子癇前期患者眼底血管結(jié)構(gòu)改變的研究進(jìn)展*

何心怡， 童毓華

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，杭州 3100532浙江省衢州市人民醫(yī)院眼科中心，衢州 324000

子癇前期(preeclampsia，PE)是一種妊娠期特有的、累及全身系統(tǒng)的疾病，定義為既往血壓正常的女性妊娠20周后發(fā)生的高血壓和蛋白尿。世界范圍內(nèi)16%的孕產(chǎn)婦死亡可歸因于高血壓疾病，每年造成50萬以上的胎兒和新生兒死亡和7萬以上的孕產(chǎn)婦死亡[1]。PE可毫無預(yù)警地迅速惡化，與母親和胎兒的不良結(jié)局息息相關(guān)。PE的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為疾病最初是源于胎盤灌注減少，從而引起異常的血管重構(gòu)和母體血管內(nèi)皮功能障礙并累及全身各個(gè)器官[2-9]。眼睛是受PE影響的器官之一。眼底主要供血血管包括睫狀后短動(dòng)脈、后長(zhǎng)動(dòng)脈和視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈，PE引起上述動(dòng)脈痙攣。隨著病情發(fā)展，微小動(dòng)脈長(zhǎng)時(shí)間收縮痙攣致使動(dòng)脈硬化，進(jìn)而加重小動(dòng)脈血流中斷，最終發(fā)生視網(wǎng)膜缺氧缺血性壞死，嚴(yán)重者可引發(fā)視網(wǎng)膜脫離。國(guó)外研究稱40%～100%的PE孕婦有眼底血管改變，并被用作終止妊娠的指標(biāo)[10]。由于交感神經(jīng)系統(tǒng)在PE中上調(diào)，眼底血管不受交感神經(jīng)的支配，故而成為直接和客觀評(píng)估妊娠期全身微血管變化的理想選擇。正常妊娠過程中，眼底沒有生理性且肉眼可見的變化，但是幾乎所有的孕婦都有眼底血管的反應(yīng)性變化，文獻(xiàn)表明只有在PE或子癇發(fā)作時(shí)才會(huì)出現(xiàn)明顯的變化[11]。

1 PE的眼底血管改變

30%～100%的PE患者伴有脈絡(luò)膜缺血和視網(wǎng)膜循環(huán)障礙[12]。PE引起的眼底改變主要包括脈絡(luò)膜血管網(wǎng)缺血、視網(wǎng)膜血管異常和漿液性視網(wǎng)膜脫離。

1.1 分期

臨床上通常將PE眼底病變分為3期[13]。Ⅰ期：動(dòng)脈痙攣期，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈痙攣、管徑狹窄，可以是局限節(jié)段性，也可以是均一普遍性縮窄；Ⅱ期：動(dòng)脈硬化期，動(dòng)靜脈比例可達(dá)1∶2乃至1∶4，眼底可見反光增強(qiáng)，交叉壓迫現(xiàn)象；Ⅲ期：視網(wǎng)膜病變期，視網(wǎng)膜水腫、滲出并伴隨火焰狀出血，嚴(yán)重者可產(chǎn)生漿液性視網(wǎng)膜脫離。臨床上可觀察到的眼底改變多數(shù)已經(jīng)進(jìn)展到Ⅱ期，一旦眼底鏡下觀察到Ⅲ期視網(wǎng)膜病理改變，應(yīng)盡快終止妊娠。

1.2 脈絡(luò)膜血管

脈絡(luò)膜主要是營(yíng)養(yǎng)眼球和調(diào)節(jié)眼球血容量的血管網(wǎng)。脈絡(luò)膜厚度對(duì)血壓變化高度敏感，全身血流和灌注對(duì)其影響顯著。妊娠期間血流動(dòng)力學(xué)的變化可能導(dǎo)致妊娠相關(guān)的脈絡(luò)膜層液體潴留，從而導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度增加。但是PE常伴有全身血管痙攣，包括脈絡(luò)膜血管痙攣，而脈絡(luò)膜血管痙攣導(dǎo)致脈絡(luò)膜血供相應(yīng)減少，與健康孕婦相比，脈絡(luò)膜可能會(huì)相應(yīng)變薄。其次，PE患者血壓升高，全身血管阻力增加，包括脈絡(luò)膜血管阻力增加，這可能會(huì)減少血液流入脈絡(luò)膜，導(dǎo)致脈絡(luò)膜比健康孕婦更薄。視網(wǎng)膜的正常功能依賴于脈絡(luò)膜正常的形態(tài)結(jié)構(gòu)。一旦脈絡(luò)膜缺血可引起視網(wǎng)膜色素上皮損傷，破壞血-視網(wǎng)膜外屏障后可導(dǎo)致蛋白質(zhì)和液體滲漏至視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層，導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲出、水腫和脫離等病變。

1.3 視網(wǎng)膜血管

PE引起的視網(wǎng)膜病變與慢性高血壓視網(wǎng)膜病變相似，最常見的視網(wǎng)膜異常是局灶性小動(dòng)脈痙攣和變窄。研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜微血管口徑與高血壓之間有很強(qiáng)的相關(guān)性[14-16]。Wong等[14]使用數(shù)字視網(wǎng)膜攝影和成像軟件測(cè)量視網(wǎng)膜血管寬度，以客觀地量化廣泛的小動(dòng)脈狹窄。在838名雙眼視網(wǎng)膜血管圖片測(cè)量中，他們發(fā)現(xiàn)血壓升高與視網(wǎng)膜小動(dòng)脈直徑呈明顯的負(fù)相關(guān)。平均動(dòng)脈血壓每升高10 mmHg，雙眼小動(dòng)脈直徑平均值減少了4.0 μm。von Hanno等[15]和Lee等[17]也認(rèn)為平均動(dòng)脈血壓是造成視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和小靜脈直徑變化的主要因素。這說明高血壓引起的急性缺氧缺血對(duì)微循環(huán)和視網(wǎng)膜厚度有明顯影響，并且微循環(huán)和視網(wǎng)膜厚度之間有相關(guān)性。

不僅如此，眼底血管改變的嚴(yán)重程度與高血壓的嚴(yán)重程度成正相關(guān)，血壓愈高，眼底改變愈明顯，視網(wǎng)膜病變程度愈嚴(yán)重[18-19]。Kaliaperumal等[18]發(fā)現(xiàn)在重度子癇前期時(shí)舒張壓與視網(wǎng)膜病變有顯著正相關(guān)性。新加坡一項(xiàng)橫斷面研究表明妊娠期間平均動(dòng)脈壓每增加10 mmHg，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈口徑就會(huì)顯著減小[20]。

1.4 漿液性視網(wǎng)膜脫離

漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)是PE的并發(fā)癥之一，最早由von Graefe于1855年提出。1%的PE患者和大約10%的子癇患者會(huì)出現(xiàn)SRD。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SRD可能是脈絡(luò)膜缺血引起的。當(dāng)脈絡(luò)膜缺血造成視網(wǎng)膜色素上皮水腫壞死時(shí)，血-視網(wǎng)膜外屏障被破壞，使得脈絡(luò)膜中的液體滲漏到視網(wǎng)膜下，形成漿液分離。關(guān)于PE患者的SRD描述多數(shù)是以病例報(bào)告形式報(bào)道[21-22]，Altalbishi等[21]不僅報(bào)告了1例局限性的SRD的孕婦，而且總結(jié)了PE患者繼發(fā)SRD后的眼底變化。繼發(fā)于PE的網(wǎng)脫患者視力預(yù)后通常良好，但視網(wǎng)膜外層和脈絡(luò)膜層仍可能發(fā)生不可逆的組織損傷和壞死，所以及時(shí)診斷、及時(shí)干預(yù)非常重要。

上述PE患者的眼底改變通常是可逆的，終止妊娠或分娩后癥狀可以得到緩解和恢復(fù)，但臨床上約1/3的患者有眼部后遺癥[23-24]。因此，以視網(wǎng)膜為窗口，通過觀察眼底血管結(jié)構(gòu)變化評(píng)估疾病病程進(jìn)展，為疾病的早期預(yù)防提供了良好的方向。

2 PE的眼底檢查方法

PE患者的眼底檢查方法多種多樣，包括直接檢眼鏡檢查、眼底照相法、熒光血管造影(fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、吲哚菁綠造影(indocyanine green angiography，ICGA)、光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)以及近幾年流行的光學(xué)相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)。影像學(xué)方法的進(jìn)步使得對(duì)PE孕產(chǎn)婦的評(píng)估更加詳細(xì)準(zhǔn)確。

2.1 直接、間接檢眼鏡

檢眼鏡可以非常方便直觀地檢查眼底，包括視乳頭區(qū)、視網(wǎng)膜大血管及黃斑區(qū)的明顯改變。但是檢眼鏡的檢查結(jié)果為醫(yī)生的主觀判斷，缺乏可靠性和可重復(fù)性。再者，眼底微血管結(jié)構(gòu)的潛在變化無法通過檢眼鏡呈現(xiàn)[25-26]，對(duì)于觀察疾病早期的視網(wǎng)膜變化沒有太大意義。

2.2 眼底照相法

眼底照相是一種簡(jiǎn)單易行、準(zhǔn)確率高的篩查PE的方法。此項(xiàng)檢查方便快捷，對(duì)于孕婦篩查無任何風(fēng)險(xiǎn)。然而當(dāng)患者出現(xiàn)肉眼可見的眼底改變時(shí)眼已經(jīng)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理結(jié)構(gòu)改變和功能喪失。爭(zhēng)取能在臨床體征和癥狀出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)變化并且能夠定量評(píng)估疾病嚴(yán)重程度成為當(dāng)下我們臨床醫(yī)生需要努力的方向。

2.3 血管造影

FFA和ICGA在過去已經(jīng)被用于評(píng)估PE患者懷孕期間的脈絡(luò)膜功能[27-29]。Sathish等[30]記錄了1例合并PE的SRD患者的熒光血管造影改變，顯示其脈絡(luò)膜毛細(xì)血管灌注延遲，出現(xiàn)非灌注區(qū)域和緩慢的熒光素滲漏。Hage等[31]報(bào)道了3例出現(xiàn)SRD的PE患者在吲哚菁綠血管造影下脈絡(luò)膜缺血引起的視網(wǎng)膜下滲漏。以上研究均表明PE患者脈絡(luò)膜血管壁嚴(yán)重受損。

雖然血管造影被認(rèn)為是臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，然而FFA和ICGA都是侵入性檢查，造影劑可能導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒畸形等，所以在孕婦身上的應(yīng)用受到限制。其次，和OCT/OCTA相比，血管造影不能多方位、立體地呈現(xiàn)脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜各層次的血管。文獻(xiàn)報(bào)道，在FFA中大約有2/3的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)不能顯影，所以血管造影在PE患者的臨床應(yīng)用少之又少。

2.4 光學(xué)相干斷層掃描

OCT是進(jìn)行眼底視網(wǎng)膜斷層分析的重要檢查技術(shù)，具有精確度高、無創(chuàng)性、可動(dòng)態(tài)連續(xù)斷層分析等優(yōu)點(diǎn)。國(guó)外學(xué)者使用OCT對(duì)PE孕婦進(jìn)行相關(guān)的研究，主要用于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的定量和定性分析，分別對(duì)黃斑厚度、脈絡(luò)膜厚度和視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維厚度(RNFL)進(jìn)行了分析，但仍存在分歧。

2.4.1 黃斑厚度與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)厚度 Demir和Cankaya等[32-33]發(fā)現(xiàn)健康孕婦孕中晚期的視網(wǎng)膜厚度和黃斑總體積顯著增加。但是在一項(xiàng)橫斷面病例對(duì)照研究中，Atas等[34]對(duì)27名輕度PE孕婦、25名健康孕婦和26名健康非妊娠女性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)輕度子癇前期孕婦組和正常孕婦組的RNFL厚度都明顯大于健康非妊娠組，但兩組比較差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Neudorfer等[35]稱子癇前期患者的平均視盤周圍RNFL厚度較厚。他們推測(cè)，子癇前期患者的RNFL增厚可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)也參與了其病理生理變化。最新研究[36]表明PE組和健康孕婦組的視盤周圍RNFL厚度均高于對(duì)照組。

黃斑厚度和RNFL厚度的增加可能是由于妊娠相關(guān)的液體在視網(wǎng)膜組織中滯留，但是另一部分學(xué)者認(rèn)為PE全身急性重度缺氧損傷也可能引起微循環(huán)改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜厚度降低。研究表明在PE發(fā)展過程中視網(wǎng)膜小動(dòng)脈痙攣并缺血缺氧，可造成RNFL的永久性減少[37-38]。Kara等[39]稱雖然妊娠期間血流增加、動(dòng)脈順應(yīng)性增強(qiáng)和總血管阻力降低可能導(dǎo)致RNFL厚度增加，但是數(shù)據(jù)表明PE患者的RNFL厚度仍然較正常孕婦組低。Arab等[40]發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重子癇前期或子癇的孕婦，其視盤周圍平均RNFL厚度降低最多。因此，可以推斷PE血壓升高對(duì)視網(wǎng)膜的微觀結(jié)構(gòu)有著不可逆的損害，導(dǎo)致RNFL萎縮，但卻沒有明顯宏觀的臨床癥狀。

2.4.2 脈絡(luò)膜厚度 PE引發(fā)的脈絡(luò)膜缺血一般先于視網(wǎng)膜微血管異常，OCT改進(jìn)了脈絡(luò)膜的可視化程度，有利于臨床醫(yī)生在活體條件下觀察脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)，并可對(duì)脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行定量測(cè)量。一項(xiàng)納入1227名孕婦的薈萃分析顯示，正常妊娠組的脈絡(luò)膜厚度值明顯高于非妊娠組。我們推測(cè)這可能與妊娠本身循環(huán)血量增加或是孕期激素水平變化相關(guān)。Atas、Sayin和Duru等[34，41-42]研究比較了PE孕婦和健康孕婦OCT的脈絡(luò)膜厚度，幾項(xiàng)研究均顯示PE孕婦的脈絡(luò)膜相比健康孕婦更薄。這也與我們上述脈絡(luò)膜血管變化的病理生理學(xué)特點(diǎn)是符合的。PE組脈絡(luò)膜毛細(xì)血管血流面積低于健康孕婦可能與脈絡(luò)膜過度灌注導(dǎo)致血管源性組織水腫有關(guān)，也可能是胎盤被侵襲后血管痙攣導(dǎo)致，但是尚需證實(shí)。

然而Kim等[43]和Benfica等[22]發(fā)現(xiàn)PE患者的脈絡(luò)膜明顯厚于未懷孕和健康的孕婦，且重度PE患者脈絡(luò)膜厚度測(cè)量值最高?？紤]到兩項(xiàng)研究對(duì)象均只篩選了臨產(chǎn)前重度PE患者，如果血管劇烈收縮，全身微血管缺血缺氧進(jìn)而導(dǎo)致脈絡(luò)膜通透性的增加就可以解釋相應(yīng)的變化。因此，PE與健康孕婦的脈絡(luò)膜厚度是否存在顯著性差異尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.5 光學(xué)相干斷層掃描血管成像

OCTA是一種新型的、高分辨的血管成像技術(shù)，可以實(shí)時(shí)、立體地顯示視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管結(jié)構(gòu)和功能信息等。PE是一種急性血流動(dòng)力學(xué)改變，在妊娠的不同時(shí)期均可能影響視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)。OCTA可以對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行不同層次的分割，包括視網(wǎng)膜淺層血管、深層血管及脈絡(luò)膜血管網(wǎng)等，并且可以通過外用軟件對(duì)血管微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行定量分析，有利于我們了解PE不同時(shí)期不同層次的視網(wǎng)膜血管受損情況。

迄今為止，應(yīng)用OCTA定量分析PE眼底血管改變的報(bào)道相對(duì)較少。國(guó)外學(xué)者主要運(yùn)用OCTA對(duì)黃斑無血管區(qū)(FAZ)、視神經(jīng)周圍血流面積、視網(wǎng)膜黃斑中心凹淺層血管密度(superficial foveal density，SFD)和深層血管密度(deep foveal density，DFD)進(jìn)行測(cè)量。Saito等[44]最早將OCTA運(yùn)用在觀察PE患者身上，清楚地顯示脈絡(luò)膜毛細(xì)血管的缺血性改變。Ciloglu等[36]納入共98例孕婦，包括先兆子癇組55例，健康孕婦組43例，其研究數(shù)據(jù)表明PE患者的SFD和DFD較正常孕婦均降低，且DCP比SCP降低得更多，F(xiàn)AZ無顯著差異。但是Urfalioglu等[45]發(fā)現(xiàn)PE患者SFD和DFD較正常孕婦無顯著性差異，而視神經(jīng)周圍血管面積較對(duì)照組顯著減少，反映了PE患者視神經(jīng)周圍的實(shí)質(zhì)性血流缺乏。這可能與過度灌注損傷引起的低灌注或血管收縮機(jī)制有關(guān)。他們認(rèn)為視神經(jīng)周圍血液循環(huán)的自我調(diào)節(jié)能力較視網(wǎng)膜血管弱，對(duì)系統(tǒng)性血壓波動(dòng)的影響反應(yīng)更劇烈，所以才會(huì)得出上述結(jié)果。由于上述研究的樣本量限制，而且納入患者的標(biāo)準(zhǔn)均未有肉眼可見的視網(wǎng)膜病變，關(guān)于SFD、DFD和FAZ大小是否會(huì)隨著病情的嚴(yán)重程度而變化，結(jié)果仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

運(yùn)用OCTA定量分析FAZ的方法包括全自動(dòng)測(cè)量、半自動(dòng)測(cè)量和人工測(cè)量。關(guān)于自動(dòng)或半自動(dòng)測(cè)量是否與手動(dòng)分割獲得的測(cè)量數(shù)據(jù)一致存在著不同的觀點(diǎn)。Magrath等[46]報(bào)告說，使用AngioVue OCT-A系統(tǒng)時(shí)，半自動(dòng)測(cè)量和手動(dòng)測(cè)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最新一項(xiàng)研究分別從重復(fù)性、可靠性比較了3種測(cè)量方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)手動(dòng)區(qū)域分割較半自動(dòng)測(cè)量和自動(dòng)測(cè)量有較好的重復(fù)性，3種區(qū)域測(cè)量方法均具有良好的可靠性[47]，所以臨床中在使用不同機(jī)器時(shí)可以擇優(yōu)選擇測(cè)量方法以減小臨床結(jié)果的誤差。

3 未來展望

定量分析眼底微血管結(jié)構(gòu)已經(jīng)成為一種方便可行的技術(shù)。PE患者的OCTA研究如今還不夠全面，如果患者血壓變化程度和量化的血管數(shù)值存在一定的相關(guān)性，是否能給未來PE臨床風(fēng)險(xiǎn)分期帶來更精確、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這需要我們進(jìn)一步探索。

PE是眼科長(zhǎng)期并發(fā)癥的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。PE發(fā)作的嚴(yán)重程度與未來眼科疾病的患病率呈正相關(guān)，同時(shí)懷孕期間患高血壓的婦女在以后的生活中易患糖尿病視網(wǎng)膜病變[48-49]。早期診斷和干預(yù)PE的病程進(jìn)展對(duì)于改善孕婦和胎兒預(yù)后具有重要意義。所以，研究PE患者早期眼底微血管結(jié)構(gòu)的改變，不僅有助于改善妊娠結(jié)局，同時(shí)也可盡早發(fā)現(xiàn)孕產(chǎn)婦眼底疾病，為臨床治療提供更多參考依據(jù)。