山藥對2 型糖尿病慢性低度炎癥影響的研究進(jìn)展

何晶晶 ，龐書勤 ，蔡秀群 ，郭淑芬 ，陳淑麗 ，潘瑞清

1.晉江市醫(yī)院晉南分院，福建晉江 362200；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建福州 350000；3.晉江市醫(yī)院，福建晉江 362200

2 型糖尿病是一種復(fù)雜疾病的原型，受遺傳和環(huán)境因素的影響[1]，主要病理原因是胰島素抵抗、與高血糖相關(guān)的胰島素分泌不足、胰島β 細(xì)胞功能障礙，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂[2]，另外胰島素抵抗、器官對胰島素的敏感性下降、脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)紊亂都是其主要發(fā)病原因， 是一種主要臨床癥狀為血糖超標(biāo)的代謝性紊亂疾病[3]。 人體長期處在高血糖狀態(tài)，引起血管內(nèi)皮的損傷，誘發(fā)血管壁發(fā)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對身體各器官造成損害[4]，導(dǎo)致血管病變，包括視網(wǎng)膜病變、微血管病變、腎病、心腦血管病變等[5]，晚期糖基化終產(chǎn)物的產(chǎn)生，促炎癥微環(huán)境的形成，以及氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化在糖尿病患者中比非糖尿病患者更常見， 糖尿病會使20~65 歲的人患中風(fēng)的風(fēng)險增加5 倍以上[6]。2019 年，國際糖尿病聯(lián)合會糖尿病地圖集第九版顯示，20~80 歲間的糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者人口基數(shù)約占人口總量的9%左右，且據(jù)推算隨著時間的推移，該基礎(chǔ)還會逐年上升，至2045 年預(yù)計(jì)會突破7 億人口。 在我國DM 患者人數(shù)世界排名第一， 總?cè)藬?shù)為1.164 億，另外，中國也是老年糖尿病人數(shù)最多的國家，最新統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，國內(nèi)老年DM 患者約有3 500 萬患病群體， 且隨著時間的增長， 2045 年該數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)會突破到7 800 萬以上， 我國糖尿病患者以2 型糖尿病為主，占90.0%以上，糖尿病相關(guān)醫(yī)療支出中國位居世界第二，大約為1 090 億美元[7]。老年人占糖尿病患者總比例的大多數(shù)， 衰老最公認(rèn)的影響之一是免疫功能的下降，自然殺傷(NK)細(xì)胞活性低，胸腺逐漸退化，免疫T 細(xì)胞數(shù)量減少，免疫反應(yīng)減少，炎癥前期水平升高，這種不平衡，通常被稱為“免疫增敏”，說明老年人對疾病的高度易感性[8]。 分析原因主要是由于老年患者的機(jī)體器官相對較為退化，整體的免疫能力較低，因糖尿病誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)極易擴(kuò)散，誘發(fā)其他感染，而感染又會反過來加重患者病情， 這也是糖尿病患者預(yù)后效果不理想的主要原因[9]。

1 2 型糖尿病與炎性反應(yīng)

近年來認(rèn)為，2 型糖尿病與慢性炎癥標(biāo)志物的表達(dá)增加有關(guān)，巨噬細(xì)胞介導(dǎo)因子、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），這些促炎細(xì)胞因子的升高已在糖尿病中得到證實(shí)， 炎癥被認(rèn)為是1 型和2 型糖尿病及其繼發(fā)性并發(fā)癥病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素[10]。 2 型糖尿病胰島素抵抗導(dǎo)致血脂和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的發(fā)生變化， 血清炎癥標(biāo)志物水平高于1型糖尿病患者，易導(dǎo)致全身炎癥[11]。 目前國內(nèi)外專家共識表明，2 型糖尿病被認(rèn)為是一種慢性、低度、亞臨床性的炎癥性疾病， 其機(jī)制現(xiàn)在被認(rèn)為是由炎癥細(xì)胞因子驅(qū)動的胰島素信號傳導(dǎo)阻滯[12]，其可以通過改善炎癥狀態(tài)來降低胰島素抵抗，以此來獲得降低血糖的效果。葡萄糖代謝異常的患者常伴有腸道菌群失衡。 一方面，革蘭氏陰性菌增加，脂多糖（LPS）產(chǎn)量增加。 當(dāng)LPS 進(jìn)入人體后，產(chǎn)生多種炎癥因子，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，并引起全身性的慢性低度炎癥。 另一方面，產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌減少，這降低了胰島素敏感性，增加了炎癥，并保護(hù)腸黏膜的屏障功能。 進(jìn)而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生發(fā)展[13]。 2 型糖尿病的炎癥和其他感染性及自身免疫性炎癥存在本質(zhì)性的區(qū)別，其沒有典型的癥狀，如發(fā)紅、腫脹、發(fā)熱和疼痛等。 其是一種非特異性的慢性亞臨床炎癥，臨床中患者的主要表現(xiàn)如下：一些非特異性因子水平升高。 炎癥因子主要通過IKK/NF-kB、JNK、SOCS等途徑抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)， 并將胰島素受體底物的合成和表達(dá)均給予降低。 因此，臨床中治療2 型糖尿病患者的方式為：將患者體內(nèi)炎癥因子的表達(dá)進(jìn)行降低，從而將胰島素信號通路的影響進(jìn)行抑制[14]。我國的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果指出， 目前國內(nèi)約有80%以上的2 型糖尿病患者體內(nèi)均存在不同程度的炎癥反應(yīng)， 經(jīng)細(xì)胞檢驗(yàn)可以發(fā)現(xiàn)患者脂肪或肌肉中， 均會存在不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤或 IL-6、C 反應(yīng)蛋白（CPR）陽性表達(dá)[15]。IL- 6、CRP 是與胰島β 細(xì)胞功能異常有關(guān)炎癥因子中較經(jīng)典的炎性因子[16]。 IL（interleukin）是一類在白細(xì)胞和免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，相關(guān)研究指出，當(dāng)機(jī)體中出現(xiàn)IL-6 時，將會刺激機(jī)體的肝臟分泌高敏C-反應(yīng)蛋白等急性時相蛋白，從而增加胰島素抵抗，增加體內(nèi)炎癥因子的數(shù)量。 肥胖群體體內(nèi)出現(xiàn)IL-6 的概率明顯更高，因該炎癥因子主要由脂肪分泌，IL-6 會刺激機(jī)體中的 Fas 基因轉(zhuǎn)錄， 從而損傷 β 細(xì)胞，IL- 6 指標(biāo)越高則β 細(xì)胞的損傷程度越明顯[17]。 另外，還有研究表明，人體中IL- 6 指標(biāo)上升，還能降低胰島素敏感度，影響其受體信號傳導(dǎo)，影響葡萄糖轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)速率，從而抑制脂肪的合成[18]。 當(dāng)患者血糖指標(biāo)超標(biāo)時，胰島β 細(xì)胞會受到相應(yīng)的刺激，并將分泌大量IL- 6，炎癥過程可誘導(dǎo)肝臟合成各種急性時相蛋白，如CRP 和血清鐵蛋白，這些蛋白被認(rèn)為在胰島素抵抗中起著重要作用[19]。 CRP是炎癥反應(yīng)的主要蛋白，主要源自肝臟，屬于一種非特異性炎癥標(biāo)示物，IL-6、IL-1β 均能有效調(diào)控其轉(zhuǎn)錄過程，兩者在共同作用下，將參與機(jī)體的細(xì)胞介導(dǎo)途徑，將機(jī)體部位發(fā)生潛在的損傷， 從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)[20]。此外，根據(jù)最近的數(shù)據(jù)，CRP 不僅是一種急性時相蛋白，而且是動脈粥樣硬化的中介物，可作為心血管疾病(CVD)的標(biāo)志，提示CRP 的持續(xù)增高可增加2型糖尿病并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險[21]。

Substituting Eq.(17)into Eq.(16),the dynamics coupling relationship between the active and passive joints can be obtained as follows:

2 山藥的應(yīng)用

2.1 山藥應(yīng)用的理論依據(jù)

美國糖尿病協(xié)會、 糖尿病營養(yǎng)研究組以及歐洲糖尿病協(xié)會建議膳食纖維的攝入量最高可達(dá)50 g/d，我國中華醫(yī)學(xué)會推薦的膳食纖維攝入量為20~35 g/d， 膳食纖維可減輕全身低度慢性炎癥、 緩解糖脂代謝紊亂[22]。結(jié)合低脂肪、 高纖維飲食和增加體力活動的生活干預(yù)方式，可以使患糖尿病的風(fēng)險在3 年內(nèi)降30%~60%[23]。飲食因素是管理和預(yù)防2 型糖尿病的首要因素， 積極有效的飲食教育可以預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生[24]。山藥為薯蕷科植物又名薯蕷、 懷山藥等， 人類自古食用，是我國傳統(tǒng)的藥食同源性植物，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被其列為上品，謂山藥“味甘溫，補(bǔ)虛羸，除寒熱邪氣；補(bǔ)中，益氣力，長肌肉；久服耳目聰明，輕身，不饑，延年”[25]。山藥在世界各地普遍用于治療各種疾病，特別是2 型糖尿病，其塊莖具有較高的營養(yǎng)含量，平均粗蛋白含量7.4%，淀粉含量75%~84%，維生素C 含量13.0~24.7 mg/100 g[26]。 山藥的升糖指數(shù)較低，攝入人體后在腸胃道中的存留時間較長，吸收利用率并不明顯，合成葡萄糖的速率較慢，血糖峰值較低，因此能夠有效降低餐后血糖[27]。

公辦高校教師隊(duì)伍數(shù)量龐大，力量雄厚，資源豐富，不同專業(yè)的人才較多，整體呈現(xiàn)精而多的狀態(tài)。民辦高校教師隊(duì)伍發(fā)展參差不齊，發(fā)展較好的民辦高校可以聘請到一些在公辦高校優(yōu)秀的老師來兼職，提高本校的教學(xué)能力及科研水平；發(fā)展較差的民辦高校因沒有強(qiáng)吸引力的報(bào)酬，無法招收到優(yōu)秀的教師人才，外聘人員也多是離退休人員，整體師資水平較低而且專業(yè)布局不夠全面。

山藥具有抗氧化、抗真菌、抗突變、抗衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、降糖和調(diào)整腸道菌群等藥理作用，其提取物對大腸桿菌、 銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌有明顯的抗菌活性[28]。 山藥多糖可增強(qiáng)體液免疫、細(xì)胞免疫和非特異性免疫功能；山藥多糖具有降血糖作用，同時能增加胰島素敏感性、改善胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[29]；山藥多糖具有調(diào)節(jié)胃腸道、預(yù)防結(jié)腸癌、促進(jìn)胃排空等多種功能，其主要通過增強(qiáng)機(jī)體免疫、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)表達(dá)及相關(guān)激素的酶活、維護(hù)腸道屏障結(jié)構(gòu)的完整性，達(dá)到調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[30]。 多糖是由數(shù)量10 個以上的相同或不同種類的單糖分子通過糖苷鍵聚合脫水形成的含酮基或醛基的多羥基衍生物，以纖維素、淀粉、果膠等的形式存在于植物體內(nèi)， 以多糖作為活性物質(zhì)的天然藥物，具有多途徑、多靶點(diǎn)、多向性、不良反應(yīng)小的藥理優(yōu)點(diǎn)，能夠通過多種機(jī)制、多環(huán)節(jié)作用于糖尿病[31]。山藥塊莖含有薯蕷皂苷、薯蕷皂素、尿囊素、膽堿和蛋白質(zhì)等功能性成分， 薯蕷皂苷是山藥塊莖中的主要貯藏蛋白， 約占塊莖可溶性蛋白質(zhì)含量的85%。 在過去的20年里，許多研究表明，薯蕷皂苷在體內(nèi)外都具有生物活性，包括酶、抗氧化、抗高血壓、免疫調(diào)節(jié)、凝集素和氣道上皮細(xì)胞保護(hù)活性[32]。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)薯蕷皂苷還具有脫敏、抗炎、降脂、抗腫瘤、保肝、抗病毒等作用[33]。

2.2 山藥的抗炎功效

山藥作為一種較為常用的扶正藥物， 因其活性物質(zhì)為多糖，通過多糖調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫，從而進(jìn)一步促進(jìn)患者內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞殺傷能力，為免疫因子的分泌提供調(diào)節(jié)作用， 進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)。 磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿等磷脂類物質(zhì)在人體中主要發(fā)揮提高機(jī)體免疫力的作用， 而磷脂酰膽堿在山藥中的成分高達(dá)60%， 溶血磷脂酰膽堿的含量占11%，因此提高免疫功能效果明顯[34]。 山藥中的另一種主要活性物質(zhì)為山藥尿囊素，屬于尿酸衍生物，該物質(zhì)在人體中的作用為修復(fù)受損組織， 幫助傷口愈合等。 有研究證實(shí)，山藥多糖和人體中的多種有害菌均處于中度敏感現(xiàn)象，能夠有效抑制有害菌的增殖，由此可以發(fā)現(xiàn)山藥不僅能夠幫助受損組織恢復(fù)， 對人體中的有害菌還有明顯的抑制效果[35]。 Kim 等[35]研究中指出山藥提取液(EDR)能抑制 IL-1β、IL- 6 和 TNF-α 的產(chǎn)生，從而降低促炎細(xì)胞因子水平，提示EDR 可能是治療免疫性疾病的一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑。 相關(guān)學(xué)者重點(diǎn)分析了薯蕷皂苷的抗炎機(jī)制， 該團(tuán)隊(duì)指出薯蕷皂苷發(fā)揮良好的抗炎效果可能是通過阻斷NF-κB 信號通路來實(shí)現(xiàn)的[36]。 于連等[37]對山藥做了大量研究，發(fā)現(xiàn)山藥有抗炎、扶正固本、增強(qiáng)免疫的作用，可以調(diào)節(jié)菌群失調(diào)白兔腸黏膜分泌型免疫球蛋白A（slgA）及IL-2、IL- 6變化，促進(jìn)腸道菌群恢復(fù)平衡，達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用[38-39]；能減輕腸道炎癥，提高溶血素水平、slgA 和粒細(xì)胞集落刺激生物因子含量， 降低 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 含量，提高機(jī)體免疫能力，是理想的中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑[40]。 彭嘯宇等[40]學(xué)者研究中，制作腦梗死大鼠模型，并將山藥多糖應(yīng)用于該模型， 發(fā)現(xiàn)應(yīng)用后大鼠的梗死面積顯著減少，分析其作用機(jī)制，主要為山藥多糖可以將神經(jīng)元細(xì)胞凋亡給予抑制， 改善腦組織抗氧化能力及抑制炎性細(xì)胞因子過度表達(dá)有關(guān)。

2.3 山藥對2 型糖尿病慢性低度炎癥的影響

Singh 等[41]研究證實(shí)口服山藥能使得糖尿病患者血清炎癥標(biāo)志物IL- 6、CRP 及轉(zhuǎn)化生長因子-β 水平明顯降低，可改變細(xì)胞因子和生長因子環(huán)境，降低糖尿病腎病患者肌酐清除率， 亦可通過抑制N-乙酰-β-D 葡萄糖苷酶而具有抗糖尿病作用。 神經(jīng)損傷和糖尿病性神經(jīng)病理性疼痛可由多種病理原因引起， 如醛糖還原酶活性升高、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活化、促炎等。 研究表明，薯蕷科植物對這些病理因素具有潛在的抑制作用，研究表明薯蕷（山藥）具有抗炎特性，可抑制糖尿病小鼠血清醛糖還原酶活性的增加， 具有降低TNF-α 和IL- 6 蛋白水平的作用，對糖尿病大鼠周圍神經(jīng)病變具有治療作用[11]。 有相關(guān)研究指出，山藥多糖可以將糖尿病小鼠模型的血糖給予降低， 同時可以降低肝臟勻漿中丙二醛含量。 這也表明多糖山藥可以改善免疫器官并增強(qiáng)免疫效果[42]。 陳利平等[43]研究健脾益氣方藥（由黃芪、黨參、白術(shù)、山藥、砂仁、甘草等組成）對2 型糖尿病氣虛證糖尿病患者炎癥介質(zhì)的影響， 其研究結(jié)果顯示，健脾益氣組經(jīng)治療后，患者的血糖、CRP、IL-6 以及血清胰島素水平顯著低于阿司匹林組， 胰島素敏感性顯著高于阿司匹林組。 謝紅艷等[44]研究得出益氣養(yǎng)陰、活血法的中藥復(fù)方（由人參、黃芪、山藥，山茱萸、地黃、天花粉、丹參、大黃等組成）在某種程度上，其可以降低糖尿病血管疾病患者的CRP 和IL-6，并有效改善血管炎癥、胰島素抵抗以及糖脂代謝。

3 總結(jié)與展望

近年來， 山藥在印度和中國的傳統(tǒng)醫(yī)藥體系中得到了廣泛的應(yīng)用。 飲食療法是糖尿病治療的五架馬車之一，且山藥的單方制作簡單，更便于患者進(jìn)行自我飲食管理。 今后可從以下兩方面開展深入研究: ①未病先防，探討2 型糖尿病發(fā)生前，山藥如何通過抑制炎性因子水平、 增強(qiáng)免疫等影響疾病的發(fā)生發(fā)展; ②既病控制，探討2 型糖尿病生成后，山藥是如何通過保護(hù)腸黏膜、阻止細(xì)菌移位、控制慢性低度炎癥，從而達(dá)到控制血糖、 改善炎癥狀態(tài)， 預(yù)防并發(fā)癥及感染性疾病的發(fā)生。總之，通過對山藥所含活性成分的不斷研究，并通過藥理試驗(yàn)及開展更多的臨床隨機(jī)對照研究， 為中醫(yī)食療在2 型糖尿病的運(yùn)用中提供切實(shí)可行的理論依據(jù)。