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    間[*I]芐胍的合成

    2019-09-03 11:31:36陳志明吳二明黃荷云
    藥學(xué)與臨床研究 2019年4期
    關(guān)鍵詞:氯胺氧化劑丁基

    陳志明,王 剛,汪 洋,吳二明,黃荷云

    國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇省分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所,無(wú)錫 214063

    間碘芐胍 (Metaiodobenzylguanidine,MIBG)是去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)(NE)的一種同系物,借助于NE,可以被富含交感神經(jīng)的細(xì)胞所吸收。它是一種在診斷和治療心肌異常及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤方面非常寶貴的載體,125I-MIBG可用于PET顯像,123I-MIBG可用于心肌顯像,131I-MIBG也被廣泛用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的顯像和治療。目前臨床上使用的[*I]MIBG是采用同位素交換法制備的,這種方法制得的藥液中含有大量的未標(biāo)記的MIBG載體,而這些未標(biāo)記的MIBG在給藥過(guò)程中會(huì)與標(biāo)記的 [*I]MIBG競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入目標(biāo)細(xì)胞,降低細(xì)胞對(duì)有效成分的吸收。如果能把未標(biāo)記的MIBG完全去掉——即制備無(wú)載體的MIBG,則其藥效可能會(huì)大大提升[1-3]。

    為了提高藥效和降低可能的副作用,無(wú)載體[*I]MIBG的合成方法被廣泛研究。Hunter DH等[4]報(bào)道了利用固相合成的方法在樹(shù)脂上制備無(wú)載體[*I]MIBG(合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1),但此方法合成復(fù)雜,樹(shù)脂不易獲取。

    Ganesan V等[5,6]報(bào)道了分別以間位三甲基硅基芐胍和N,N-二叔丁氧羰基,3-三丁基錫基芐胍為前體合成無(wú)載體[*I]MIBG的方法,前者合成步驟繁多,標(biāo)記復(fù)雜;后者在前體中引入的BOC保護(hù)基團(tuán),在標(biāo)記的時(shí)候會(huì)以雜質(zhì)的形式殘留在體系中,影響后續(xù)藥效研究。合成路線(xiàn)見(jiàn)圖2。

    本課題組在合成含BOC保護(hù)基團(tuán)的無(wú)載體[*I]MIBG錫前體的基礎(chǔ)上[7],再次開(kāi)發(fā)出以間碘芐胍的碳酸氫鹽為原料,一步得到目標(biāo)化合物3-三丁基錫基芐胍作為不含保護(hù)基團(tuán)的無(wú)載體 [*I]MIBG錫前體。此合成反應(yīng)條件溫和,步驟簡(jiǎn)便,收率較高,適合實(shí)驗(yàn)室制備,而且在標(biāo)記的時(shí)候不會(huì)引入多余的雜質(zhì)基團(tuán),利于后續(xù)藥盒的研發(fā)。

    圖1 Hunter DH等報(bào)道的合成路線(xiàn)圖

    圖2 Ganesan V等報(bào)道的合成路線(xiàn)圖

    現(xiàn)對(duì)得到的錫前體進(jìn)行了初步的標(biāo)記研究。見(jiàn)圖3。

    1 材 料

    1.1 儀器

    圖3 本研究的合成路線(xiàn)圖

    TENSOR-27 FT-IR型紅外光譜儀、AvanceⅢ400核磁共振譜儀 (德國(guó)Bruker公司);SQ Detector 2質(zhì)譜儀 (美國(guó) Waters公司);Calirad Isotope Calibrator CRC-250放射性活度計(jì) (美國(guó)Victoreen公司);γ-計(jì)數(shù)器(γ-counter 2480,美國(guó) PE 公司);Waters 1525型高效液相色譜系統(tǒng) (1525高壓泵和2487紫外檢測(cè)器),Waters Symmetr C18(4.6mm ×150mm,5μm)色譜柱。

    1.2 藥品與試劑

    間碘芐胺鹽酸鹽(上海畢得有限公司);碘[131I]化鈉溶液(批號(hào) 20170108,規(guī)格 7.51GBq·mL-1,放射化學(xué)純度98.6%,成都中核高通同位素有限公司);氨基腈(NH3CN)、雙(三丁基錫)((SnBu3)2)、雙三苯基磷二氯化鈀[Pd(PPh3)2Cl2]、氯胺 T、雙氧水(均為Sigma Aldrich);其余試劑均為化學(xué)純。

    2 方法和結(jié)果

    2.1 化合物1

    化合物1由間碘芐胺鹽酸鹽為原料,參照文獻(xiàn)方法合成得到[8]。m.p.124℃~126℃(文獻(xiàn) 124℃~126 ℃)。IR (KBr)ν(cm-1):1628,1696,3061,3472。1H-NMR (500 MHz,CDCl3) δ4.34 (-CH2,s,2H),7.10~7.14 (Ph-5,t,1H),7.34~7.36 (Ph-6,d,1H),7.63~7.65(Ph-4,d,1H),7.69(Ph-2,s,1H);ESI-MS[M+H]+:276。

    2.2 3-(三丁基錫基)-芐胍(2)的合成

    在50mL的圓底燒瓶中,加入500mg(1.48mmol)化合物1溶于10mL二甲亞砜(DMSO),再加入947mg(1.63mmol)雙(三丁基錫)溶于 30mL 1,4-二氧六環(huán),最后加入104mg(0.15mmol)雙三苯基磷二氯化鈀,在100℃下恒溫反應(yīng)至溶液變黑。離心旋干,用乙酸乙酯溶解后水洗3遍,離心再旋干,甲醇溶解后用正己烷洗3遍,將多余的錫試劑洗掉,后加無(wú)水硫酸鈉干燥。用制備色譜分離得453mg淡黃色液體,收率 68.7%。1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ0.88~0.91(Bu-CH3,m,9H),1.08~1.11(Bu-CH2,m,6H),1.32~1.37(Bu-CH2,m,6H),1.55~1.58(Bu-CH2,m,6H),4.39 (-CH2,s,2H),7.24~7.26 (Ph-5,m,1H),7.33~7.37(Ph-6,m,1H),7.41(Ph-4,Ph-2,m,2H);ESI-MS[M+H]+:439.4。

    2.3 3-(三丁基錫基)-芐胍(2)的標(biāo)記

    在 0.25mL(約 0.5mCi)[131I]碘化鈉溶液中加入50μg化合物 2,0.5mL 磷酸二氫鉀(pH=6.5)緩沖溶液(按《中國(guó)藥典》2015版方法配制),10μL氯胺T溶液(50mg·mL-1)后振蕩,常溫反應(yīng) 5min,再加入10 μL Na2S2O5溶液(100mg·mL-1)終止反應(yīng),HPLC法分析結(jié)果。

    圖4是化合物2標(biāo)記后溶液紫外檢測(cè)的HPLC圖譜;圖5是放射性檢測(cè)γ計(jì)數(shù)的HPLC圖譜。在RT=5min處的吸收峰對(duì)應(yīng)的是 [131I]-MIBG的吸收峰,與純的MIBG在同一系統(tǒng)中的保留時(shí)間吻合,以峰面積計(jì)算[131I]-MIBG標(biāo)記率達(dá)到89.4%。

    圖4 化合物2標(biāo)記后的紫外檢測(cè)HPLC圖譜

    圖5 化合物2標(biāo)記后的放射性HPLC圖譜

    3 討 論

    在化合物2中,由于強(qiáng)極性的胍基團(tuán)的存在,使得無(wú)法用常規(guī)的柱層析來(lái)分離提純,這對(duì)反應(yīng)的分離純化提出了挑戰(zhàn)。Ganesan V等[5,6]為了解決這個(gè)問(wèn)題,在化合物中引入了Boc保護(hù)基團(tuán),降低了分子的極性,使得能用常規(guī)的柱層析來(lái)分離;但是這樣做的缺點(diǎn)也顯而易見(jiàn),在后續(xù)的標(biāo)記過(guò)程中,Boc保護(hù)基團(tuán)將會(huì)以雜質(zhì)小分子的形式殘留在藥液中,可能對(duì)后續(xù)藥液的純度產(chǎn)生影響。

    這在當(dāng)時(shí)也許只能用這種間接的方法來(lái)分離提純含胍基的化合物,但是隨著制備色譜的廣泛應(yīng)用,使得在實(shí)驗(yàn)室中大量分離提純含胍基的這類(lèi)強(qiáng)極性的化合物成為可能,所以本研究果斷放棄了在分子中引進(jìn)其他輔助基團(tuán)的做法,而是直接用制備色譜分離提純目標(biāo)產(chǎn)物。

    需要指出的是,特意選用間碘芐胍的碳酸氫鹽作為起始原料,而不是經(jīng)典的硫酸鹽,是因?yàn)槟繕?biāo)化合物含錫基團(tuán),在酸性條件下易離去,被氫離子取代,不利于反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定。

    在對(duì)化合物2進(jìn)行標(biāo)記研究的時(shí)候,選擇了常用的兩組氧化劑進(jìn)行比較對(duì)照——氯胺T和雙氧水。固定化合物 2(50μg)和131I溶液(0.5mCi)的量,分別考察了不同量的氧化劑對(duì)標(biāo)記率的影響,即得到圖6的結(jié)果。

    由圖6看出,大體上氯胺T的量越多,化合物2的標(biāo)記率越低,這可能是因?yàn)殡S著氧化劑量的增多,其氧化能力越來(lái)越強(qiáng),導(dǎo)致氧化過(guò)程產(chǎn)生的副產(chǎn)物增多。以雙氧水作為氧化劑時(shí)也觀察到了相似的現(xiàn)象。另外,值得關(guān)注的是,同樣多量的氧化劑,雙氧水的標(biāo)記率要超過(guò)氯胺T,這同樣可能與氯胺T的氧化性強(qiáng)于雙氧水有關(guān)。雙氧水的標(biāo)記率峰值在93%左右,而氯胺T的峰值只有89%。

    圖6 氯胺T的量對(duì)最終放射化學(xué)產(chǎn)率的影響曲線(xiàn)

    同樣,對(duì)標(biāo)記的反應(yīng)時(shí)間也進(jìn)行了考察,氯胺T標(biāo)記達(dá)到峰值所需的時(shí)間大約是5min,而雙氧水標(biāo)記達(dá)到峰值所需的時(shí)間則大約是2 h。

    4 結(jié) 論

    本研究從簡(jiǎn)單原料間碘芐胍的碳酸氫鹽開(kāi)始,通過(guò)一步反應(yīng)制得了無(wú)載體MIBG的錫前體,可以直接用于制備無(wú)載體MIBG,且標(biāo)記率在85%以上。該合成方法簡(jiǎn)便易行,條件溫和,適合在大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室合成,而且得到的產(chǎn)物在標(biāo)記的時(shí)候無(wú)多余雜質(zhì),適合用于后續(xù)藥盒的研究。

    致謝

    感謝江南大學(xué)食品工程學(xué)院提供的核磁和質(zhì)譜測(cè)試。

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