11例兒童炎性肌纖維母細(xì)胞瘤臨床分析

黃閃，孫紅啟，劉江華，王利娟，劉煒

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 a.血液腫瘤科;b.鄭州市兒童感染與免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450018)

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)是一種少見的交界性腫瘤，由肌纖維母細(xì)胞異常增生引起[1]。2002年WHO定義其為由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成常伴有大量漿細(xì)胞和(或)淋巴細(xì)胞的一種真性腫瘤，常見于肺、腹膜、腸系膜和頭頸部等[2]。因其罕見性及臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床易誤診或延誤診斷。本研究總結(jié)了鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的11例IMT患兒的臨床資料，總結(jié)該疾病的臨床特點(diǎn)、診斷及治療經(jīng)驗(yàn)，加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，增強(qiáng)臨床診治規(guī)范性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2015年1月至2019年1月在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診為ITM的11例患兒的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理確診IMT，排除其他纖維母細(xì)胞瘤，如上皮樣IMT等；(2)臨床資料及隨訪完整；(3)初次在鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院確診。病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)外院治療后復(fù)發(fā)；(3)自行退出。

1.2 資料收集(1)性別、年齡、發(fā)病時(shí)的臨床表現(xiàn)、發(fā)病部位、腫瘤大?。?2)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物[神經(jīng)元烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)]、血生化檢測(cè)；(3)彩超、CT檢查；(4)免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果；(5)治療和生存情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)11例患兒中男4例，女7例，男女比例為0.57∶1。發(fā)病年齡為13 d～11歲，中位發(fā)病年齡為40.58個(gè)月。8例腹部IMT表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹部局部包塊等癥狀，3例肺部IMT表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、局部包塊等癥狀。腫瘤最大直徑為2.5～25.0 cm，中位直徑為(7.02±1.43)cm。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查(1)血常規(guī)：11例患兒均接受血常規(guī)檢查，其中貧血10例(90.90%)，血紅蛋白水平67～114 g·L-1，平均85 g·L-1；血小板增高8例(72.72%)，血小板計(jì)數(shù)(311～1 080)×109L-1，平均622×109L-1。(2)腫瘤標(biāo)志物：11例患兒均接受腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，其中NSE升高5例(45.45%)，NSE水平22.91～46.73 μg·L-1，平均37.06 μg·L-1；AFP升高1例(9.09%)，AFP>1 000 μg·L-1，為13 d新生兒；CEA均在正常范圍內(nèi)。(3)血生化：11例患兒血生化檢測(cè)結(jié)果，其中3例乳酸脫氫酶增高(27.27%)，乳酸脫氫酶水平258.7～392.0 U·L-1，平均340.6 U·L-1。

2.3 影像學(xué)檢查11例患兒均接受彩超檢查，均發(fā)現(xiàn)占位性病變，均為單發(fā)病灶。其中8例腹部IMT發(fā)病部位涉及橫結(jié)腸、回盲部、十二指腸、小腸、腸系膜、大網(wǎng)膜、腹膜后、小腸；3例肺部IMT均為左肺，1例浸潤左胸壁，1例侵犯膈肌。11例中8例行腫瘤相關(guān)部位CT平掃和增強(qiáng)掃描，增強(qiáng)CT檢查示，實(shí)性或囊實(shí)性包塊均不均勻強(qiáng)化或明顯強(qiáng)化，CT值30～180 HU，其腫物內(nèi)部均存在液性低密度無強(qiáng)化區(qū)。1例原發(fā)腹膜后的IMT局部浸潤明顯，累及回盲腸部腸壁、腸系膜及大網(wǎng)膜，病灶邊界欠清晰，上至L1椎體水平，下至膀胱后上方，向前延伸至臍部，臍部膨隆，向后達(dá)脊柱前方，周圍腸管及膀胱上方明顯受壓，增強(qiáng)掃描后病灶明顯不均勻強(qiáng)化，肝右葉下緣(右腎下極外前方)可見多個(gè)不規(guī)則軟組織密度影，增強(qiáng)后動(dòng)、靜脈期強(qiáng)化程度均較正常肝實(shí)質(zhì)高。1例肺部IMT累及胸壁相鄰肋骨內(nèi)陷，左側(cè)肩胛骨受壓外移。1例肺部IMT累及膈肌。

2.4 病理結(jié)果11例患兒均通過手術(shù)切除腫瘤行病理學(xué)檢查確診為IMT。免疫組織化學(xué)：間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性6例(54.54%)，平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin，SMA)陽性10例(90.90%)，S-100蛋白陽性3例(27.27%)，結(jié)蛋白(desmin)陽性6例(54.54%)，波形蛋白(vimentin)陽性10例(90.90%)，細(xì)胞核增殖抗原Ki-67為8%～40%。復(fù)發(fā)5例中3例Ki-67為30%～40%，3例ALK(-)；死亡2例中1例Ki-67為40%，1例ALK(-)。

2.5 治療及預(yù)后11例患兒均經(jīng)手術(shù)切除局部腫塊。3例原發(fā)肺部的IMT患兒行肺內(nèi)占位切除術(shù)聯(lián)合肺葉修補(bǔ)術(shù)，累及胸壁者行胸壁腫物切除術(shù)，1例術(shù)后反復(fù)肺部感染，隨訪3個(gè)月死亡；1例無病生存；1例術(shù)后接受“環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、順鉑”4個(gè)療程化療聯(lián)合8個(gè)療程放療，6個(gè)月后腫瘤仍進(jìn)展，隨訪10個(gè)月死亡。8例原發(fā)腹部的IMT患兒僅接受手術(shù)切除，4例無病生存，4例術(shù)后復(fù)發(fā)，帶瘤生存。

3 討論

IMT是一種罕見的間葉性腫瘤，多見于兒童和青少年，男孩多于女孩，以原發(fā)于肺、腸系膜、腹盆腔及頭頸部多見，原發(fā)膀胱、腎臟、四肢者少見[3]。IMT臨床表現(xiàn)無特異性，一般以原發(fā)部位腫瘤壓迫、浸潤周圍組織相關(guān)，原發(fā)于肺部、頸部者多以咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、局部包塊等為首發(fā)癥狀就診，原發(fā)于腹腔者多以腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、腹部包塊等癥狀就診。本研究11例患兒，男女比例為0.57∶1，女孩多見，與既往研究不一致，可能與本研究病例樣本量較小有關(guān)。原發(fā)于左肺、腸系膜及腹部，首發(fā)癥狀與既往研究一致。

IMT是實(shí)體腫瘤的一種，彩超及CT檢查為常見的輔助檢查手段。彩超可初步了解腫瘤原發(fā)病灶部位及大小，再進(jìn)一步行CT檢查具體了解病灶的位置，與周圍組織的關(guān)系、是否存在轉(zhuǎn)移及浸潤，增強(qiáng)CT可進(jìn)一步了解原發(fā)病灶與周圍組織、血管的關(guān)系、腫瘤的血供情況及與周圍血管的包繞情況[4]，為臨床手術(shù)方式的選擇提供有力的參考依據(jù)，可縮小手術(shù)切口，減少術(shù)中出血風(fēng)險(xiǎn)，協(xié)助制定更合理的手術(shù)治療方案，增加手術(shù)安全性。IMT在彩超及影像學(xué)檢查中無特異性表現(xiàn)，僅能顯示出占位情況，無法判斷腫瘤性質(zhì)。本研究11例患兒接受彩超檢查均發(fā)現(xiàn)占位性病變，其中8例行原發(fā)部位CT平掃聯(lián)合增強(qiáng)掃描，表現(xiàn)為實(shí)性或囊實(shí)性混雜密度包塊，強(qiáng)化后呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化或不均勻強(qiáng)化，腫塊較大者其內(nèi)部出現(xiàn)液性低密度影，增強(qiáng)后無明顯強(qiáng)化，考慮為腫瘤血供不足所致液化壞死。同時(shí)IMT無特異性腫瘤標(biāo)記，本研究中，5例患兒NSE高于正常，但無明顯升高，且NSE升高可受感染、免疫等多種因素影響，非IMT特異性標(biāo)記。1例AFP>1 000 μg·L-1患兒為13 d新生兒，AFP增高考慮為生理性因素。

病理及免疫組織化學(xué)染色是IMT確診的金指標(biāo)。IMT鏡下的特征性改變?yōu)樗笮渭±w維母細(xì)胞伴炎癥細(xì)胞浸潤。Coffin等[5]提出了3種病理組織學(xué)類型，分別為黏液型、致密梭形細(xì)胞型、少細(xì)胞纖維型。本研究11例患兒均為致密梭形細(xì)胞型。IMT多存在vimentin、SMA、desmin陽性。本研究顯示，IMT存在染色體2p23位ALK受體酪氨酸激酶活化，陽性率可達(dá)89%，且ALK陰性者侵襲性更強(qiáng)，易早期復(fù)發(fā)[6]。本研究病例SMA陽性率為90.90%，vimentin陽性率為90.90%，desmin陽性率為54.54%，ALK陽性率為54.54%。5例復(fù)發(fā)患兒中3例ALK(-)，2例死亡患兒中1例ALK(-)，未發(fā)現(xiàn)ALK與死亡率呈負(fù)相關(guān)性，可能與本研究病例數(shù)較少相關(guān)。同時(shí)本研究顯示，患兒預(yù)后與Ki-67活性存在相關(guān)性，5例復(fù)發(fā)患兒中Ki-67均大于10%，死亡患兒Ki-67陽性率大于15%，但本研究病例樣本量較小，Ki-67是否與IMT的預(yù)后明顯相關(guān)，仍需繼續(xù)隨訪研究。

兒童IMT多為良性病變，為惰性進(jìn)展，少數(shù)進(jìn)展快，具有潛在惡性，一般存活率>90%[7]。IMT作為低度惡性腫瘤，化療及放療效果均不理想，手術(shù)完整切除仍是影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究顯示IMT可自行消退[8]。有一種上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤具有BANBP2-ALK基因融合[9]，侵襲性強(qiáng)，惡性程度高，進(jìn)展快，易早復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，手術(shù)切除是其主要的治療手段[10]。對(duì)于手術(shù)難以完整切除、多發(fā)轉(zhuǎn)移IMT患兒可行化療，目前采用的化療藥物一般包括長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑、卡鉑、更生霉素、依托泊苷等[11]。也有研究顯示，對(duì)多發(fā)轉(zhuǎn)移患兒可行激素治療，隨訪6 a腫瘤無明顯生長(zhǎng)[12]。對(duì)于ALK陽性不易手術(shù)、多次復(fù)發(fā)患兒可考慮激酶抑制劑即克唑替尼治療。Mosse等[13]研究顯示，14例ALK陽性多發(fā)轉(zhuǎn)移或不易手術(shù)患兒，口服克唑替尼治療，緩解率86%，完全緩解率36%，但克唑替尼的終止治療時(shí)間及耐藥機(jī)制尚在研究中。本研究?jī)H1例患兒接受4個(gè)療程化療聯(lián)合8個(gè)療程放療，但隨訪10個(gè)月仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，短期內(nèi)死亡，提示化療對(duì)該疾病療效欠佳。6例ALK陽性患兒因經(jīng)濟(jì)等各種原因均未接受克唑替尼靶向治療。

研究顯示，IMT肺外復(fù)發(fā)率明顯高于肺內(nèi)，分別為25%和5%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率<5%[14]。IMT的復(fù)發(fā)多為局灶復(fù)發(fā)，與腫瘤的浸潤性、是否完整手術(shù)切除、局部粘連相關(guān)。本研究病例5例，1例為腫瘤與周圍輸尿管、膀胱、大網(wǎng)膜、髂血管粘連嚴(yán)重，分離困難，術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā)。1例腫瘤巨大，存在肝轉(zhuǎn)移，術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)。1例存在膈肌轉(zhuǎn)移，術(shù)后化療及放療，但術(shù)后6個(gè)月進(jìn)展，隨訪10個(gè)月死亡。2例術(shù)前僅接受腹部彩超檢查，為非計(jì)劃手術(shù)切除。

IMT的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、腫瘤標(biāo)志物等檢查均無特異性。對(duì)于發(fā)生于肺部及腹部包塊，存在惰性生長(zhǎng)特性的占位性病變，應(yīng)考慮IMT的可能，盡早完善相關(guān)影像學(xué)檢查，行計(jì)劃性手術(shù)切除，不能完整手術(shù)切除的病例，可行適當(dāng)?shù)姆暖?、化療或克唑替尼靶向治療，但目前臨床療效尚欠佳，有待進(jìn)一步研究。