真實世界中丹參川芎嗪注射液治療腦梗死合并用藥的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析?

張利丹，謝雁鳴△，楊云云

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700；2.中國人民大學統(tǒng)計學院，北京 100872)

腦梗死指由于缺血缺氧等因素導(dǎo)致顱腦部位血液循環(huán)障礙與局部腦組織壞死，致使神經(jīng)功能缺損的疾病，中醫(yī)稱之為“中風病”，表現(xiàn)為猝然昏仆、半身不遂、口眼喎斜等[1]。腦梗死臨床診斷分為急性期、恢復(fù)期與后遺癥期，而丹參川芎嗪注射液以丹參、鹽酸川芎嗪為主要成分，在腦梗死急性期與恢復(fù)期均發(fā)揮了重要作用。根據(jù)《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》[2]及藥品說明書，丹參川芎嗪注射液在臨床中主要用于中經(jīng)絡(luò)的氣虛血瘀證，發(fā)揮益氣活血、化瘀通絡(luò)等作用。

當前醫(yī)療環(huán)境下，臨床應(yīng)用指南與藥品說明書均對中成藥的使用進行了較為詳細的指導(dǎo)與說明，但不同藥物聯(lián)合使用機制仍較模糊。本研究依托國家重點研發(fā)計劃中成藥機制研究課題，提取全國20家三甲級中西醫(yī)院的2438例丹參川芎嗪注射液治療腦腦梗死患者聯(lián)合用藥情況進行分析，對腦梗死患者治療過程中核心藥物聯(lián)合丹參川芎嗪注射液應(yīng)用規(guī)律的深入探索，旨在進一步挖掘最優(yōu)中西藥物群組模塊，為臨床醫(yī)生更好地提供真實世界中用藥方案參考。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究所使用數(shù)據(jù)源自于中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所建立的(hospital information system)HIS大型集成數(shù)據(jù)倉庫，共檢索到全國20家三甲級醫(yī)院2438例使用丹參川芎嗪注射液的腦梗死患者，并提取患者基本信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、理化指標等數(shù)據(jù)。

1.2 數(shù)據(jù)標準化

針對不同醫(yī)院數(shù)據(jù)采集標準不同等問題，研究者運用多元異構(gòu)數(shù)據(jù)集成的(extract-transform-load,ETL)ETL技術(shù)進行標化，從而促使一體化數(shù)據(jù)倉庫的形成，同時剔除錯誤或重復(fù)數(shù)據(jù)等，并參照《國際疾病分類標準編碼》(International Classification of Diseases)ICD-10、化學分類系統(tǒng)(Anatomical Therapeutic Chemical)ATC藥物編碼、藥品說明書、藥物作用機制對患者的診斷信息、醫(yī)囑信息等進行規(guī)范化處理，從而獲得完整有效的分析數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

本研究對合并用藥之間關(guān)系的挖掘分析采用禁忌搜索算法(Tabu搜索算法)，是一種亞啟發(fā)式隨機搜索算法，通過靈活“記憶”技術(shù)，不僅能實現(xiàn)整體網(wǎng)絡(luò)的劃分，且可以實現(xiàn)子網(wǎng)絡(luò)、不同子網(wǎng)絡(luò)為元素的密度矩陣，通過分析患者聯(lián)合用藥的復(fù)雜多層次結(jié)構(gòu)關(guān)系，獲得核心用藥方案及藥物構(gòu)成。

2 結(jié)果

2.1 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用中西藥

表1示，使用丹參川芎嗪注射液的有效患者共2438例，由前期軟件訓(xùn)練得知，納入120味藥物時效果最優(yōu)，故根據(jù)頻次排序，納入頻次大于100的藥物共119種。

表1 核心聯(lián)用中西藥物頻次比較

表2示，經(jīng)前期測試，100種藥物劃分為30個子群相對合理，故將119種中西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)劃分為30個子結(jié)構(gòu)，稱為30個中西藥子群。

表2 中西藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖1、2示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號為2、6、11等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號為12、23、25等子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖1 核心聯(lián)用中西藥子結(jié)構(gòu)間關(guān)系圖

圖2 核心聯(lián)用中西藥子網(wǎng)展開圖

2.2 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用西藥

表3、4示，根據(jù)頻次排序，納入頻次高于100的藥物共105種。經(jīng)分析，由105種西藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)被劃分為30個子結(jié)構(gòu)，稱為30個西藥子群。

表3 核心聯(lián)用西藥頻次比較

表4 西藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖3、4示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號為2、6、23等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號為9、10、17等子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖3 核心聯(lián)用西藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 核心聯(lián)用西藥子網(wǎng)展開圖

2.3 臨床治愈及好轉(zhuǎn)人群核心聯(lián)用中藥

表5示，根據(jù)排序納入頻次高于10的藥物共110種。

表5 核心聯(lián)用中藥用藥頻次比較

表6示，經(jīng)分析，由110種中藥構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)被劃分為30個子結(jié)構(gòu)，稱為30個中藥子群。

表6 中藥用藥子群結(jié)構(gòu)比較

圖5，6示，根據(jù)整體網(wǎng)絡(luò)密度、子網(wǎng)絡(luò)(子結(jié)構(gòu))密度矩陣及關(guān)系矩陣，可得到上述30種子結(jié)構(gòu)間的關(guān)系信息。研究表明，編號為17、20、29等子結(jié)構(gòu)間存在較為緊密的結(jié)構(gòu)關(guān)系，編號為6的子結(jié)構(gòu)間呈現(xiàn)出孤立狀態(tài)。

圖5 中藥子群結(jié)構(gòu)關(guān)系

圖6 中藥子網(wǎng)展開圖

3 討論

根據(jù)病因不同，腦梗死按照國際通用的TOAST分型可分為大動脈粥樣硬化型、小動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、其他明確病因型和不明原因型五大類[3]，臨床常合并高血壓、冠心病、糖尿病等疾病[4]，常見并發(fā)癥包括感染、靜脈血栓栓塞性疾病、心血管事件等[5]，針對腦梗死的臨床特點，指南推薦的治療原則包括抗栓治療、抗凝治療、改善腦循環(huán)、腦保護治療和對癥治療等。

本研究通過分析真實世界中腦梗死患者使用丹參川芎嗪注射液與其聯(lián)合核心中西醫(yī)藥物子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)腦梗死的臨床治療具有其獨特應(yīng)用特點，通過禁忌搜索算法深入挖掘治愈好轉(zhuǎn)人群的核心合并藥物情況，結(jié)合腦梗死臨床特征，采用人工選擇、指南對比等方法，探索組合出丹參川芎嗪注射液治療腦梗死及部分并發(fā)癥的以下幾種臨床常用的核心用藥方案。

核心聯(lián)用中西藥組2、4用藥子結(jié)構(gòu)中提取抗血小板聚集的治療組合：丹參川芎嗪注射液+阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷+肝素鈉注射液。該組合中硫酸氫氯吡格雷為抗血小板聚集抑制劑，可間接抑制纖維蛋白原與糖蛋白Ⅱb/Ⅱa受體的結(jié)合，有著良好的解聚作用[6]。肝素鈉注射液有著帶強負電荷的理化特性，可有效干擾血凝過程，起到抑制血小板聚集釋放的作用[7]。臨床研究表明，治療腦梗死的臨床實踐中，硫酸氫氯吡格雷和肝素鈉注射液聯(lián)合使用，可通過多環(huán)節(jié)干預(yù)血栓形成，減緩血栓形成過程，進而降低腦梗死復(fù)發(fā)概率[8]。因此該組方案的藥物可用于腦梗死的急性期與恢復(fù)期，以達到預(yù)防血栓形成的作用。

高血壓是腦梗死最重要的危險因素之一，長期血壓增高引起機體動脈粥樣硬化不斷加重，最終導(dǎo)致腦梗死的進展[9]。核心聯(lián)用中西藥組3、7、24用藥子結(jié)構(gòu)中提取合并高血壓病的降血壓治療模式：丹參川芎嗪注射液+坎地沙坦+氫氯噻嗪+呋塞米片+螺內(nèi)酯。該方案中呋塞米是臨床實踐中常用的高效利尿劑，可以有效減少氯化鈉的重吸收，進而降低血壓水平[10]。螺內(nèi)酯作為保鉀利尿藥，主要在遠曲小管和集合管處發(fā)揮作用，通過拮抗醛固酮促進血壓降低[11]。因此，本方案中的藥物適于腦梗死合并高血壓患者的降壓治療。

患者腦梗死發(fā)病后免疫功能降低，容易導(dǎo)致肺部感染等并發(fā)癥。研究顯示[12，13]，腦梗死并發(fā)肺部感染通常預(yù)后較差，與腦梗死死亡率密切相關(guān)。由核心聯(lián)用中西藥組中的3、6、28藥物子結(jié)構(gòu)中提取并發(fā)肺部感染的抗感染用藥方案：丹參川芎嗪注射液+頭孢唑林+加替沙星+鹽酸氨溴索。該方案中頭孢唑林作為半合成第一代頭孢菌素，對呼吸系統(tǒng)等敏感菌所致的感染性疾病有著良好的臨床效果[14]；加替沙星為第四代喹諾酮類廣譜抗菌藥，相較于血漿濃度而言，在肺實質(zhì)和支氣管黏膜等病灶部位有著高藥物濃度，從而成為臨床實踐中治療肺部感染的首選藥物[15]。鹽酸氨嗅索通過刺激肺表面，起到抗氧化與抗炎的雙重效果，并能促進患者血漿中炎性因子水平的降低和肺功能的恢復(fù)[16]，因此本方案可在合理應(yīng)用抗生素的原則下，結(jié)合疾病特征聯(lián)合使用。

基于中風病因病機學研究，臨床實踐中除西醫(yī)對癥治療外，可通過整體辨證論治酌情選用中藥注射劑與中成藥，由核心聯(lián)用中藥組中17、20藥物子結(jié)構(gòu)中提取活血化瘀的中醫(yī)特色用藥方案：丹參川芎嗪注射液+銀杏葉口服制劑+紅花注射液+復(fù)方丹參滴丸+丹紅注射液。該方案中丹參類制劑可改善微循環(huán)與缺血再灌注損傷，并具有免疫調(diào)節(jié)、抗感染等多重功效[17]；多項研究表明，紅花類制劑中紅花黃色素具有抑制血小板聚集、抗血栓形成等作用，有助于腦血管的擴張與腦部供血功能的改善[18-20]；銀杏類制劑在抗血小板、擴張血管、保護神經(jīng)細胞及改善微循環(huán)等方面均有著良好的治療效果[21]。綜上所述，當患者中醫(yī)辨證為血瘀證時，無論急性期或恢復(fù)期，均可采用活血化瘀的中醫(yī)特色用藥方案。

本研究以臨床大數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用禁忌搜索算法對真實世界中丹參川芎嗪注射液治療腦梗死疾病治愈好轉(zhuǎn)患者的臨床聯(lián)合用藥情況進行了深入挖掘分析，得出其在4個方面的臨床用藥方案積極且基本符合相關(guān)指南。本研究數(shù)據(jù)量大且內(nèi)容真實，對優(yōu)化治療方案、臨床合理用藥均有重要的參考意義。但本研究屬于回顧性研究，也存在數(shù)據(jù)缺失或重復(fù)等局限性，故建議臨床醫(yī)生謹慎參考本研究結(jié)論，結(jié)合患者具體病情合理用藥，注意配伍禁忌。建議未來可在本研究基礎(chǔ)上進一步設(shè)計開展嚴謹?shù)那罢靶匝芯?，以獲得確切的治療方案與安全用藥等高質(zhì)量高等級的循證證據(jù)。