DPP-4抑制劑的潛在藥理作用研究進(jìn)展*

徐 傲，吳 詩，郭麗媛，黃勝堂，2**

(1.湖北科技學(xué)院藥學(xué)院，湖北 咸寧 437100；2.湖北科技學(xué)院糖尿病心腦血管病變湖北省重點實驗室)

糖尿病是一種代謝性疾病并呈現(xiàn)出快速增長的趨勢。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的最新數(shù)據(jù)顯示，2017年全世界估計有4.51億(18～99歲)糖尿病患者；到2045年，預(yù)計將增加到6.93億[1]。如果糖尿病患者治療不當(dāng)或飲食控制不良，常會導(dǎo)致心血管疾病、糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥[2]。到目前為止，已有12種二肽酰肽酶4(DPP-4)抑制劑西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、阿拉格列汀、吉格列汀、替格列汀、依格列汀、奧格列汀、曲格列汀和戈斯列汀已被批準(zhǔn)用于治療T2DM，并且還有一些藥物處在不同階段的臨床研究，國內(nèi)已上市5種DPP-4抑制劑(西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀)。

2013年孟艷秋等[3]對DPP-4抑制劑的降糖、心血管、抗炎藥理作用進(jìn)行了綜述，但當(dāng)時距第一個DPP-4酶抑制劑西格列汀上市僅7年，世界范圍內(nèi)上市的藥物較少。隨著時間推移，DPP-4抑制劑更廣泛的臨床應(yīng)用不斷被探索，新的藥理作用也不斷地被發(fā)現(xiàn)。

DPP-4抑制劑不僅具有良好的降糖活性，還具有很多潛在藥理作用，包括抗氧化、抗炎等。這些作用可能是由于DPP-4抑制劑對細(xì)胞功能的影響，使它成為治療糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的一種很有前途的分子。我們將從DPP-4抑制劑的降糖作用機(jī)制和對心血管、腎臟、癌癥的藥理作用進(jìn)行較全面的介紹，期望獲得對DPP-4抑制劑的更全面的認(rèn)識。

1 DPP-4抑制劑的作用機(jī)制

DPP-4抑制劑對降低糖化血紅蛋白有中度療效，單藥治療平均降低0.5%，聯(lián)合治療平均降低1.0%[4]。除了GLP-1和GIP外，一些趨化因子和細(xì)胞因子也可以被DPP-4切割，如基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α)、神經(jīng)肽、血管活性肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素和垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽[5]。這說明DPP-4抑制劑降低了DPP-4酶活性，進(jìn)一步提高了DPP-4底物的濃度，包括GLP-1、GIP、SDF-1α等，這些分子在治療糖尿病并發(fā)癥方面可能發(fā)揮有益的作用。

在T2DM患者中，DPP-4抑制劑可以降低血漿炎癥細(xì)胞因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，同時降低循環(huán)的TNF-α水平，這可能與降低腎、肝和心血管并發(fā)癥的風(fēng)險有關(guān)[6]。DPP-4抑制劑通過對炎癥、氧化應(yīng)激和纖維化的影響來減少糖尿病患者的蛋白尿，改善腎功能[7]。將炎癥細(xì)胞因子與人或嚙齒類動物的腎小球上皮細(xì)胞在體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)DPP-4的表達(dá)明顯增加，說明腎臟中高活性的DPP-4可能有助于治療腎小球疾病[8]。

有證據(jù)表明，在糖尿病環(huán)境中使用DPP-4抑制劑可以通過不同的分子機(jī)制減少細(xì)胞凋亡過程[9]。這可能是通過以下分子機(jī)制介導(dǎo)的，如下調(diào)促凋亡因子Caspase-3，改善線粒體功能，改善炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-1β、TNF-α和干擾素-γ，通過多種細(xì)胞內(nèi)信號蛋白激酶A、胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶、環(huán)磷酸腺苷和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2作為依賴的信號通路來減弱氧化應(yīng)激，B細(xì)胞淋巴瘤因子-2、沉默信息調(diào)節(jié)因子1和促生長因子受體上調(diào)和在糖尿病環(huán)境中發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[10]。相反，在癌細(xì)胞中，DPP-4抑制劑可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來保護(hù)組織，并具有抗癌作用。有新的證據(jù)表明，GLP-1誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可以通過不同的分子途徑，如提高BCL2-Associated X的蛋白質(zhì)/B細(xì)胞淋巴瘤因子-2的比例，激活p38誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原活化蛋白激酶和絲裂原活化蛋白激酶依賴信號通路等途徑，但是一些數(shù)據(jù)表明，它們不能調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的凋亡途徑[10]。

2 DPP-4抑制劑潛在藥理作用

2.1 DPP-4抑制劑對心血管的作用

在糖尿病的治療中，減少心血管危險因素是非常重要的，因為這可以降低并發(fā)癥和死亡率。DPP-4抑制劑除了具有抗糖尿病作用外，還可能具有潛在的心血管保護(hù)作用。近年來，許多臨床試驗評估了不同的DPP-4抑制劑對心血管系統(tǒng)的影響。

炎癥在心血管疾病中的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)被證明[11]。炎癥的生物標(biāo)志物包括超敏C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素(IL-1β、IL-6、IL-18)和TNF-α等，這些參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[12]。抑制DPP-4的活性，導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少，包括IL-2、IL-10、IL-12和外周血單核細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素-γ，并且DPP-4還通過酶降解作用對多種趨化因子產(chǎn)生影響[13]。因此，考慮到這些因素，在適當(dāng)?shù)募膊∧Ｐ椭羞M(jìn)行體內(nèi)實驗是必要的。

在多項試驗中發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑與抗炎作用相關(guān)。Hirano等[14]使用主動脈粥樣硬化的兔子，實驗得出阿拉格列汀可使內(nèi)膜-中膜區(qū)和內(nèi)膜區(qū)動脈粥樣硬化的面積減少43%，在冠狀動脈中α-平滑肌肌動蛋白和巨噬細(xì)胞陽性區(qū)域被抑制了66%和75%，促炎細(xì)胞因子、TNF-α和IL-6在頸動脈中的基因表達(dá)降低約90%，DPP-4抑制劑通過其抗炎特性，可以實質(zhì)性地抑制冠狀動脈斑塊的形成。

導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)展的早期原因是內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞在血管的表面，血液不斷地在血管內(nèi)流動，持續(xù)應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，已被確定為動脈粥樣硬化性疾病血管重構(gòu)發(fā)展的初始事件[15]。內(nèi)皮功能障礙也與糖尿病患者心血管并發(fā)癥的風(fēng)險有關(guān)。內(nèi)皮祖細(xì)胞和血流介導(dǎo)的血管舒張功能是評價內(nèi)皮功能的常見標(biāo)志。Li等[16]將27例新診斷T2DM患者初步分為沙格列汀組(n=14)和二甲雙胍組(n=13)，12周后血流介導(dǎo)的血管舒張功能和內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量均顯著增加，兩組餐后2h血糖、糖化血紅蛋白和舒張壓均明顯改善，組間無顯著性差異。氧化修飾的低密度脂蛋白和高血糖是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡最相關(guān)的因素。

與無糖尿病的患者相比，糖尿病患者出現(xiàn)急性心肌梗死的概率更高。心肌梗死引誘的心肌缺血引起了心肌壞死和炎癥，隨后發(fā)生損傷組織的修復(fù)過程。這種修復(fù)過程，主要由心臟成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)，它們有助于心臟損傷后的組織置換和間質(zhì)纖維化[17]。Yamaguchi等[18]使用缺乏DPP-4的大鼠344只，心肌梗死誘導(dǎo)后，用DPP-4抑制劑利格列汀(5mg/kg/d)喂養(yǎng)4周。利格列汀可改善左室收縮舒張功能，減輕了由于心肌梗死引起的舒張功能障礙和心臟纖維化的進(jìn)展，這種作用可能通過干擾心臟成纖維細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2的表達(dá)而減輕心臟重塑。

2.2 DPP-4抑制劑對腎臟的作用

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的常見并發(fā)癥并且是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，高血糖會引發(fā)許多機(jī)制，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)改變、氧化和炎癥應(yīng)激，最終導(dǎo)致腎功能的逐漸喪失[19]。DPP-4對糖尿病腎臟的作用是一個復(fù)雜的機(jī)制，并涉及多種途徑，包括增加GLP-1/SDF-1，擾亂糖基化終產(chǎn)物及其受體AGE/RAGE途徑，以及整合素-β和TGF-β/Smad介導(dǎo)的信號通路最終導(dǎo)致內(nèi)皮向間充質(zhì)的轉(zhuǎn)變[20]。DPP-4抑制劑通過多種生化信使在包括腎臟在內(nèi)的組織中起作用。

腎臟是所有器官中DPP-4活性最高的器官，Cristina等[21]使用高鹽飲食喂養(yǎng)大鼠，并表現(xiàn)出明顯的腎纖維化，DPP-4抑制劑可以部分抑制TGF-β途徑，減少腎小管間纖維化的程度，表明纖維化表型有所改善。

微量白蛋白尿是人類腎臟損害的重要早期征象，DPP-4抑制劑已被發(fā)現(xiàn)可減少微量白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展。Bae等[22]在涉及41359名患者的Mate分析中，發(fā)現(xiàn)與安慰劑或其他抗糖尿病藥物相比，DPP-4抑制劑主要通過降低微量蛋白尿而對腎臟產(chǎn)生有益作用。Shah等[23]選取37例早期DN患者，初始時，所有患者均有蛋白尿，每天服用替格列汀20mg，在24周時，40.5% 患者無蛋白尿報告，說明替格列汀對早期DN的T2DM患者腎功能方面也有改善。

2.3 DPP-4抑制劑對癌癥的作用

成功的抗腫瘤免疫反應(yīng)依賴于趨化因子引導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞浸潤實體腫瘤，DPP-4切割趨化因子，阻止T細(xì)胞的浸潤，所以抑制DPP-4的活性，增加腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的數(shù)量，實現(xiàn)有效的抗腫瘤反應(yīng)[24]。

在一些試驗中，有證據(jù)表明DPP-4抑制劑具有抗癌作用。Nishina等[25]發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑通過激活淋巴細(xì)胞浸潤小鼠異種移植瘤或肝臟腫瘤來抑制肝癌的發(fā)展，證明DPP-4抑制劑通過協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)對肝細(xì)胞性肝癌發(fā)揮抗腫瘤作用。在一個比較兩種DPP-4抑制劑對結(jié)直腸細(xì)胞株(HT-29)的抗癌潛力實驗中，西格列汀的IC50值為31.2mcg/mL，維格列汀為125mcg/mL，在結(jié)腸癌細(xì)胞株中，西格列汀比維格列汀更有效，我們發(fā)現(xiàn)這些藥物具有顯著的抗癌性能[26]。

然而，在一項33208名受試者參與的實驗中，10218人是DPP-4抑制劑的使用者，22990人是其他抗糖尿病藥物的新使用者，在6個月的用藥滯后期內(nèi)，DPP-4抑制劑顯著增加了胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險，結(jié)果顯示，在新診斷的T2DM患者中，DPP-4抑制劑的使用與胰腺炎和胰腺癌的風(fēng)險增加有關(guān)[27]。但是，DPP-4抑制劑與胰腺炎和胰腺癌之間的關(guān)系是有爭議的。在酒精相關(guān)疾病、膽結(jié)石疾病和高甘油三酯血癥患者中，這些不良事件的風(fēng)險似乎顯著增加，但一些試驗中沒有發(fā)現(xiàn)腸促胰島素與胰腺炎或胰腺癌之間有關(guān)系[28]。以人群為基礎(chǔ)的隊列研究中，共614274人中發(fā)生了105起膽管癌事件，77%的膽管癌風(fēng)險與使用DPP-4抑制劑有關(guān)，DPP-4抑制劑的使用與T2DM成人膽管癌的風(fēng)險增加有關(guān)[29]。

Overbeek等[30]選擇了25項符合Mate分析標(biāo)準(zhǔn)的研究，除了乳腺癌顯示DPP-4抑制劑與位點特異性癌癥之間的關(guān)聯(lián)的證據(jù)，對于胰腺癌和甲狀腺癌，沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上顯著的風(fēng)險，所以根據(jù)目前的文獻(xiàn)，還不能得出結(jié)論，DPP-4抑制劑是否與位點特異性癌癥的風(fēng)險增加有關(guān)。

3 結(jié) 語

DPP-4抑制劑除了降糖作用外還有其他藥理作用。DPP-4抑制劑對心血管有潛在的有益作用，包括降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心臟；對腎臟疾病的發(fā)展也有保護(hù)作用，包括改善腎的纖維化、降低蛋白尿、減少炎癥和氧化應(yīng)激。因此，DPP-4抑制劑在糖尿病及其各種并發(fā)癥患者中具有廣泛的潛在應(yīng)用前景。鑒于目前試驗周期短、藥物特異性等方面的限制，需要進(jìn)行長期臨床試驗，以確定其對心血管、腎臟、癌癥的準(zhǔn)確影響。隨著更多相關(guān)實驗的進(jìn)行，相信可以探索出更多的DPP-4抑制劑的藥理作用。