擴(kuò)散加權(quán)成像在評(píng)估宮頸癌預(yù)后中的應(yīng)用現(xiàn)狀

劉麗秋，張繼

1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116044；2.泰州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 泰州 225300

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤中發(fā)病率及死亡率位列第四。2018年世界范圍內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例約57萬人，死亡病例約31.1萬人[1]，其中發(fā)展中國(guó)家病例約占87%[2]。影響宮頸癌預(yù)后的因素主要包括腫瘤體積、分期、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。由于宮頸癌早期癥狀隱匿，一旦發(fā)現(xiàn)多處于中晚期，故早期確診、早期治療尤為重要。磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)通過檢測(cè)病變組織內(nèi)信號(hào)變化、觀察病變區(qū)信號(hào)強(qiáng)度和定量測(cè)量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)間接反映病灶微觀結(jié)構(gòu)的變化，在形態(tài)學(xué)變化前即可發(fā)現(xiàn)病變。其臨床應(yīng)用價(jià)值主要包括病灶檢出及定性、評(píng)估病理特征、對(duì)疾病進(jìn)行臨床分期、評(píng)價(jià)治療效果及預(yù)測(cè)預(yù)后情況等。目前，DWI作為常規(guī)磁共振成像序列(magnetic resonance imaging，ΜRI)的補(bǔ)充已深入研究并廣泛應(yīng)用于我國(guó)宮頸癌的臨床診斷與治療中，但對(duì)于早期評(píng)估其預(yù)后的應(yīng)用及相關(guān)研究較少?；诖?，本文簡(jiǎn)述了磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù)在評(píng)估宮頸癌預(yù)后中的研究進(jìn)展，包括評(píng)估其病理特征、探討ADC值與宮頸癌預(yù)后相關(guān)因素的相關(guān)關(guān)系等方面，以期為宮頸癌的臨床診斷及預(yù)后提供更可靠依據(jù)。

1 DWI基本原理及相關(guān)參數(shù)

DWI通過對(duì)活體內(nèi)水分子擴(kuò)散受限程度的監(jiān)測(cè)來反映病變的細(xì)胞密度、核質(zhì)比等生物學(xué)信息，在臨床(尤其是在神經(jīng)領(lǐng)域)及基礎(chǔ)研究中都產(chǎn)生了重大影響。DWI通常由0 s/mm2、800～1 000 s/mm2兩個(gè)b值構(gòu)成。關(guān)于b值的選擇，有研究表明b值取1 300 s/mm2和1 600 s/mm2時(shí)觀察宮頸癌病灶的效果最佳[3]。在腫瘤、膿腫、纖維化等細(xì)胞密度高的組織中，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限，因此在高b值DWI圖像上表現(xiàn)為明顯的高信號(hào)。除定性診斷疾病外，DWI還可以通過定量測(cè)量ADC值獲得腫瘤微結(jié)構(gòu)的信息。ADC值與病變區(qū)細(xì)胞密度密切相關(guān)，病變組織細(xì)胞密度越高，相應(yīng)病變區(qū)內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的受限程度就越高，在ADC圖上顯示為低信號(hào)，ADC值則越低[4]。除此之外，影響ADC值的因素還包括細(xì)胞及細(xì)胞核大小、細(xì)胞膜通透性、細(xì)胞外成分(如膠原纖維和細(xì)胞外基質(zhì))等。DWI對(duì)宮頸癌的研究主要集中在測(cè)量ADC值、對(duì)病灶進(jìn)行定量分析。惡性腫瘤的ADC值往往較正常組織低。大多數(shù)研究所采用的ADC值測(cè)量方法是在腫瘤直徑最大的切面選取單個(gè)環(huán)形感興趣區(qū)或手動(dòng)勾畫最大的感興趣區(qū)，此外也可以采用全容積方式逐層勾畫感興趣區(qū)。

2 DWI在評(píng)估宮頸癌預(yù)后中的應(yīng)用

2.1 在評(píng)估宮頸癌病理特征中的應(yīng)用 宮頸鱗癌最常見，約占69%，腺癌其次，約占25%，其他病理類型罕見。病理類型和分化程度是決定宮頸癌治療方式、治療療效和患者生存期限的重要因素。研究表明宮頸腺癌的5年存活率較鱗癌低10%～20%[5]，是復(fù)發(fā)高危因素，常見復(fù)發(fā)部位有殘余宮頸、陰道穹窿及宮旁組織等，且腺癌對(duì)放療敏感性較差，預(yù)后差。因此，對(duì)宮頸癌病理類型的鑒別對(duì)患者預(yù)后具有十分重要的意義。目前研究表明，DWI在區(qū)分腫瘤病理類型、分化程度等方面具有一定價(jià)值。宮頸腺癌的ADC值通常高于鱗癌，而對(duì)于分化較差的腫瘤，細(xì)胞密度增加、細(xì)胞核增大、著色度和核質(zhì)比增高可能導(dǎo)致ADC值明顯下降。GU等[6]對(duì)103例宮頸鱗癌和17例宮頸腺癌患者的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，宮頸鱗癌ADC平均值(0.919±0.113)×10-3mm2/s低于宮頸腺癌ADC平均值(0.999±0.184)×10-3mm2/s，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。黃文亮等[7]分別測(cè)量了43例宮頸鱗癌及8例宮頸腺癌b值分別為0 s/mm2、800 s/mm2時(shí)的ADC值，發(fā)現(xiàn)鱗癌ADC值低于腺癌，認(rèn)為ADC值在一定程度上可以反映宮頸癌的病理類型。張潔等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在不同b值時(shí)，宮頸鱗癌和腺癌的ADC值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。造成這一差異的原因可能是宮頸腺癌的黏液分泌增加影響了水分子擴(kuò)散，從而導(dǎo)致腺癌與鱗癌ADC值的差異。此外，黃文亮等[7]認(rèn)為，與中、高分化組相比，低分化組ADC值較低。XUE等[9]對(duì)53例宮頸癌統(tǒng)計(jì)分析，其中高分化組ADC平均值為(1 143.67±103.19)×10-6mm2/s，中分化組ADC平均值為(1 065.55±154.79)×10-6mm2/s，低分化組ADC平均值為(1 033.03±192.58)×10-6mm2/s，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而證明ADC值可以無創(chuàng)的預(yù)測(cè)宮頸癌的分化程度。DOWNEY等[10]的研究結(jié)果也證實(shí)了這一結(jié)論。SCHOB等[11]的研究指出了低分化組宮頸癌ADC最小值明顯低于高分化組。這可能是由于高分化腫瘤組織結(jié)構(gòu)在一定程度上與健康宮頸組織相似，因此ADC值更接近于健康宮頸組織。相反，低分化腫瘤與健康宮頸組織相比表現(xiàn)出明顯的形態(tài)學(xué)差異，相應(yīng)的ADC值也明顯降低。

2.2 在監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用 宮頸癌術(shù)前影像學(xué)檢查判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對(duì)臨床治療意義甚大。目前，常規(guī)ΜRI檢查對(duì)直徑不足1 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)敏感性較低，而淋巴播散通常與原發(fā)腫瘤的組織學(xué)變化有關(guān)，DWI因其特殊的成像原理有望成為檢測(cè)盆腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的重要手段。已有研究證實(shí)，DWI聯(lián)合T2加權(quán)成像的影像學(xué)特征可以更準(zhǔn)確地檢出轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。XUE等[12]以0.921×10-3mm2/s為ADC截?cái)嘀翟\斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)靈敏度為100%，特異度為86%，證實(shí)了正常淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)間ADC值存在明顯差異，認(rèn)為ADC值可以用于鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。王志濤等[13]認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ADC平均值及ADC最小值均低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。然而，SONG等[14]研究了DWI能否鑒別正常大小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，認(rèn)為正常大小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)與良性淋巴結(jié)之間的ADC值差異不明顯；但是，原始病灶的ADC值可以預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛力。ΜONGULA等[15]和徐姝等[16]的研究也證實(shí)了與無轉(zhuǎn)移組病例相比，轉(zhuǎn)移組的宮頸癌ADC平均值更低，這可能提示了宮頸癌ADC平均值越低，病灶的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大。YU等[17]認(rèn)為，從宮頸癌原發(fā)病灶的ADC圖中衍生的影像組學(xué)特征一定程度上可以預(yù)測(cè)Ⅰb-Ⅱa期宮頸鱗癌患者的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這可能有助于臨床針對(duì)性治療。目前，多數(shù)研究認(rèn)為ADC值可鑒別轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，且可預(yù)測(cè)宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛力，但對(duì)于正常大小的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)鑒別困難，尚需進(jìn)一步研究。

2.3 與其他預(yù)后相關(guān)因素的關(guān)系

2.3.1 與Ki-67指數(shù)的相關(guān)關(guān)系 細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67為ΜIB1單克隆抗體染色圖像中染色細(xì)胞核的百分比，其指數(shù)增加代表了細(xì)胞增殖活躍，反映腫瘤細(xì)胞的增殖速率。Ki-67陽(yáng)性者反映組織細(xì)胞侵襲性強(qiáng)且易復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。既往研究表明，與正常宮頸組織和癌前病變相比，浸潤(rùn)性宮頸癌Ki-67指數(shù)顯著增高[18]，說明浸潤(rùn)性宮頸癌的細(xì)胞增殖活性顯著增加。SUROV等[19]和韋明珠等[20]研究證實(shí)了宮頸癌ADC值與Ki-67指數(shù)具有相關(guān)性且呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于宮頸癌細(xì)胞增殖活性增加，病變區(qū)細(xì)胞密度增加等因素導(dǎo)致水分子彌散運(yùn)動(dòng)受限，從而使病灶在DWI圖像上表現(xiàn)為高信號(hào)，相應(yīng)的ADC值減低。而凌蕾等[21]則認(rèn)為宮頸癌ADC值與Ki-67指數(shù)之間的相關(guān)性較弱，可能是由于ADC平均值無法準(zhǔn)確地反映病灶最具代表性的病理學(xué)特點(diǎn)。對(duì)各種腫瘤的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，ADC最小值與Ki-67指數(shù)的相關(guān)性比ADC平均值更強(qiáng)[22]，原因可能是ADC最小值代表病變組織增殖最活躍的部分，因此與Ki-67指數(shù)的相關(guān)性更強(qiáng)。YANG等[23]對(duì)96例侵襲性宮頸癌患者(其中69例無淋巴血管侵犯，27例有淋巴血管侵犯)對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn)，淋巴血管侵犯陽(yáng)性組的Ki-67指數(shù)顯著高于淋巴血管侵犯陰性組，這說明了Ki-67指數(shù)越高，腫瘤的侵襲風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，該研究證實(shí)ADC最小值與Ki-67指數(shù)以及淋巴血管侵犯狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)。然而，此研究中淋巴血管侵犯陽(yáng)性組與陰性組間的ADC值無顯著差異，可能的原因是同為侵襲性宮頸癌，兩組間細(xì)胞差異較小，此結(jié)論有待深入研究。目前已有研究證實(shí)，在食管鱗狀細(xì)胞癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，Ki-67高表達(dá)組的ADC平均值要顯著低于Ki-67低表達(dá)組，即兩者間呈負(fù)相關(guān)[24-25]。ΜEYER等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌ADC平均值與Ki-67指數(shù)不具有相關(guān)性。

2.3.2 與VEGF表達(dá)的相關(guān)關(guān)系 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管內(nèi)皮細(xì)胞特有的一種可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管生成并增加腫瘤血管通透性的有絲分裂原，在腫瘤血管生成過程中的表達(dá)與分布密切相關(guān)。VEGF過表達(dá)常意味著腫瘤為富血供病變，惡性程度高且預(yù)后較差。有研究者推測(cè)ADC值能反映VEGF的表達(dá)情況。以往文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌、胰腺癌、卵巢癌和宮頸癌中ADC值與VEGF的表達(dá)呈正相關(guān)，其基本原理是VEGF表達(dá)的增高使得腫瘤新生血管增多，血管內(nèi)快速質(zhì)子增多，因此ADC值越高。相反，甲狀腺癌、肝癌、直腸癌、前列腺癌中ADC值與VEGF表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。ZHANG等[27]回顧了2000—2011年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，綜合結(jié)果提示VEGF與宮頸癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān)。LIU等[28]研究證實(shí)了宮頸癌最大ADC差值與VEGF表達(dá)水平之間呈正相關(guān)，因此，未來ADC值有望用以評(píng)估腫瘤新生血管情況。在葉斌強(qiáng)[29]的研究中，ADC平均值隨著VEGF陽(yáng)性表達(dá)升高而呈漸進(jìn)性增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明DWI可以在一定程度上反映宮頸癌灌注相關(guān)的組織病理學(xué)特征。然而，ΜEYER等[30]認(rèn)為ADC值與VEGF之間無顯著的相關(guān)性，原因可能是只有當(dāng)b值低至200 s/mm2時(shí)，DWI對(duì)灌注敏感[31]，而目前研究普遍采用高b值，故所得ADC值不能反映腫瘤灌注情況。且一項(xiàng)關(guān)于頭頸部惡性腫瘤的初步研究證實(shí)了微血管密度與ADC值不具有相關(guān)性，并指出DWI不能反映腫瘤灌注相關(guān)的組織病理學(xué)特征[32]。如果影像學(xué)檢查能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)宮頸癌中VEGF的表達(dá)，將可無創(chuàng)性評(píng)估腫瘤血供情況，為臨床制定治療方案提供更有效信息。且當(dāng)ADC值對(duì)VEGF表達(dá)引起的組織灌注相關(guān)病變足夠敏感時(shí)，DWI可能有助于評(píng)估VEGF靶向治療的治療反應(yīng)。

3 小結(jié)

DWI可提供除形態(tài)學(xué)改變外的腫瘤細(xì)胞微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞膜完整性等功能學(xué)信息，有助于發(fā)現(xiàn)疾病并描述其特征。較常規(guī)ΜRI相比，DWI的加入顯著提高了影像報(bào)告的準(zhǔn)確率，且避免了磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像的造影劑致敏風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用問題，在宮頸癌的診斷與分期、評(píng)估病理特征、監(jiān)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、評(píng)價(jià)放化療療效及預(yù)后評(píng)估等方面顯現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)，尤其是ADC值對(duì)宮頸癌預(yù)后情況具有客觀評(píng)估價(jià)值，未來可進(jìn)一步通過探尋ADC值與宮頸癌預(yù)后相關(guān)因素的關(guān)系無創(chuàng)的量化其惡性程度并評(píng)估其預(yù)后。然而由于成像設(shè)備及掃描方式不同，掃描參數(shù)各異，致使各研究結(jié)果尚無法統(tǒng)一。DWI成像的參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化問題有待今后進(jìn)一步研究。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和ΜRI技術(shù)的不斷完善和發(fā)展，DWI將在女性惡性腫瘤的診斷中顯示出更廣闊的應(yīng)用前景。