血清胱抑素C、尿微量清蛋白/尿肌酐比值與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)性分析

劉彬彬，張?jiān)绿m

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是目前常見(jiàn)的慢性疾病之一，國(guó)內(nèi)的發(fā)病率及致死率逐年增高。該疾病復(fù)雜的病理生理變化中，最重要的是血管的病變。近年來(lái)研究顯示，在腎功能輕度降低人群中心血管事件的發(fā)生率大幅增加，腎功能減退已成為CHD一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腎功能減低者預(yù)后較差。目前,臨床常用于評(píng)價(jià)腎功能的指標(biāo)包括：血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血清胱抑素C(Cys C)、微量蛋白尿等。但這些指標(biāo)有的受多因素影響，造成病情評(píng)估的延誤或者低估，進(jìn)而不能早期評(píng)估CHD患者的風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討Cys C水平、尿微量清蛋白/尿肌酐比值(UACR)與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月至2020年12月本院心內(nèi)科住院并行冠狀動(dòng)脈造影確診為CHD的患者300例為研究對(duì)象。男178例，女122例，平均年齡(61.64±10.01)歲；高血壓168例,糖尿病74例，吸煙史145例；單支病變105例，兩支病變127例，三支病變68例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHD診斷參照第9版內(nèi)科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，且均為首次行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)；(2)有完整、詳細(xì)的病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性心肌梗死；(2)心源性休克或重度心力衰竭(左室射血分?jǐn)?shù)小于或等于30%)；(3)嚴(yán)重肝功能不全；(4)泌尿系感染、急慢性腎炎；(5)惡性腫瘤、感染性疾病、結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)；(6)對(duì)碘制劑過(guò)敏；(7)已知或可疑妊娠女性。根據(jù)SYNTAX評(píng)分[2]分為低危組(100例)、中危組(100例)、高危組(100例)，3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1生化指標(biāo)測(cè)定

記錄患者性別、年齡、身高、有無(wú)危險(xiǎn)因素(包括高血壓、糖尿病、吸煙史等)。入院次日空腹采集外周靜脈血進(jìn)行血常規(guī)分析，生化檢查指標(biāo)包括肝功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、尿酸、心肌酶譜和肌鈣蛋白等。

1.2.2腎功能指標(biāo)測(cè)定

清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，采用酶法測(cè)定血肌酐，速率法測(cè)定尿素氮，免疫比濁法測(cè)定Cys C。入院次日清晨留取中段尿標(biāo)本，采用免疫比濁法測(cè)定尿微量清蛋白，酶法檢測(cè)尿肌酐，計(jì)算UACR。以上指標(biāo)通過(guò)羅氏Cobas 8000 C701全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。eGFR通過(guò)CKD-EPI公式計(jì)算。

1.2.3冠狀動(dòng)脈病變程度判定

采用橈動(dòng)脈途徑(Seldinger法)或股動(dòng)脈途徑(Judkins法)行冠狀動(dòng)脈造影。按常規(guī)依次進(jìn)行左、右冠狀動(dòng)脈造影，選擇投照體位，使用造影機(jī)的圖像處理系統(tǒng)進(jìn)行狹窄定量分析。造影結(jié)果由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生完成閱讀判定。

表1 3組一般資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 生化指標(biāo)及腎功能比較

各組間實(shí)驗(yàn)室檢查生化指標(biāo)、血肌酐、eGFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平、UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者腎功能指標(biāo)比較

三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增多，Cys C水平、UACR逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 患者生化指標(biāo)及腎功能比較

表3 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)患者腎功能指標(biāo)比較

2.3 多因素logistic回歸分析

將CHD患者是否為冠狀動(dòng)脈多支病變和單支病變作為因變量，將傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病和多項(xiàng)腎功能指標(biāo)納入logistic回歸分析。校正后結(jié)果顯示：Cys C和UACR是冠狀動(dòng)脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

以冠狀動(dòng)脈多支病變?yōu)榕袛嚓?yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，繪制多項(xiàng)腎功能指標(biāo)ROC曲線，Cys C的AUC為0.630(95%CI:0.567～0.693，P<0.05)，UACR的AUC為0.818(95%CI:0.771～0.865，P<0.05)，二者具有良好區(qū)分度,見(jiàn)圖1。

圖1 Cys C和UACR的ROC曲線分析

3 討 論

既往研究證實(shí)[3-4]，在慢性腎功能不全的各個(gè)階段中，心血管疾病均是死亡的重要原因，并且在慢性腎臟病的較早階段，心血管病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已明顯增加。臨床上目前常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)有血肌酐和尿素氮，但由于二者容易受年齡、體重、性別、飲食等因素影響，以及腎臟具有較強(qiáng)的代償能力造成病情評(píng)估的延誤或者低估，進(jìn)而不能早期評(píng)估CHD患者的風(fēng)險(xiǎn)。

血肌酐、eGFR作為最常用的腎功能監(jiān)測(cè)指標(biāo)，既往眾多研究中幾乎均證實(shí)慢性腎功能不全是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[3-4]。本研究顯示，低危組、中危組、高危組血肌酐、eGFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。三支病變組血肌酐、eGFR水平與其余兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但單支病變組與兩支病變組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。筆者考慮可能與本研究樣本量較小及上述兩個(gè)指標(biāo)容易受到腎內(nèi)和腎外各種因素影響有關(guān)，但也提示對(duì)于血肌酐或eGFR異常的CHD患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度較高。

Cys C是一種小分子、非脂溶性的生物標(biāo)志物。既往研究表明[5]，其只能經(jīng)過(guò)腎臟清除，不依賴(lài)任何外來(lái)因素，如性別、年齡、體重等，是反映eGFR變化的理想指標(biāo)。近年來(lái)的多項(xiàng)研究顯示[6-7]，Cys C水平是CHD患者全因死亡、心血管事件及心力衰竭事件的高危因素。也有研究表明,在eGFR正常的急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者，Cys C水平與冠狀動(dòng)脈狹窄的病變數(shù)目呈正比[8]。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組Cys C水平明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明Cys C參與了CHD的發(fā)生與發(fā)展[9]。有研究表明，在冠狀動(dòng)脈多支病變?nèi)巳褐蠧ys C水平表達(dá)甚至降低[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增多，Cys C水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在排除混雜因素后Cys C是冠狀動(dòng)脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。筆者考慮上述研究差異可能與冠狀動(dòng)脈中半胱氨酸蛋白酶和其抑制劑Cys C之間的動(dòng)態(tài)平衡有關(guān)，Cys C參與了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并在過(guò)程中有一定的消耗，但機(jī)體同時(shí)存在的正反饋調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致Cys C水平反應(yīng)性迅速升高。微量清蛋白因?yàn)槠浞肿恿枯^大，一般條件下不易通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，但當(dāng)腎小球血管內(nèi)膜通透性發(fā)生變化時(shí)，通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜的數(shù)量增加，尿液中微量清蛋白水平上升，形成微量蛋白尿，因此，它能夠早期反映腎功能的損害。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)微量蛋白尿與CHD關(guān)系密切，其是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且能夠增加CHD的病死率[11]，有研究也表明微量蛋白尿與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重性明顯相關(guān)[12]。但由于留取24 h尿過(guò)程相對(duì)繁瑣，且影響因素較多，目前推薦采集任意時(shí)刻尿樣(清晨首次尿最佳)檢測(cè)UACR來(lái)診斷微量蛋白尿。本研究顯示，與低危組比較，中危組、高危組UACR明顯升高，且高危組變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。微量蛋白尿是由于腎小球血管內(nèi)皮損傷蛋白漏出所致，反映了血管內(nèi)皮功能的改變，而血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷又是動(dòng)脈粥樣硬化的重要環(huán)節(jié)，因此在中、高危冠狀動(dòng)脈病變患者中存在高表達(dá)，也為早期判斷血管病變提供了一條可能的途徑。隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增多， UACR水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[13]，并且UACR也是冠狀動(dòng)脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究顯示，Cys C和UACR為冠狀動(dòng)脈多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步繪制ROC曲線，二者AUC>0.5，特別是UARC的AUC為0.818，表明其可作為單獨(dú)標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈多支病變的可能。

本研究局限性在于為單中心研究，且樣本量較少，可能會(huì)造成結(jié)果存在一定的偏倚。

綜上所述，CHD患者Cys C和UACR水平升高提示可能存在冠狀動(dòng)脈病變，且隨著指標(biāo)水平的升高冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度也增加，同時(shí)二者也是CHD患者是否為多支病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。