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、呼吸抑制、痛覺過(guò)敏等并發(fā)癥[2], 這些均不利于患者的康復(fù), 并有悖于舒適化醫(yī)療的理念。 此外, 在西方國(guó)家, 阿片類藥物處方量的增加進(jìn)一步導(dǎo)致藥物濫用、成癮及過(guò)量致死等社會(huì)問(wèn)題。 這些均需要我們重新審視以阿片類藥物為基礎(chǔ)的“平衡麻醉”。 1997年, 丹麥哥本哈根大學(xué)Henrik Kehlet教授首次提出加速康復(fù)外科的創(chuàng)新理念, 即以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ), 通過(guò)多學(xué)科協(xié)作優(yōu)化圍術(shù)期處理的臨床路徑, 從而減少患者圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥, 縮短住院時(shí)間, 促進(jìn)患者康復(fù)。 其中便推薦術(shù)中使用短效麻醉藥物和鎮(zhèn)痛劑, 并提倡術(shù)后去阿片化鎮(zhèn)痛[3]。

那么, 如何取舍阿片類藥物, 并為患者提供有效、舒適的鎮(zhèn)痛治療, 使患者達(dá)到最佳的生理和心理功能, 同時(shí)避免藥物濫用成癮？這些將是當(dāng)今麻醉醫(yī)生亟待解決的重要問(wèn)題。

1 多模式全身麻醉

多模式全身麻醉是針對(duì)傷害性感受環(huán)路中的不同目標(biāo)選擇不同的抗傷害性藥物, 并持續(xù)監(jiān)測(cè)傷害性感受和意識(shí)水平, 通過(guò)鎮(zhèn)靜作用明確的鎮(zhèn)痛藥物, 減少全麻藥物的用量, 維持合適的意識(shí)水平, 通過(guò)持續(xù)的多模式鎮(zhèn)痛維持圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛。

疼痛是在清醒狀態(tài)下, 人們對(duì)傷害性信息不愉快的、有意識(shí)的感知。 當(dāng)患者處于意識(shí)消失的麻醉狀態(tài)時(shí), 機(jī)體對(duì)傷害性刺激做出神經(jīng)反應(yīng)的生理過(guò)程則通過(guò)傷害性感受表現(xiàn)出來(lái)。 因此, 麻醉與鎮(zhèn)痛旨在手術(shù)過(guò)程中抑制患者的傷害性感受, 在術(shù)后患者清醒后抑制痛覺信號(hào)的傳遞。 在神經(jīng)傳導(dǎo)過(guò)程中, 由于上行和下行通道中存在多種不同的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)通路, 因此, 抗傷害感受藥物可以在多個(gè)目標(biāo)上破壞傷害性信息處理而達(dá)到麻醉鎮(zhèn)痛效果。 以此為理論基礎(chǔ), 2018年, 美國(guó)麻省總醫(yī)院Brown等[4]提出多模式全身麻醉概念, 即針對(duì)傷害性感受環(huán)路中的不同目標(biāo)選擇特異的抗傷害性藥物, 以小劑量藥物協(xié)同作用而發(fā)揮最大效應(yīng), 同時(shí)減少藥物各自的不良反應(yīng)。 以此為依據(jù), 我們認(rèn)為多模式全身麻醉將可以減少平衡麻醉中過(guò)分依賴阿片類藥物, 從而減少阿片類藥物帶來(lái)的副作用或?yàn)E用, 并達(dá)到控制自主神經(jīng)系統(tǒng)的目標(biāo)。 所以我們推測(cè)基于少阿片化的多模式全身麻醉將成為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛管理的新模式。

少阿片化是聯(lián)合應(yīng)用不同鎮(zhèn)痛技術(shù)或作用機(jī)制不同的非阿片類抗傷害感受藥物如右美托咪定、非甾體類抗炎藥、利多卡因、鎂劑、氯胺酮等, 作用于疼痛傳導(dǎo)通路的不同靶點(diǎn), 發(fā)揮鎮(zhèn)痛的相加或協(xié)同作用, 以期減少患者對(duì)阿片類藥物的暴露(圖1)。

SEV: 七氟醚； Prop: 丙泊酚； KET: 氯胺酮； Mg: 鎂劑； DEX: 右美托咪定； NSAIDs: 非甾體類抗炎藥； Lido: 利多卡因； NMB: 肌松藥； MGA: 多模式全身麻醉.

2 非阿片類抗傷害性藥物

2.1 右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑, 其通過(guò)激動(dòng)突觸前膜上的α2受體, 負(fù)反饋調(diào)控突觸前膜減少去甲腎上腺素的釋放, 一方面阻斷藍(lán)斑到皮層下的上行去甲腎上腺素通路的激活, 產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用； 另一方面抑制脊髓及脊髓上、甚至外周下行痛覺通路的活性增強(qiáng)而發(fā)揮抗疼痛傷害性感受作用, 并且對(duì)呼吸抑制作用輕微[5]。 這些藥理特性恰好彌補(bǔ)了當(dāng)前全麻復(fù)合用藥在抑制應(yīng)激反應(yīng)上的不足。 本研究發(fā)現(xiàn), 右美托咪定于全麻中應(yīng)用可以減少胃癌手術(shù)中的應(yīng)激和炎癥反應(yīng), 與硬膜外+全麻效應(yīng)相當(dāng), 且血流動(dòng)力學(xué)也較穩(wěn)定, 這種“藥物硬膜外”可以減少全麻藥的用量, 如阿片類鎮(zhèn)痛藥, 而且副作用比硬膜外小[6]。 另有研究發(fā)現(xiàn), 術(shù)中及術(shù)后靜脈輸注右美托咪定能夠減少開腹手術(shù)中瑞芬太尼用量, 減少術(shù)后48 h疼痛評(píng)分, 促進(jìn)患者腸道功能恢復(fù), 并提高患者滿意度[7]。 此外, 右美托咪定可作為一種局麻藥增強(qiáng)劑, 且不對(duì)神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用, 可安全應(yīng)用于鞘內(nèi)和外周神經(jīng), 其機(jī)制與右美托咪定對(duì)神經(jīng)纖維產(chǎn)生超極化和阻斷了軸突傳輸有關(guān)[8]。 右美托咪定與局麻藥混合, 可使得感覺和運(yùn)動(dòng)阻滯起效加快, 阻滯時(shí)間延長(zhǎng), 推遲補(bǔ)充鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間, 減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量, 降低術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率[9]。 研究發(fā)現(xiàn), 與靜脈給予右美托咪定相比, 外周神經(jīng)阻滯局麻藥中使用右美托咪定能夠產(chǎn)生相似程度的阻滯增強(qiáng)效應(yīng), 而且不延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)阻滯時(shí)間[10]。

2.2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID)與對(duì)乙酰氨基酚

手術(shù)損傷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂, 釋放花生四烯酸, 環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)將其轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效的傷害性炎性介質(zhì)——前列腺素。 NSAID則通過(guò)抑制COX而阻斷前列腺素的生成, 發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用。 Cassinelli等[11]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究比較了腰椎手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛方案中NSAID的臨床效果, 發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助使用NSAID鎮(zhèn)痛, 能夠有效減少嗎啡用量, 且患者疼痛能夠得到明顯改善。 對(duì)乙酰氨基酚類藥物主要抑制中樞前列腺素的合成, 與其他NSAID不同之處在于對(duì)乙酰氨基酚對(duì)血小板功能及腎功能影響較NSAID小[12], 因此非常適用于圍術(shù)期的鎮(zhèn)痛。 Aryaie等[13]研究發(fā)現(xiàn), 在直腸手術(shù)患者中, 靜脈給予對(duì)乙酰氨基酚較安慰劑組能夠減少術(shù)后24 h與48 h阿片類藥物用量, 且患者胃腸功能恢復(fù)時(shí)間、開始進(jìn)食時(shí)間縮短, 術(shù)后腸梗阻發(fā)生率降低, 住院時(shí)間也相應(yīng)縮短。

2.3 利多卡因

利多卡因?yàn)轷０奉惥致樗? 通過(guò)阻斷鈉通道抑制動(dòng)作電位的傳導(dǎo)而發(fā)揮神經(jīng)阻滯作用。 此外靜脈用藥則可能通過(guò)抗炎與免疫調(diào)節(jié)等機(jī)制發(fā)揮抗傷害作用[14]。 在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中靜脈輸注利多卡因, 能夠顯著減少芬太尼用量, 患者腸道功能恢復(fù)時(shí)間快, 同時(shí)利多卡因顯著減少了患者細(xì)胞因子IL-6與 IL-8的釋放[14]。 在婦科子宮切除術(shù)中, 靜脈輸注利多卡因同樣能夠產(chǎn)生少阿片化鎮(zhèn)痛及促進(jìn)腸道恢復(fù)作用, 而且利多卡因結(jié)合右美托咪定能夠進(jìn)一步加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[15]。 因此, 利多卡因靜脈用藥尤其適用于腹部手術(shù)的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛, 保護(hù)腸道功能, 加速患者術(shù)后康復(fù)。

2.4 氯胺酮和鎂劑

氯胺酮和鎂劑主要通過(guò)抑制傷害性感受傳入信號(hào)通路中的興奮性谷氨酸受體——N-甲基-D-天門冬氨酸受體和腦干發(fā)出的興奮投射而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[16-17], 此外, 氯胺酮還可對(duì)阿片類受體、單胺能類受體、膽堿能遞質(zhì)受體、γ氨基丁酸受體和鈣離子通道等產(chǎn)生作用[18], 并且對(duì)呼吸、心血管系統(tǒng)影響較輕微。 研究發(fā)現(xiàn), 氯胺酮和鎂劑均能夠產(chǎn)生少阿片化作用, 并提高患者術(shù)后生存質(zhì)量[17, 19-20]。 近年來(lái), S-氯胺酮作為一種新型鎮(zhèn)痛藥物逐漸為人們所熟識(shí)。 與傳統(tǒng)消旋氯胺酮相比, 右旋氯胺酮與N-甲基-D-天門冬氨酸受體的親和力更強(qiáng), 鎮(zhèn)痛、催眠強(qiáng)度是傳統(tǒng)消旋體氯胺酮的2倍, 而且藥物消除更快、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕、呼吸道分泌物少。 在一項(xiàng)慢性阿片依賴人群行脊柱手術(shù)的調(diào)查中發(fā)現(xiàn), 術(shù)中使用S-氯胺酮能夠減少術(shù)后1年中阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用量, 并減少靜息痛評(píng)分[21]。 隨著S-氯胺酮在國(guó)內(nèi)的上市, 其介導(dǎo)的少阿片化麻醉應(yīng)用前景將會(huì)更加廣闊。

2.5 艾司洛爾

艾司洛爾是短效的β受體阻滯劑, 靜脈注射能夠抑制傷害性刺激所誘發(fā)的交感神經(jīng)反射, 其機(jī)制可能與阻斷中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)痛覺信號(hào)興奮性或調(diào)節(jié)腎上腺素能活性有關(guān), 因此能夠有效地抑制不良刺激所引起的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。 在子宮切除術(shù)中靜脈持續(xù)輸注艾司洛爾, 能夠減少術(shù)中異氟醚與芬太尼用量, 并有效抑制氣管插管、切皮以及拔管所產(chǎn)生的血壓、心率變化； 同時(shí)減少患者術(shù)后嗎啡用量[22]。

由此可以看出, 如果將不同機(jī)制的抗傷害性藥物聯(lián)合使用, 將能從多靶點(diǎn)阻斷傷害性刺激信息的傳遞, 并且在減少阿片類藥物的基礎(chǔ)上, 達(dá)到舒適的鎮(zhèn)痛。

3 多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)

多模式鎮(zhèn)痛管理中, 除了多種非阿片類藥物的聯(lián)合使用, 結(jié)合多種鎮(zhèn)痛技術(shù)同樣能夠減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用及其不良反應(yīng)。 區(qū)域麻醉是實(shí)現(xiàn)多模式鎮(zhèn)痛以及加速康復(fù)外科的重要方式之一, 無(wú)論是椎管內(nèi)還是外周神經(jīng)阻滯, 結(jié)合非阿片鎮(zhèn)痛藥物均能夠使患者在術(shù)后持續(xù)數(shù)天達(dá)到少阿片化鎮(zhèn)痛。 研究發(fā)現(xiàn), 腹部大手術(shù)使用硬膜外鎮(zhèn)痛能夠有效減少患者術(shù)后疼痛評(píng)分及阿片類藥物使用量, 同時(shí)術(shù)后生存率得到顯著提高[23]。 近年來(lái), 隨著可視化技術(shù)的發(fā)展, 精準(zhǔn)定位下的外周神經(jīng)阻滯逐漸成為多模式鎮(zhèn)痛方案中的重要途徑, 多項(xiàng)臨床研究均證實(shí), 神經(jīng)阻滯技術(shù)復(fù)合全身麻醉能夠有效減少阿片類藥物的消耗, 并提高患者術(shù)后生活質(zhì)量[24]。

4 少阿片化麻醉受益人群

基于阿片類藥物的副作用, 某些特異的人群將更迫切需要實(shí)施少阿片化麻醉。 其中包括肥胖人群、腫瘤手術(shù)患者、慢性疼痛患者以及阿片依賴人群等。

傳統(tǒng)以阿片類藥物為主的疼痛治療往往引起肥胖患者呼吸功能抑制, 導(dǎo)致睡眠呼吸紊亂的發(fā)病率和死亡率增加, 因此, 對(duì)于肥胖患者推薦使用局部鎮(zhèn)痛技術(shù)和非阿片類鎮(zhèn)痛藥物組成的多模式鎮(zhèn)痛方案[25]。 在腫瘤患者中, 一項(xiàng)對(duì)2302名癌癥患者術(shù)后3年評(píng)估的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[26], 圍術(shù)期阿片類藥物的使用量與癌癥患者的生存率呈負(fù)相關(guān)； 在慢性疼痛患者的研究中發(fā)現(xiàn), 長(zhǎng)期阿片類藥物治療可能會(huì)改變此類患者的免疫系統(tǒng), 產(chǎn)生免疫抑制, 增加其感染風(fēng)險(xiǎn), 并導(dǎo)致痛覺敏化[27-28], 這提示少阿片化麻醉鎮(zhèn)痛將更有利于腫瘤患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸以及提高慢性疼痛患者的生活質(zhì)量。 對(duì)于阿片依賴人群的急性疼痛管理中, 則推薦在維持適量阿片劑量的同時(shí), 積極倡導(dǎo)少阿片化鎮(zhèn)痛策略, 由于α2受體激動(dòng)劑能夠減少戒斷癥狀, 所以使用α2受體激動(dòng)劑進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療將使患者更加獲益[29]。

5 少阿片化麻醉的局限和發(fā)展

阿片類藥物的使用已有上千年的歷史, 由于具有心血管穩(wěn)定性、強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛作用, 并能夠消除由疼痛引起的精神緊張和煩躁不安等情緒反應(yīng)、減輕應(yīng)激反應(yīng), 目前仍無(wú)其他等效藥物可替代。 此外, 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物同樣存在不良反應(yīng), 如右美托咪定能夠?qū)е滦膭?dòng)過(guò)緩、低血壓； NSAID可致腎毒性、心臟缺血, 聯(lián)合用藥仍然存在呼吸抑制、認(rèn)知功能障礙等風(fēng)險(xiǎn)。 因此, 少阿片化麻醉發(fā)展模式還不成熟, 其禁忌證尚不清楚。 除此之外, 目前還需要開發(fā)更可靠的技術(shù)和指標(biāo)進(jìn)行客觀監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)少阿片化麻醉?xiàng)l件下的痛覺異常, 從而提高圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的安全性與有效性。 未來(lái)的挑戰(zhàn)包括使用大型數(shù)據(jù)庫(kù)客觀記錄短期和長(zhǎng)期的益處, 以實(shí)施個(gè)體化方案。

麻醉醫(yī)生是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療的主力軍, 同時(shí)也是加速康復(fù)外科及舒適化醫(yī)療的主要踐行者, 因此, 如何將以阿片類藥物為基礎(chǔ)的平衡麻醉模式轉(zhuǎn)變?yōu)樯侔⑵亩嗄Ｊ饺砺樽砣沃氐肋h(yuǎn), 這需要通過(guò)無(wú)數(shù)的循證研究去探索驗(yàn)證。