PI3K抑制劑在惡性腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

任全廣， 姜永生

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430030

1984年學(xué)者發(fā)現(xiàn)一條新的信號通路，其與病毒癌基因編碼酪氨酸激酶的活性密切相關(guān)；1988年Cantley和Downes團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種病毒相關(guān)的激酶就是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶，可以磷酸化肌醇環(huán)中的3-OH產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3-磷酸[1-2]。這條由脂質(zhì)激酶組成的信號通路隨后被定義為PI3K信號通路。在后續(xù)的基礎(chǔ)研究中，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)PI3K信號通路下游的基因，包括AKT、mTOR等，我們稱之為PI3K/AKT/mTOR信號通路。這是胞內(nèi)最重要的信號通路之一，主要負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞生長、增殖及遷移等細(xì)胞生物學(xué)功能[1-3]。

不僅在許多實(shí)體腫瘤中，在血液系統(tǒng)腫瘤中PI3K信號通路經(jīng)常是被下調(diào)的，文獻(xiàn)報道PI3K的突變可發(fā)生于多個瘤種，總體突變發(fā)生率約為10%～46%，且攜帶PI3K突變的患者生存預(yù)后更差[1，4-6]。因此，在靶向治療方面，PI3K有望成為腫瘤疾病潛在的治療靶點(diǎn)。在20世紀(jì)90年代，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)Wortmannin和LY294002兩款PI3K抑制劑。細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)表明，PI3K抑制劑在多個瘤種中均表現(xiàn)出良好的抗瘤效果，部分PI3K抑制劑已經(jīng)投入臨床試驗(yàn)[1]，這為后續(xù)PI3K抑制劑在腫瘤領(lǐng)域的研究奠定重要基礎(chǔ)[7-9]。

目前，多款PI3K抑制劑已先后被FDA批準(zhǔn)用于淋巴瘤及乳腺癌的治療[10]，且PI3K抑制劑相關(guān)的臨床試驗(yàn)在其它多個瘤種中亦陸續(xù)開展。然而，患者出現(xiàn)耐藥或者無法耐受的毒性而導(dǎo)致療效下降亦不在少數(shù)。本篇綜述將闡述不同類型的PI3K抑制劑在淋巴瘤、乳腺癌及部分常見腫瘤中應(yīng)用的相關(guān)研究進(jìn)展及耐藥機(jī)制。

1 PI3K抑制劑在淋巴血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用

1.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病中的應(yīng)用

1.1.1 Idelalisib Idelalisib是一種有效的口服小分子PI3Kδ抑制劑。臨床前期研究表明，與其他PI3K類同工型相比，PI3Kδ抑制劑具有很高的選擇性并可成功阻礙下游AKT信號通路的激活[11-12]。2014年多中心、Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)對比Idelalisib或者安慰劑+美羅華在復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血病(relapse chronic lymphocytic leukemia，R-CLL)中的作用，結(jié)果提示，與對照組相比，Idelalisib+美羅華方案提高了患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR；81%vs.13%)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS；未到達(dá)中位時間vs.5.5個月)和總生存期(overall survival，OS；90%vs.80%)。在毒性方面，Idelalisib并沒有顯著增加治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，而且，似乎還減少了美羅華的輸注不良反應(yīng)[13]。因此，2014年7月該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治CLL。隨著隨訪時間的延長，Idelalisib+美羅華進(jìn)一步提高患者的ORR(85.5%左右)、持續(xù)響應(yīng)時間(約21.4個月)和OS(約40.6個月)。值得注意的是，接受Idelalisib口服治療的TP53突變或者17p缺乏患者，OS不僅沒有因?yàn)椴涣碱A(yù)后因素而被削弱，而且高風(fēng)險亞組患者臨床獲益更大[14]。

1.1.2 Duvelisib Duvelisib是一種口服的PI3Kδ和γ抑制劑?；A(chǔ)研究表明PI3Kδ抑制劑可以減慢腫瘤細(xì)胞增殖，而抑制γ亞單位能夠減少腫瘤微環(huán)境免疫逃逸相關(guān)的骨髓細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等)[12]。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Duvelisib的毒性與Idelalisib類似，復(fù)發(fā)/難治CLL和初治CLL客觀有效率分別為56%和83%左右[15]；在隨后的Duvelisib對比奧伐木單抗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，Duvelisib能夠顯著提高患者的ORR和PFS，包括攜帶TP53基因突變/17p外顯子缺失等高危風(fēng)險亞組患者的生存[16]。因此，Duvelisib于2018年9月被FDA批準(zhǔn)用于二線及以上復(fù)發(fā)/難治CLL/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)患者，但在其帶來療效的同時因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者高達(dá)35%左右。

1.1.3 其它類型 PI3K抑制劑Umbralisib是一種口服的PI3Kδ抑制劑，且較Duvelisib和Idelalisib具有更強(qiáng)的PI3Kδ抑制作用[12]。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為骨髓抑制，但僅有7%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生停藥，在CLL患者中的客觀有效率約85%，且克服了細(xì)胞遺傳學(xué)方面的不利因素。為了獲得更好的療效，進(jìn)一步開展Umbralisib聯(lián)合Ibrutinib、Ibrutinib和Ublituximab(新型糖基化CD20單抗，TG-101)兩項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)CLL患者的客觀有效率為90%～100%，且完全緩解(complete response，CR)率達(dá)到29%～36%左右，在毒性方面并沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，最常見非血液性毒性為消化道不適、感染和乏力等[12，17-18]。這些臨床研究結(jié)果提示Umbralisib在與TG-101、Ibrutinib聯(lián)合應(yīng)用方面具有可觀的有效率和可耐受的治療相關(guān)不良反應(yīng)。目前，Umbralisib聯(lián)合治療方案的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，希望能夠?yàn)镃LL的治療帶來新的突破。

Copanlisib是一種I類的泛PI3K抑制劑，主要抑制p110α和δ亞單位。在小樣本CLL患者中，Copanlisib有效率約13%，常見的不良反應(yīng)為高血糖和高血壓。與Idelalisib和Duvelisib相比，Copanlisib呈現(xiàn)出更少的免疫相關(guān)毒性作用[19]，免疫治療也已在多個瘤種中表現(xiàn)出可觀的療效[20]。目前，在CLL患者中，Copanlisib聯(lián)合Nivolumab的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03884998)。

另外，Acalisib、Parsaclisib和ME-401均為PI3Kδ抑制劑且對其表現(xiàn)出高選擇性[12]。在臨床試驗(yàn)早期階段，它們均表現(xiàn)出良好的客觀有效率，而減少其毒性反應(yīng)是療效的重要保障。在毒性方面主要表現(xiàn)為與PI3Kδ阻斷相關(guān)的不良反應(yīng)，包括：腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高及感染。由于晚期免疫相關(guān)不良反應(yīng)(結(jié)腸炎、皮疹)，間斷性給藥的方案應(yīng)運(yùn)而生，通過減量及間斷給藥的方式，患者治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均出現(xiàn)不同程度減少，且患者沒有出現(xiàn)停藥的情況。在復(fù)發(fā)/難治CLL和非霍奇金淋巴瘤患者的Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，ME-401與Parsaclib治療相關(guān)不良反應(yīng)類似，ME-401同樣采用間斷給藥方案，初步報告提示3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，這可能與間斷給藥期間患者機(jī)體免疫調(diào)節(jié)，如Treg細(xì)胞等[12，21]相關(guān)。

1.2 非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用

1.2.1 Idelalisib Idelalisib在非霍奇金淋巴瘤中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，其客觀有效率約47%；在Ⅱ期單臂臨床研究中，與Ⅰ期入組淋巴瘤疾病亞型相同(以濾泡淋巴瘤、SLL為主)，研究發(fā)現(xiàn)藥物安全性好，治療相關(guān)不良反應(yīng)可耐受，3級及以上的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高及腹瀉。患者中位PFS約11個月，全組客觀有效率約57%，且各亞型疾病客觀有效率也與之類似，CR率達(dá)到7%左右[22-23]。因此，2014年FDA加速批準(zhǔn)Idelalisib用于至少二線以上的復(fù)發(fā)濾泡淋巴瘤及SLL。

1.2.2 Copanlisib 在復(fù)發(fā)濾泡淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究中，通過改良Copanlisib給藥方案(第1、8、15給藥，4周為一周期)不僅表現(xiàn)出可耐受的治療相關(guān)不良反應(yīng)，而且擁有可觀的客觀有效率，6例患者有5例部分緩解(partial response，PR)和1例CR[24]。在隨后的Ⅱ期臨床研究中入組復(fù)發(fā)/難治的惰性非霍奇金淋巴瘤(主要為復(fù)發(fā)/難治的濾泡淋巴瘤)，客觀有效率與Idelalisib相類似(ORR約59%，PFS達(dá)到11個月左右)，在復(fù)發(fā)/難治的濾泡淋巴瘤患者中CR率更高，約14%左右[19，23]。FDA已于2017年9月批準(zhǔn)Copanlisib用于二線以上的復(fù)發(fā)濾泡淋巴瘤。另外，在非霍奇金淋巴瘤中，Copanlisib在復(fù)發(fā)/難治套細(xì)胞淋巴瘤患者表現(xiàn)出良好的治療效果，且Copanlisib聯(lián)合Ibrutinib相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT03877055)[12]。

1.2.3 Duvelisib 在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，入組的復(fù)發(fā)/難治惰性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者(主要是濾泡淋巴瘤和SLL)，治療相關(guān)不良反應(yīng)與Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果類似，但約31%患者因不良反應(yīng)而停止繼續(xù)治療。濾泡淋巴瘤和SLL患者的客觀有效率約42.2%和67.9%[25]。與Idelalisib和Copanlisib相比，這一研究結(jié)果稍差，客觀原因是由于這部分患者更難治(多數(shù)患者在接受最后一種化療后短期內(nèi)迅速復(fù)發(fā)/進(jìn)展)。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Duvelisib用于至少二線以上復(fù)發(fā)/難治SLL/CLL和濾泡淋巴瘤患者，同時需要特別注意治療相關(guān)不良反應(yīng)。

在復(fù)發(fā)/難治的B細(xì)胞淋巴瘤Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，評價Parsaclib單獨(dú)應(yīng)用、聯(lián)合JAK1抑制劑或者化療的方案，臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)與其它PI3Kδ抑制劑類似，但轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率更低。非霍奇金淋巴瘤中，濾泡淋巴瘤的ORR約71%，邊緣區(qū)淋巴瘤的ORR約78%，套細(xì)胞淋巴瘤的ORR約67%，但彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的ORR約30%，CLL疾病中ORR約33%。調(diào)整用藥方案后(減量或者間斷給藥)，患者表現(xiàn)出的治療相關(guān)不良反應(yīng)確實(shí)明顯減少，然而，這些是否源于犧牲臨床獲益尚需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)。PI3K抑制劑在非霍奇金淋巴瘤中T細(xì)胞淋巴瘤方面的研究相對較少，入組的復(fù)發(fā)/難治惰性T細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(主要是外周和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)，在治療相關(guān)不良反應(yīng)方面，患者表現(xiàn)出良好的可耐受性。外周和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤患者的客觀有效率分別為50.0%和31.6%[26]。Duvelisib在復(fù)發(fā)/難治外周T細(xì)胞淋巴瘤患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03372057)[12]。

2 PI3K抑制劑在實(shí)體瘤中的應(yīng)用

2.1 PI3K抑制劑與乳腺癌

2.1.1 HER-2陰性乳腺癌 Alpelisib是第一個口服的PI3K選擇性抑制p110α亞單位的抑制劑。其無論在臨床前期還是在Ⅰ期臨床研究中，均表現(xiàn)出可耐受的毒性以及良好的有效率[27]。在絕經(jīng)后HR+/HER2-且攜帶PI3K突變的晚期乳腺癌患者Ⅲ期臨床研究中，對比Alpelisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群，結(jié)果提示無論是組織還是血液循環(huán)中的腫瘤DNA PI3K突變均對Alpelisib的療效有預(yù)測價值。攜帶PI3K基因突變的患者，Alpelisib聯(lián)合氟維司群能夠顯著延長其PFS。但治療相關(guān)不良反應(yīng)(高血糖及皮疹)導(dǎo)致患者停藥率稍高，約為25%[28]。2019年5月FDA批準(zhǔn)Alpelisib聯(lián)合氟維司群用于男性/絕經(jīng)后女性HR+/HER2-且攜帶PI3K突變的晚期乳腺癌。另一項(xiàng)類似的研究為對比Alpelisib或Buparlisib或安慰劑聯(lián)合來曲唑的Ⅲ期臨床研究，入組絕經(jīng)后HR+/HER2-且分期T1～T3c可手術(shù)的乳腺癌患者，其中Alpelisib組較安慰劑聯(lián)合來曲唑組患者的ORR和病理性CR均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Buparlisib聯(lián)合來曲唑方案因患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)而被關(guān)閉[29-30]。

另外，其它PI3K抑制劑無論是泛PI3K抑制劑亦或選擇性的PI3K亞單位抑制劑，包括Buparlisib，Pictilisib和Taselisib等，盡管它們在乳腺癌的基礎(chǔ)研究及臨床前期研究中表現(xiàn)出良好的抗瘤效果，但在臨床研究中并不能為乳腺癌患者帶來顯著臨床獲益。在對比Buparlisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群Ⅲ期(BELLE-2)臨床試驗(yàn)中，治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥發(fā)生率增加，盡管其為患者帶來PFS獲益[31]，包括隨后的Ⅲ期(BELLE-3)臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了這些結(jié)果，但藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)極大，該藥物被限制廣泛應(yīng)用于臨床[32]。Pictilisib在聯(lián)合化療(紫杉醇聯(lián)合Pictilisib或者安慰劑)或內(nèi)分泌治療(氟維司群聯(lián)合Pictilisib或安慰劑)的Ⅱ期臨床研究均未能給乳腺癌患者帶來臨床獲益，因此停止了對Pictilisib的后續(xù)臨床研究。而在經(jīng)芳香化酶治療后ER+/PI3K突變的晚期乳腺癌患者中，對比Taselisib或安慰劑聯(lián)合氟維司群的Ⅲ期臨床研究(SANDPIPER)結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者不僅在生存方面沒有明顯獲益，且治療相關(guān)不良反應(yīng)極大[33]。因此，不建議Taselisib在該類患者中開展后續(xù)臨床研究。

2.1.2 HER-2陽性乳腺癌 在HER-2陽性乳腺癌中，HER-2信號通路幾乎完全通過PI3K的p110α亞基調(diào)節(jié)。PI3K信號通路在某種程度上可能與HER-2抑制劑存在協(xié)同作用，遺憾的是，相關(guān)的臨床研究表明其未能給患者帶來獲益。Buparlisib聯(lián)合拉帕替尼的Ⅰb期臨床試驗(yàn)以及Buparlisib聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，均未能給患者帶來明顯生存獲益[34]。類似的研究結(jié)果也出現(xiàn)在NeoPHOEBE Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，且患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)36%左右[35]；而Alpelisib作為α選擇性的PI3K抑制劑，在其與TDM-1聯(lián)合的Ⅰ期臨床研究中，患者ORR約43%，且曲妥珠單抗耐藥的患者亦出現(xiàn)治療響應(yīng)，因此PI3K被認(rèn)為是曲妥珠單抗耐藥后的有效靶點(diǎn)，并建議在對HER2抑制劑產(chǎn)生耐藥的乳腺癌患者中開展PI3K抑制劑后續(xù)的驗(yàn)證研究[36]。另外，在晚期絕經(jīng)后HR+/HER2+乳腺癌患者中，Alpelisib聯(lián)合瑞博西尼加來曲唑Ⅰ/Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)患者ORR僅16%[33，37]，而且，臨床研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑給患者帶來的臨床獲益似乎與PI3K突變沒有明顯相關(guān)性。我們推測三藥聯(lián)合的治療方案并沒有比單藥序貫帶來更多的臨床獲益。同時，GDC-0077和MEN1611均為新型的α選擇性PI3K抑制劑，在臨床前期研究中，它們皆表現(xiàn)出良好的有效性。目前正在開展Ⅰ/Ⅰb期臨床研究(NCT03006172；NCT03767335)。

2.1.3 三陰乳腺癌 三陰乳腺癌發(fā)病率約占乳腺癌的20%，其中攜帶PI3K突變的比例為9%左右，PI3K抑制劑在三陰乳腺癌中仍處于早期研發(fā)階段[38]。由于常存在PTEN基因缺失和INPP4B磷酸化，且與AKT磷酸化密切相關(guān)，AKT抑制劑(Ipatasertib)與紫杉醇聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌一線治療藥物的早期臨床試驗(yàn)已顯示出令人鼓舞的療效。Ipatasertib與紫杉醇在攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變的局部晚期轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌或HR+/HER2-乳腺癌患者中正在進(jìn)行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。另外，MK-2206作為一種口服的AKT抑制劑在早期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出高的病理性CR率[39]，目前正在進(jìn)行MK-2206的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果值得期待。

2.2 PI3K抑制劑與其它實(shí)體瘤

多款PI3K抑制劑被FDA批準(zhǔn)主要用于CLL/SLL、濾泡淋巴瘤及乳腺癌中[10]，而在其它實(shí)體腫瘤中，PI3K抑制劑相關(guān)研究主要集中在臨床前期或者晚期實(shí)體腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)方面。在卵巢癌臨床前期研究中[40]，PI3K抑制劑可明顯殺傷卵巢癌細(xì)胞，尤其是存在PI3K突變或者PTEN缺失時；而且，PI3K抑制劑可以誘導(dǎo)BRCA野生型向BRCA缺失型轉(zhuǎn)化。臨床前期研究結(jié)果提示，PARP抑制劑聯(lián)合PI3K抑制劑在卵巢癌細(xì)胞中表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用[41-42]。然而，PI3K突變無法預(yù)測與PARP抑制劑聯(lián)合時的治療療效。這可能歸因于PARP和PI3K信號通路所涉及的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致其它相關(guān)信號通路部分代償或激活[40]。因此學(xué)者們希望通過納入化療、靶向治療甚至內(nèi)分泌治療等聯(lián)合方案減少耐藥并提高治療療效，遺憾的是，早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果均不理想。

大量研究報道證實(shí)，在頭頸癌患者中PI3K信號通路相關(guān)成分基因或者位點(diǎn)存在高頻突變，PI3K抑制劑Alpelisib在基礎(chǔ)研究中表現(xiàn)出良好的抗瘤特性，且在臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)中治療相關(guān)不良反應(yīng)小，耐受性良好[43]。單中心入組Ⅲ/Ⅳb期頭頸癌患者的研究中，采用Alpelisib聯(lián)合西妥昔單抗加放療的方案，11例患者獲得CR，且攜帶PI3K突變的患者治療響應(yīng)最迅速，這可能源于Alpelisib能夠增加放療的敏感性[44]。Buparlisib在多個瘤種的基礎(chǔ)研究中均表現(xiàn)出不同程度的抗瘤效應(yīng)：在腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中，其不僅表現(xiàn)出抗增殖效應(yīng)而且具有抗血管生成的能力[45]，Buparlisib聯(lián)合細(xì)胞周期抑制劑AZD1775亦可明顯增效細(xì)胞毒抗瘤作用；在頭頸癌細(xì)胞系中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)其可提高腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性[46]，遺憾的是，在Ⅰ/Ⅱ期頭頸腫瘤臨床試驗(yàn)中，Buparlisib無法為患者帶來顯著的臨床獲益[47-49]。其它PI3K抑制劑，包括Dactolisib和Gedatolisib等聯(lián)合mTOR的雙靶向抑制劑，在頭頸腫瘤臨床試驗(yàn)中療效均一般[50-51]。

Copanlisib同樣在不同腫瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出抗瘤特性，包括不同疾病亞型的血液腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等[52]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，其主要表現(xiàn)為阻礙癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程及誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡；在動物實(shí)驗(yàn)中，其主要表現(xiàn)為抑制腫瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)[53]。目前，在攜帶PI3K突變或者PTEN基因缺失且復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的頭頸腫瘤患者中，Copanlisib聯(lián)合西妥昔單抗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02822482)[51]。

3 PI3K抑制劑在臨床應(yīng)用中的耐藥機(jī)制

部分耐藥機(jī)制可能涉及PI3K信號通路負(fù)性反饋回路中斷導(dǎo)致的相關(guān)通路激活，進(jìn)而引起腫瘤耐藥的發(fā)生。AKT可以磷酸化FOXO1蛋白，一旦被磷酸化，這些蛋白質(zhì)將無法通過上調(diào)PI3K激活RTK(包括EGFR、IR和HER3)，因此，耐藥的發(fā)生可以依靠這種負(fù)反饋的方式抑制PI3K信號通路的活化[54-55]。另外，AKT也可以抑制mTORC1和S6K，進(jìn)而抑制IRS1的表達(dá)作為另一種耐藥發(fā)生的機(jī)制[56]。而PI3K抑制劑參與這些相關(guān)信號通路可以拮抗FOXO1，mTORC1和S6K的負(fù)反饋，導(dǎo)致RTK的持續(xù)性激活和IRS1的失控性表達(dá)[51]。

另外，PI3K抑制劑耐藥機(jī)制可能存在瘤種特異性，頭頸和食管腫瘤中，受體酪氨酸激酶AXL可通過激活PLCγ和PKC促進(jìn)腫瘤耐藥，最終導(dǎo)致PI3K不依賴mTOR的方式激活[57]。抑制AXL可以恢復(fù)腫瘤對PI3K抑制劑的敏感性[58]。與PI3K通路緊密相關(guān)的互補(bǔ)途徑代償性激活也有助于耐藥的發(fā)生。另有學(xué)者報道HRAS突變的頭頸腫瘤細(xì)胞系由于對阿博利布耐藥而表現(xiàn)AKT磷酸化減少，而其下游S6蛋白的磷酸化不受影響；ERK-TSC2信號通路通過MAPK途徑激活mTOR且不依賴PI3K途徑[59]；在HPV陽性頭頸腫瘤細(xì)胞系，PI3K抑制劑可誘導(dǎo)HER3受體上調(diào)，進(jìn)而增加E6和E7蛋白的表達(dá)，并促進(jìn)PI3K通路過度激活，降低HER3的表達(dá)能夠降低E6和E7蛋白的表達(dá)水平并恢復(fù)PI3K抑制劑的敏感性[60]。

PTEN基因是通過PIP3的去磷酸化作用而拮抗PI3K的活化，它的缺失可導(dǎo)致PI3K抑制劑獲得性耐藥[61]。由于不同信號通路存在共同的銜接蛋白，與PI3K平行的信號通路亦可調(diào)節(jié)PI3K抑制劑的耐藥，聯(lián)合其它藥物治療的方案應(yīng)運(yùn)而生，希望通過抑制PI3K信號通路近端或者遠(yuǎn)端的靶點(diǎn)克服耐藥。然而，不同的PI3K抑制劑運(yùn)用于不同的癌種，產(chǎn)生的耐藥機(jī)制可能不同，仍需大量的基礎(chǔ)研究進(jìn)行深入探索。

4 展望

伴隨著對PI3K抑制劑的不斷深入探索，PI3K相關(guān)研究所涉及的瘤種越來越多。目前，多款PI3K抑制劑已經(jīng)獲批用于CLL/SLL、濾泡淋巴瘤及乳腺癌治療。根據(jù)不同腫瘤的自身特性，PI3K抑制劑可聯(lián)合靶向、內(nèi)分泌、化療甚至免疫治療等治療方式。無論基礎(chǔ)研究還是早期臨床研究，這些聯(lián)合治療方式均表現(xiàn)出不同程度的抗癌效應(yīng)。兩藥聯(lián)合、三藥聯(lián)合的聯(lián)合方案和聯(lián)合方式(靶向、內(nèi)分泌、化療等)、高選擇性PI3K抑制藥物、腫瘤耐藥性及治療相關(guān)不良反應(yīng)等問題尚未得到很好的解決。PI3K高選擇性抑制劑及其相關(guān)耐藥性的探索可能成為基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中的難點(diǎn)；同時，治療方案中聯(lián)合用藥數(shù)量及聯(lián)合方式仍需要設(shè)計(jì)優(yōu)良的前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。