小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療進(jìn)展

李君宇綜述 夏利剛，2審校

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.深圳市人民醫(yī)院胃腸外科廣東 深圳 518000

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(small intestine neuroendocrine tumor，SI-NENs)是一種來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。小腸原發(fā)惡性腫瘤占所有胃腸道腫瘤的1%～2%。盡管SI-NENs相對(duì)罕見(jiàn)，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為1.2/10萬(wàn)[1]，但它們是小腸最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)NENs之一[1-2]。根據(jù)歐洲和加拿大的幾項(xiàng)大型研究，SI-NENs發(fā)病率近年來(lái)一直在上升[3]。局部和出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的SI-NENs患者的5年總生存率分別為70%～100%和35%～60%[4]，因此對(duì)SI-NENs的早期發(fā)現(xiàn)、早期診治顯得尤為重要。

1 臨床表現(xiàn)

SI-NENs原發(fā)腫瘤一般小于20 mm，常見(jiàn)于末端回腸。無(wú)論原發(fā)腫瘤大小如何，在30%～50%的病例中都表現(xiàn)為多發(fā)且聚集的病灶[4-6]。80%的患者確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7-11]。浸潤(rùn)的腸系膜淋巴結(jié)通常比原發(fā)腫瘤大，并伴有致密的纖維組織增生，常常導(dǎo)致回縮性腸系膜炎。當(dāng)纖維組織影響到小腸及腸系膜血管時(shí)，可引起腹痛、腸梗阻、腸系膜缺血和消化道出血等急性癥狀，約25%的患者需要急診手術(shù)[12]。SI-NENs的大小與腫瘤的惡性程度相關(guān)，但小于10 mm的腫瘤也可能出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，約50%的患者診斷時(shí)有肝轉(zhuǎn)移[13]。第二常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是腹膜，19%～33%的患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[10]。如同其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，SI-NENs一般無(wú)明顯癥狀，部分SI-NENs分泌肽類(lèi)激素和生物胺(如血清素，速激肽和前列腺素等)[14]，從而引起腸系膜纖維化、類(lèi)癌綜合征、類(lèi)癌危象和類(lèi)癌心臟病。廣泛的肝轉(zhuǎn)移會(huì)影響肝臟對(duì)激素的代謝功能，因此這些副癌綜合征常見(jiàn)于SI-NENs出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者[15]。此外，少量腫瘤表現(xiàn)為其他功能性腫瘤，如胃泌素瘤、生長(zhǎng)抑素瘤、降鈣素瘤以及罕見(jiàn)的十二指腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞副神經(jīng)節(jié)瘤[16]。

2 輔助檢查

2.1 生化檢查 血清嗜鉻粒蛋白A對(duì)NENs是比較有價(jià)值的標(biāo)志物，對(duì)局部腫瘤的敏感度為10%～50%，一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移則敏感度上升到70%～100%[17]。血清嗜鉻粒蛋白A對(duì)腫瘤的檢測(cè)、治療效果評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)都有一定意義。部分文獻(xiàn)認(rèn)為嗜鉻粒蛋白A的血清濃度與腫瘤嚴(yán)重程度相關(guān)，所以也運(yùn)用在術(shù)后隨訪，監(jiān)測(cè)病情變化[18-19]。但腎功能衰竭患者、嚴(yán)重高血壓病患者或者行質(zhì)子泵抑制劑治療的患者都可能出現(xiàn)血清嗜鉻粒蛋白A水平升高[20]。24 h尿液5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)對(duì)SI-NENs的敏感度是50%～70%，特異度是90%～100%[21]，分級(jí)越高的患者的5-HIAA分泌水平越高，在功能性腫瘤或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的病例里都會(huì)升高[22]。最近有研究表明，血清5-HIAA測(cè)定的效果與24 h尿液5-HIAA測(cè)定法相當(dāng)[23]。但一些藥物(如噻嗪類(lèi)和杏仁酸衍生物)和食物都可以影響血清5-HIAA的水平，因此檢查時(shí)應(yīng)排除相關(guān)的影響。一些研究認(rèn)為，血清素的水平與類(lèi)癌綜合征和類(lèi)癌心臟病相關(guān)[20，24]。除了血清嗜鉻粒蛋白A和5-HIAA，還有一些生化標(biāo)志物，如神經(jīng)激肽A、P物質(zhì)、胰酶和神經(jīng)元特異性烯醇化酶在一些研究中用于SI-NENs的診斷和檢測(cè)，但它們的作用尚未得到廣泛認(rèn)可[20]。十二指腸NENs偶爾會(huì)合并卓艾綜合征，因此考慮十二指腸NENs時(shí)也應(yīng)檢查血清胃泌素。

2.2 影像學(xué)檢查 超聲對(duì)SI-NENs的作用相對(duì)有限，主要是用于肝轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)或者超聲引導(dǎo)下病理活檢。CT是SI-NENs最常見(jiàn)的影像學(xué)檢查，是術(shù)前臨床分期和手術(shù)計(jì)劃的重要基石。當(dāng)患者考慮SI-NENs時(shí)，應(yīng)行多期CT或ΜRI，至少包括動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期[17]，因?yàn)楦闻K轉(zhuǎn)移灶和一些SI-NENs血供豐富，可能僅在其中一個(gè)階段可見(jiàn)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，CT對(duì)原發(fā)性SI-NENs的敏感性為7%～38%，但如果出現(xiàn)腸系膜纖維化，敏感度會(huì)提升到82%[25]。消化道造影可以發(fā)現(xiàn)消化道中散在的微小腫瘤。當(dāng)結(jié)合鋇灌腸，靈敏度可以提升到50%～85%[17]。CT對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的敏感度分別為60%～70%和75%～100%[17]。ΜRI對(duì)SI-NENs肝轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移更為敏感，甚至比PET CT敏感度高，通常都需要行術(shù)前ΜRI來(lái)評(píng)估腫瘤切除的可行性[26]。在SI-NENs中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶(＜1 mm)時(shí)往往都伴隨著大體轉(zhuǎn)移[27]。大多數(shù)SI-NENs都有高密度生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)，因而生長(zhǎng)抑素受體成像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)對(duì)檢測(cè)SI-NENs效果良好，其中分級(jí)越早，生長(zhǎng)抑素受體的表達(dá)程度越高[28]。對(duì)于需要開(kāi)展肽受體放射性核素治療的患者，需先行生長(zhǎng)抑素受體成像以評(píng)估生長(zhǎng)抑素受體的數(shù)量。受體較多往往也意味著更好的預(yù)后。68Ga-PET CT對(duì)NENs的敏感性大于94%，特異性大于92%[29]。FDG-PET CT有評(píng)估SI-NENs預(yù)后的效果，高FDG攝取是獨(dú)立不良預(yù)后因素，其結(jié)果結(jié)合SRS可以進(jìn)行代謝分級(jí)。對(duì)于SI-NENs，代謝分級(jí)比Ki-67增殖指數(shù)要更好地評(píng)估腫瘤的惡性程度[30]。無(wú)論是CT、ΜRI或是PET CT都不能在術(shù)前有效地評(píng)估SI-NENs腹膜轉(zhuǎn)移情況。

2.3 消化道內(nèi)鏡 SI-NENs的內(nèi)鏡檢查包括結(jié)腸鏡、雙氣囊小腸鏡和膠囊內(nèi)鏡。大部分SI-NENs出現(xiàn)在回腸末端，研究建議應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查，因?yàn)橛型瑫r(shí)存在NENs和結(jié)直腸腺瘤/腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[31]。根據(jù)研究報(bào)道，雙氣囊小腸鏡對(duì)SI-NENs的敏感度在30%～80%之間，而膠囊內(nèi)鏡對(duì)SI-NENs的敏感度在45%～72%[32]，因此這兩種內(nèi)鏡檢查主要用于CT、ΜRI、PETCT沒(méi)有發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤的情況。部分研究不建議行膠囊內(nèi)鏡檢查，因?yàn)槠涿舾卸炔桓卟⒖赡軐?dǎo)致消化道梗阻[30]。

2.4 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡主要是用于評(píng)估SI-NENs的大小、浸潤(rùn)的層次以及局部淋巴結(jié)的情況，從而制定手術(shù)方案[33]，可以檢查出小腸內(nèi)2～3 mm的小病灶，相對(duì)于其他部位的NENs診斷作用相對(duì)較小。

2.5 病理與分級(jí) 在2019年世界衛(wèi)生組織(WHO)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中，主要以組織學(xué)與增生活力為依據(jù)，對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)行分級(jí)，分別為G1、G2、G3。腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)要素包括核分裂象和Ki-67增殖指數(shù)兩項(xiàng)。G1，低級(jí)別，核分裂象＜2個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)≤2%；G2，中級(jí)別，核分裂象2～20個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)3%～20%；G3，高級(jí)別，核分裂象＞20個(gè)/10 HPF，Ki-67增殖指數(shù)＞20%，G3分級(jí)也包括分化良好的G3NET和分化差的G3NEC。混合性神經(jīng)內(nèi)分泌和非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(mixed neuroendocrine nonneuroendocrineneoplasm，ΜiNEN)是指兩種成分各占30%以上的腫瘤。

3 治療

3.1 手術(shù)治療 未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SI-NENs的治療主要是手術(shù)切除原發(fā)腫瘤以及累及的淋巴結(jié)。根據(jù)腫瘤所在的位置選擇小腸節(jié)段切除術(shù)或回盲部切除術(shù)(回腸末端腫瘤)或胰十二指腸切除術(shù)(十二指腸壺腹部腫瘤)，切除區(qū)域淋巴結(jié)至腸系膜上動(dòng)脈和靜脈分支[34-35]。一個(gè)多中心研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)清掃淋巴結(jié)總數(shù)≥8個(gè)時(shí)，不同數(shù)目淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者3年復(fù)發(fā)率才出現(xiàn)差異，因此應(yīng)清掃至少8個(gè)淋巴結(jié)[18]。術(shù)中應(yīng)仔細(xì)探查肝臟和腹膜，避免遺漏轉(zhuǎn)移灶。術(shù)中觸診小腸可以發(fā)現(xiàn)微小病灶(＜10 mm)。手術(shù)往往可以緩解術(shù)前的腹痛或腸梗阻。手術(shù)的關(guān)鍵在于完整地切除累及的淋巴結(jié)并避免術(shù)后出現(xiàn)短腸綜合征。根據(jù)報(bào)道，手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率為42%，肝臟是最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位[5]。術(shù)后1年內(nèi)3～6個(gè)月復(fù)查一次生化指標(biāo)和腹腔盆腔增強(qiáng)CT/ΜRI和胸部CT。術(shù)后1～10年間每1～2年復(fù)查1次以上內(nèi)容。出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的SI-NENs也能從手術(shù)中獲益，手術(shù)切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶后患者的生存率和癥狀都有所改善，中位生存時(shí)間由56個(gè)月增加到161個(gè)月[13，18，36]。5年生存率、10年生存率和20年生存率分別為84%、67%和31%[34]。很少患者能治愈，5年和10年的復(fù)發(fā)率方分別為95%和99%[37]。在這種手術(shù)中，R0切除相對(duì)于R1、R2切除不能改善患者的預(yù)后[38]。當(dāng)減瘤手術(shù)能切除70%以上的腫瘤時(shí)即可考慮施行[39]。手術(shù)禁忌尚存爭(zhēng)議，一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)肝占位占肝臟體積超過(guò)50%或肝病灶超過(guò)10個(gè)，散在多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝功能異常、基礎(chǔ)情況較差時(shí)應(yīng)慎重施行肝臟手術(shù)[13，34]。但即便肝臟轉(zhuǎn)移灶不能切除，切除原發(fā)腫瘤和/或肝移植亦能改善患者預(yù)后[40]。此外，計(jì)劃接受生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療的患者應(yīng)一期切除膽囊，因?yàn)檫@些患者出現(xiàn)膽囊炎或膽道相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.2 內(nèi)鏡治療 對(duì)于非壺腹部的無(wú)功能十二指腸小NENs(直徑≤10 mm)，由于通常僅浸潤(rùn)黏膜下層，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以行內(nèi)鏡下局部切除。部分文獻(xiàn)認(rèn)為，直徑＜20 cm、超聲內(nèi)鏡未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且無(wú)肌層浸潤(rùn)的G1級(jí)SI-NENs也可行內(nèi)鏡下切除[41]。如未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則術(shù)后常規(guī)內(nèi)鏡復(fù)查即可。但在一項(xiàng)Μeta分析中，內(nèi)鏡下切除較局部切除有更高的切緣陽(yáng)性率(分別為22/51和14/91；P=0.000 2)[35]。

3.3非手術(shù)治療 生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(SSA)是轉(zhuǎn)移性SI-NENs的一線治療，可以同時(shí)改善預(yù)后并抑制臨床癥狀。一個(gè)臨床研究中，85例分化良好，轉(zhuǎn)移性SI-NENs運(yùn)用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(奧曲肽)的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組明顯改善(分別為14.3個(gè)月和6個(gè)月)[42]。靶向治療藥物也在晚期SI-NENs中廣泛應(yīng)用，包括抗血管生成藥物、雷帕霉素靶蛋白抑制劑和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑。在一個(gè)臨床對(duì)照研究中，依維莫司單藥和安慰劑對(duì)比，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯改善(分別為11個(gè)月和3.9個(gè)月)。肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)是通過(guò)將放射性核素標(biāo)記的SSA置入患者體內(nèi)，與SSTR特異性結(jié)合起到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[43]。在一項(xiàng)包含229例分化良好的轉(zhuǎn)移性SI-NENs的研究中，PRRT結(jié)合奧曲肽治療比奧曲肽單藥治療中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間顯著改善(分別為未達(dá)到和8.4個(gè)月)，總生存率提高[44]。全身化療主要用于快速進(jìn)展或計(jì)劃行減瘤手術(shù)的SI-NENs患者，一線方案主要包括鏈霉素+5FU方案、達(dá)卡巴嗪+LV5FU2方案和替莫唑胺+卡培他濱方案[45]。特羅司他可以降低血清素的水平并控制類(lèi)癌綜合征引起的腹瀉。

3.4 局部治療 對(duì)于存在肝臟轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)禁忌證的患者，建議行肝動(dòng)脈栓塞術(shù)和經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療SI-NENs肝轉(zhuǎn)移灶。肝動(dòng)脈栓塞術(shù)是將顆粒置入肝動(dòng)脈或其分支以減少腫瘤血供，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少及可以重復(fù)操作的優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)肝動(dòng)脈栓塞術(shù)效果欠佳時(shí)，可以選擇射頻消融術(shù)治療轉(zhuǎn)移病灶。經(jīng)皮射頻消融術(shù)是在影像學(xué)輔助下將微波或射頻探針置入腫瘤內(nèi)，通過(guò)加熱引起腫瘤組織壞死。

4 結(jié)論

SI-NENs的發(fā)病率逐年提高，大多沒(méi)有功能及臨床癥狀，往往導(dǎo)致確診時(shí)間延遲。一旦考慮SI-NENs，應(yīng)綜合生化指標(biāo)、影像學(xué)資料和內(nèi)鏡結(jié)果以明確診斷。治療計(jì)劃應(yīng)根據(jù)腫瘤位置、有無(wú)功能、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況制定。局限性腫瘤優(yōu)先考慮手術(shù)切除，轉(zhuǎn)移性SI-NENs手術(shù)治療結(jié)合生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物治療，根據(jù)病情選擇化療、靶向治療、肽受體放射性核素治療和局部治療。相信隨著臨床醫(yī)生對(duì)SI-NENs的研究逐漸深入，早期診療計(jì)劃的不斷完善，新的晚期腫瘤治療方式出現(xiàn)，患者會(huì)獲得更高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)。