高血壓與他汀類(lèi)藥物的研究進(jìn)展

彭 亮，方春芳

(1.通山縣中醫(yī)醫(yī)院，湖北 通山 437600；2.通山縣骨傷醫(yī)院)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)35歲以上人群中，高血壓合并血脂異常的患者多達(dá)3700萬(wàn)。高血壓和高血脂都是導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)因素，而且兩者之間關(guān)系密切。許多高血壓病人常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，當(dāng)患有高血壓時(shí)，血流壓力增大，血液沖擊、撕裂血管內(nèi)膜，造成內(nèi)膜破損，為脂質(zhì)進(jìn)入血管壁創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，導(dǎo)致血脂升高[1]。同樣高血脂可加重高血壓，首先因?yàn)檠龈撸^(guò)多的脂質(zhì)進(jìn)入血管壁堆積形成動(dòng)脈粥樣硬化，進(jìn)而阻塞血管，使血管腔變窄，血流阻力增大，血壓升高。在西方國(guó)家，冠心病和腦血管疾病也仍然是歐洲和北美成年人患病和死亡的主要原因。冠心病和腦血管疾病的流行與許多不同危險(xiǎn)因素的影響密切相關(guān)，包括高血壓、吸煙、血漿總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低和糖尿病、肥胖、左心室肥厚、早發(fā)冠心病家族史和絕經(jīng)期等[2-3]。

羥基-3-甲基戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑(他汀類(lèi)藥物)是目前公認(rèn)治療血脂異常最有效的藥物，用于治療總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL)水平升高。他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶起作用，HMG-CoA還原酶是一種限速酶，可催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸，甲羥戊酸是固醇(包括膽固醇)的前體。除了抑制膽固醇的合成，他汀類(lèi)藥物還可以增加肝細(xì)胞表面LDL受體的數(shù)量[4-5]。這些作用使中密度脂蛋白和極低密度脂蛋白膽固醇水平降低，具有里程碑意義。這種有益的效果不僅是它們的降脂作用，還包括降低血管炎癥，降低動(dòng)脈硬度，改善內(nèi)皮功能和胰島素的敏感性，減少氧化應(yīng)激，抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)遷移和增殖，抑制血小板黏附等方面。臨床試驗(yàn)表明，他汀類(lèi)藥物(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)可以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者的發(fā)病率和死亡率[6]。特別是他汀類(lèi)藥物的益處已經(jīng)在大量患者中得到廣泛證實(shí)。這一發(fā)現(xiàn)表明，他汀類(lèi)藥物可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，改善動(dòng)脈粥樣硬化病變的臨床結(jié)局。此外，辛伐他汀和普伐他汀均可顯著降低冠狀動(dòng)脈疾病患者發(fā)生急性腦血管并發(fā)癥(中風(fēng)和短暫性腦缺血發(fā)作)的風(fēng)險(xiǎn)。

1 高膽固醇血癥和高血壓的相互作用

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血漿膽固醇水平顯著升高。在血壓輕度升高的患者以及邊緣性高血壓患者中也發(fā)現(xiàn)了血漿膽固醇水平升高[7-8]。研究表明血漿膽固醇水平升高可能與高血壓患者血壓升高的某些機(jī)制有關(guān)系。因此，降低血漿膽固醇水平的措施可能阻止高血壓病的發(fā)生和進(jìn)展，并改善血壓控制。

此外，積極治療高血壓患者的血脂異常也可以降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床結(jié)局有積極的影響。且血壓和血清膽固醇在心血管事件中的數(shù)據(jù)顯示，抗高血壓治療明顯降低了患者血漿膽固醇水平[9]。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)，在高血壓和血脂異常的患者中，同時(shí)降低這兩種危險(xiǎn)因素能顯著降低心血管疾病的發(fā)病率。這一目標(biāo)可以通過(guò)不同藥物間的交叉治療來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2 他汀類(lèi)藥物與血壓控制

2.1 舒張血管的作用

在他汀類(lèi)藥物對(duì)血壓控制的機(jī)制中，最主要的觀點(diǎn)是這些藥物改善內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能，具有血管舒張的作用[10]。高血清膽固醇水平的患者外周動(dòng)脈順應(yīng)性受損，導(dǎo)致血壓升高。通過(guò)降低血清膽固醇水平，他汀類(lèi)藥物治療可以增加動(dòng)脈順應(yīng)性，從而改善大動(dòng)脈的血管擴(kuò)張能力，正如在許多研究中觀察到的整體血壓下降的效果，從而可以解釋服用降壓藥加他汀類(lèi)藥物的患者脈壓值降低的原因[11]。此外，他汀類(lèi)藥物對(duì)血管健康也有好處，這與它們的降脂作用是完全獨(dú)立的。這些影響既有結(jié)構(gòu)性的，也有功能性的。結(jié)構(gòu)效應(yīng)包括血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)肥大和增生的減少、纖維蛋白沉積和膠原交聯(lián)，這些都是動(dòng)脈硬化和高血壓的關(guān)鍵特征。其中功能作用是改善內(nèi)皮功能，有利于促進(jìn)血管擴(kuò)張介質(zhì)的上調(diào)，如一氧化氮(NO)[12]。這種結(jié)論已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，特別是在使用普伐他汀和辛伐他汀時(shí)，可以幫助調(diào)節(jié)周?chē)艿木o張性，且獨(dú)立于血漿膽固醇水平的降低[13-14]。

2.2 增強(qiáng)血管壁對(duì)降壓藥的敏感性

另外一種機(jī)制可能是他汀類(lèi)藥物能夠減弱血管激動(dòng)劑(如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素)對(duì)血管收縮和加壓的反應(yīng);這可能進(jìn)一步幫助降低周?chē)軓埩?。所有這些作用都能顯著增加血管壁對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑和血管緊張素受體抑制劑等藥物舒張血管的作用的敏感性[13]。

2.3 上調(diào)血管緊張素受體

有文獻(xiàn)稱(chēng)他汀類(lèi)藥物調(diào)節(jié)血壓的機(jī)制是它們與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的相互作用。在一篇論文中明確指出，高膽固醇血癥與血管緊張素1型受體(angiotensin type 1 receptor,AT1)的上調(diào)有關(guān)，這可以解釋在這種情況下觀察到的血管緊張素Ⅱ反應(yīng)性的增加[15]。他汀類(lèi)藥物可以降低AT1受體的密度，從而解釋了血管對(duì)血管緊張素Ⅱ敏感性的降低和血漿醛固酮水平的降低，已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果描述，AT1受體數(shù)量和密度的下調(diào)可能具有重要的病理生理和臨床意義[16]，因?yàn)樗梢钥焖偈鎻堁?，降低血壓，防止血管肥厚和?dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。因此，任何旨在控制血壓和血脂的方法，都將顯著提高治療效果。

3 結(jié) 論

他汀類(lèi)藥物對(duì)血漿脂質(zhì)以外的心血管系統(tǒng)各種參數(shù)的影響已成為人們深入研究的領(lǐng)域。在這些心血管因素中，血壓是研究較少的一種。正如本綜述所引用的那樣，幾乎所有的人類(lèi)研究(包括使用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的所有研究)都顯示出對(duì)血壓的有利影響，但該領(lǐng)域研究分析表明影響很小。

如今，臨床實(shí)踐中使用的幾乎所有他汀類(lèi)藥物已顯示出一定程度的降低血壓的作用。該作用可能涉及幾種病理生理機(jī)制。但是，許多問(wèn)題并不能得出明確的結(jié)論。在所描述的許多研究中，積極作用并不明顯。一些研究持續(xù)時(shí)間短，樣本數(shù)量小，開(kāi)放標(biāo)簽或某些不受控制的因素，只有少數(shù)使用動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量。且報(bào)告的大多數(shù)研究并未將血壓變化作為主要指標(biāo)，考慮結(jié)果偏倚的可能性，因此，其發(fā)表的結(jié)論與血壓變化的相關(guān)性較小。但研究始終顯示，他汀類(lèi)藥物對(duì)血壓有巨大而顯著的影響，比其他影響較小或無(wú)關(guān)緊要的研究更為重要。

總體而言，目前的證據(jù)普遍表明他汀類(lèi)藥物可能會(huì)降低血壓，雖然由于血壓降低約2～4mmHg并不具有臨床意義，但是從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，即使血壓的輕微降低也可使心血管患者獲益(即可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病降低7%，死亡率和中風(fēng)死亡率降低10%)。因此，他汀類(lèi)藥物的微小作用可能有助于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于高血壓患者還是建議聯(lián)合使用他汀類(lèi)藥物。同時(shí)對(duì)于他汀類(lèi)藥物我們需要在該領(lǐng)域進(jìn)行進(jìn)一步的研究，包括長(zhǎng)期，對(duì)照，隨機(jī)試驗(yàn)以闡明他汀類(lèi)藥物對(duì)血壓的確切影響程度，并進(jìn)行背景研究以闡明所涉及的機(jī)制。