從食欲調(diào)控論針刺干預(yù)肥胖的機(jī)制*

楊姝瑞， 周鈺點(diǎn)， 王雅媛， 王文炎， 梁鳳霞

湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院，武漢430061

肥胖是21世紀(jì)重大公共健康問題之一。能量攝入過多、運(yùn)動(dòng)不足和遺傳易感性是造成肥胖的主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2016年，全世界約有13%的成年人患有肥胖癥，其中男性占11%，女性占15%[1]。在臨床上，肥胖所誘導(dǎo)的慢性輕度炎癥以及胰島素抵抗還大大增加了心臟病、腎病、2型糖尿病和癌癥的發(fā)病率[2-3]。因此，對(duì)肥胖癥的防治措施進(jìn)行研究具有現(xiàn)實(shí)意義。

食欲是機(jī)體需要補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)與熱量的反應(yīng)，直接影響攝食行為。食欲亢進(jìn)時(shí)，機(jī)體能量攝入增加，促使體內(nèi)脂肪堆積，從而誘發(fā)或加重肥胖癥?，F(xiàn)有的減肥藥雖然可以抑制旺盛的食欲，卻往往伴隨多種副作用，如引起煩躁、口干等感覺異常，甚至失眠、心率失常、高血壓和精神疾病[4-5]。而減肥手術(shù)盡管是一種治療肥胖癥的可行措施[6]，但侵入性較大，術(shù)后易反彈。針刺作為傳統(tǒng)特色療法，能夠調(diào)節(jié)食欲，控制能量攝入，避免藥物及手術(shù)治療的副作用，且患者易接受[7]。因此，為進(jìn)一步明確針刺通過調(diào)節(jié)食欲從而干預(yù)肥胖的機(jī)制，筆者對(duì)近5年的文獻(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)概括，以期為今后的研究提供理論指導(dǎo)。

1 食欲與肥胖的相關(guān)性

能量穩(wěn)態(tài)被饑餓飽足機(jī)制調(diào)節(jié)，同時(shí)下丘腦、迷走神經(jīng)、胃腸道等組織也參與其中。在生理狀態(tài)下，迷走神經(jīng)傳入纖維興奮性較高，能夠及時(shí)感知胃體積和激素水平的變化，將飽腹信號(hào)傳入中樞，進(jìn)而介導(dǎo)中樞反射性分泌抑食欲肽從而終止攝食行為。長(zhǎng)期能量攝入過多可降低迷走神經(jīng)傳入纖維興奮性，增加神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)等促食欲肽表達(dá)，和(或)降低抑食欲肽前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(pro-opiomelanocortin，POMC)水平，引起攝食控制機(jī)制紊亂，導(dǎo)致能量失衡和體重改變[8-9]。此外，紋狀體、杏仁核、前額葉皮質(zhì)等區(qū)域在獎(jiǎng)賞系統(tǒng)水平上對(duì)食欲和進(jìn)食行為的非穩(wěn)態(tài)控制，也與肥胖形成密切相關(guān)[10]。

1.1 能量攝入過多造成下丘腦食欲控制機(jī)制紊亂進(jìn)而導(dǎo)致肥胖形成

不同的神經(jīng)細(xì)胞群，特別是位于下丘腦弓狀核的神經(jīng)細(xì)胞群，能夠感知機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，整合外周激素信號(hào)，以調(diào)節(jié)能量攝入。其中，促進(jìn)食欲的刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related protein，AgRP)-NPY神經(jīng)元和抑制食欲的POMC神經(jīng)元被認(rèn)為是下丘腦弓狀核中調(diào)控食欲的重要單位。有研究發(fā)現(xiàn)，下丘腦弓狀核中75%的POMC神經(jīng)元是γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid，GABA)能神經(jīng)元，該神經(jīng)元中POMC的表達(dá)與下丘腦背內(nèi)側(cè)核(dorsomedial hypothalamic nucleus，DMH)中NPY的水平呈負(fù)相關(guān)[11]。能量攝入過多可通過降低POMC和α-促黑素細(xì)胞激素(alpha-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH)水平，增加AgRP表達(dá)，從而破壞攝食控制機(jī)制，導(dǎo)致能量平衡紊亂[12]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，肥胖時(shí)，下丘腦尿苷二磷酸(uridine diphosphate，UDP)含量升高，大量UDP通過結(jié)合AgRP神經(jīng)元上的嘌呤能受體6，導(dǎo)致AgRP神經(jīng)元細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)磷酸化和cFos表達(dá)增加進(jìn)而加劇能量失衡[13]。在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)補(bǔ)救機(jī)制中，肥胖小鼠下丘腦初級(jí)神經(jīng)元煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT)的增加可能對(duì)維持NAD+含量，影響AgRP、POMC及線粒體功能相關(guān)基因的表達(dá)，控制胃饑餓素(ghrelin)誘導(dǎo)的食物攝入具有重要意義[14]。另外，能量攝入過多還可促使核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性激活，誘導(dǎo)下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞增生，降低神經(jīng)元對(duì)瘦素(leptin)的敏感性，造成食欲增加和脂肪進(jìn)一步沉積[15]。

1.2 獎(jiǎng)賞回路介導(dǎo)的食欲增強(qiáng)導(dǎo)致肥胖形成

除新陳代謝需要的進(jìn)食之外，感官因素和認(rèn)知因素，如味道、氣味、情感或情緒狀態(tài)等也會(huì)引起由饑餓介導(dǎo)的獎(jiǎng)賞價(jià)值和對(duì)食物感知的增加[16]。臨床試驗(yàn)顯示，健康人島背中葉到內(nèi)側(cè)眶額皮層功能連接的變化與饑餓程度呈正相關(guān)，而肥胖者島背中葉到腹側(cè)紋狀體功能連接的變化與饑餓程度呈負(fù)相關(guān)，提示肥胖個(gè)體的進(jìn)食行為可能在很大程度上受獎(jiǎng)賞尋求的引導(dǎo)，而并非來自與身體能量穩(wěn)態(tài)相關(guān)的內(nèi)在感知信息[17]。同時(shí)，超重和肥胖者背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)之間的功能連接增強(qiáng)，也介導(dǎo)對(duì)高熱量食物自上而下的食欲控制[18]。在一項(xiàng)對(duì)374名女性的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，高度敏感的獎(jiǎng)賞回路能夠以暴飲暴食、情緒化飲食和享樂性飲食為基礎(chǔ)導(dǎo)致食物成癮[19]，進(jìn)而誘導(dǎo)肥胖發(fā)生。多巴胺(dopamine，DA)作為一種調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，在獎(jiǎng)賞系統(tǒng)介導(dǎo)的進(jìn)食行為調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。研究顯示，對(duì)食物的享樂和動(dòng)機(jī)皆與紋狀體結(jié)構(gòu)中多巴胺信號(hào)密切相關(guān)，紋狀體持續(xù)性多巴胺水平可構(gòu)成一個(gè)平均的獎(jiǎng)賞期望信號(hào)，通過作用于腦內(nèi)多巴胺D1、D2受體，調(diào)節(jié)對(duì)獎(jiǎng)賞行為的階段性多巴胺能反應(yīng)[20-21]。

2 針刺干預(yù)食欲治療肥胖癥的機(jī)制探討

采取針刺干預(yù)肥胖的方法，可以有效降低2型糖尿病、多囊卵巢綜合征等疾病的發(fā)病率，體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的思想。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，食欲與脾胃功能有關(guān)，多食可損害脾胃。正如李東垣所言：“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而瘦，或少食而肥”。又因脾胃居中焦，為氣機(jī)之樞紐，且布散水谷精微，二者發(fā)生病變往往影響其他臟腑，或生水濕痰飲，或致氣機(jī)郁滯，影響人體健康。針刺作為傳統(tǒng)療法，可通過健脾化痰，和胃化濕以干預(yù)肥胖癥，這在一定程度上取決于脾胃對(duì)食欲的調(diào)控作用。

2.1 針刺通過影響食欲信號(hào)的產(chǎn)生與傳遞調(diào)節(jié)攝食行為

現(xiàn)已證實(shí)，上調(diào)下丘腦抑食欲肽POMC的蛋白和基因表達(dá)、下調(diào)下丘腦促食欲肽AgRP的蛋白和基因表達(dá)，是針刺改善能量代謝的中樞機(jī)制之一[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，電針“豐隆”、“中脘”、“關(guān)元”、“足三里”穴，能夠有效上調(diào)肥胖大鼠下丘腦中沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator，SIRT1)的表達(dá)，使其去乙酰化作用于叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1，降低NPY基因表達(dá)，增加POMC基因表達(dá)，從而抑制食欲，減輕體重[22-23]。

迷走神經(jīng)傳入纖維是信息從腹腔臟器傳遞到下丘腦的主要途徑，在營(yíng)養(yǎng)攝入后的飽腹感負(fù)反饋控制中發(fā)揮重要作用[24]。來自胃腸道的外周激素信號(hào)，如leptin、ghrelin、酪酪肽(peptide YY，PYY)等，不僅通過血流作用于下丘腦，還通過迷走神經(jīng)作用于延髓的孤束核。其中，ghrelin通過迷走神經(jīng)拮抗食欲抑制肽的作用，而其他外周肽通過迷走神經(jīng)協(xié)同抑制食欲[25]。長(zhǎng)期攝入高熱量食物可降低迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的敏感性，改變血漿中的胃腸激素水平，如ghrelin含量升高，leptin、PYY、胰高血糖素樣肽(glucagon-like peptide 1，GLP-1)含量降低。研究表明，耳穴電刺激能夠激活耳迷走神經(jīng)通路，促使白色脂肪組織褐變，降低下丘腦NPY、AgRP的mRNA水平，升高POMC的mRNA表達(dá)，從而控制食欲[26]。并且，針刺還可通過提高血清GLP-1的濃度以及小腸GLP-1原基因和GLP-1受體基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)小腸及下丘腦組織中膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)及CCK A受體的異常分泌，激活Janus激酶2/信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3信號(hào)通路(JAK2/STAT3信號(hào)通路)而減輕瘦素抵抗，發(fā)揮抑制胃腸運(yùn)動(dòng)和調(diào)控食欲的作用[27-29]。

2.2 針刺通過影響腸道菌群調(diào)節(jié)食欲

能量攝入也受到腸道菌群及代謝產(chǎn)物的影響。生理?xiàng)l件下，類桿菌屬、優(yōu)桿菌屬、雙歧桿菌屬等共同作用維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。作為腸內(nèi)主要代謝產(chǎn)物之一的短鏈脂肪酸(short chain fat acid，SCFA)，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，可與游離脂肪酸2(free fatty acid2，F(xiàn)FA2)受體和游離脂肪酸3(FFA3)受體相互作用，調(diào)節(jié)胰島素分泌[30]，進(jìn)而影響糖脂代謝。其中，丁酸鹽能夠抑制下丘腦NPY神經(jīng)元的活動(dòng)，減弱孤束核和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體的神經(jīng)元功能[31]；醋酸鹽可以促使GLP-1和PYY等腸道激素分泌，影響食欲和脂肪氧化[32]。但在肥胖狀態(tài)下，腸道中厚壁菌門比例明顯增加，加之脂多糖含量的升高減弱迷走神經(jīng)介導(dǎo)的攝入后反饋，因而更能從食物中獲取能量[33-34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，針刺可恢復(fù)紊亂的腸道菌群水平，提高大鼠腸道菌群的豐度值及多樣性指數(shù)，調(diào)整擬桿菌門和厚壁菌門在微生物群落中的比例，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌含量，降低腸桿菌含量[35-36]。

2.3 針刺通過抑制食物成癮行為調(diào)節(jié)食欲

食物成癮是一種行為上癮，表現(xiàn)為極其旺盛的食欲，其特征是強(qiáng)迫進(jìn)食高脂高糖食物。而這些高脂高糖食物又可激活大腦的獎(jiǎng)賞回路，包括多巴胺能和內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，進(jìn)一步加劇食物成癮。這與藥物、酒精成癮在生物學(xué)和心理學(xué)上有一定相似性。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)與大腦中調(diào)節(jié)獎(jiǎng)賞、食欲和動(dòng)機(jī)的區(qū)域收到巧克力牛奶的預(yù)期呈正相關(guān)[37]。電針作為一種在針刺基礎(chǔ)上結(jié)合脈沖電刺激的療法，可以升高前額葉皮質(zhì)和前扣帶回皮質(zhì)中N-乙酰天冬氨酸和膽堿水平，在沖動(dòng)控制和腦神經(jīng)元保護(hù)方面發(fā)揮作用[38]。同時(shí)，電針還可降低中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、前額葉皮質(zhì)內(nèi)酪氨酸羥化酶和神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白質(zhì)的水平，調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的異常表達(dá)[39]。

3 小結(jié)和展望

食欲控制中樞和獎(jiǎng)賞系統(tǒng)是影響能量攝入的主要部位，針刺可以從多個(gè)通路調(diào)節(jié)食欲信號(hào)，進(jìn)而影響攝食行為。但由于腧穴配伍的差異性以及針刺手法的不同，針刺效應(yīng)也會(huì)存在差異，如針刺“中脘”穴可以降低血漿5-羥色胺、5-羥基吲哚乙酸、多巴胺和去甲腎上腺素水平，并刺激NPY的表達(dá)[40]，而配伍“陰陵泉”、“三陰交”、“足三里”、“豐隆”等穴，卻可降低血清NPY水平[41]。同時(shí)，取穴的差異性還可影響腸道菌群豐度，如針刺“足三里”、“中脘”穴使腸道中擬桿菌門豐度升高，變形菌門、放線菌門、厚壁菌門和脫鐵桿菌門豐度降低[42]；針刺“天樞”、“大橫”、“足三里”、“上巨虛”等穴使乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度上升[43]。這種差異性表明，腧穴配伍影響針刺效應(yīng)的機(jī)制還有待深入挖掘，從而為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

此外，雖已證實(shí)針刺可以調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)活動(dòng)、胃腸激素分泌、腸道菌群多樣性以及食物成癮進(jìn)而干預(yù)攝食行為，但目前基于針刺調(diào)控迷走神經(jīng)信號(hào)通路和獎(jiǎng)賞回路的機(jī)制研究仍較少。因此，深入探析這些問題可能是今后研究工作的重點(diǎn)。