運動改善肌少癥的免疫機制研究進展

鄧玉潔，李維辛

(1.蘭州大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 老年病二科，甘肅 蘭州 730000)

衰老與各種非傳染性疾病的發(fā)展有關(guān)，其中一些最嚴(yán)重的健康惡化發(fā)生在肌肉骨骼系統(tǒng)。與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量的丟失非常普遍，肌少癥(sarcopenia)將不可避免地隨著人口的增長和老齡化的增加而增加。隨著時間的推移，肌肉丟失的一個主要因素是免疫系統(tǒng)功能的改變[1]。運動訓(xùn)練可以作為一種對策；然而，運動通過免疫系統(tǒng)改善肌少癥的機制相對未知。本文將概述：1)肌少癥的免疫病理特點；2)急性運動及慢性運動對免疫系統(tǒng)及肌少癥的影響；3)該領(lǐng)域未來的研究方向。

1 肌少癥的免疫系統(tǒng)特點

肌少癥是一種以骨骼肌質(zhì)量和力量的進行性和全身性喪失為特征的綜合征，并有可能導(dǎo)致身體殘疾、生存質(zhì)量差和死亡等不良后果。目前對于肌少癥病理生理的研究普遍認(rèn)為，肌肉質(zhì)量和力量喪失的一個主要因素是免疫系統(tǒng)功能的改變，稱為“炎性改變(inflammaging)”[1]，這是一種低水平的慢性炎性反應(yīng)，存在于衰老狀態(tài)及多種疾病中。

這種隨年齡的增長而增加的低級別的慢性全身促炎狀態(tài)，其特點是促炎細(xì)胞因子的增加(通常是年輕個體的2～4倍)[2]，如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)及組織壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactionprotein，CRP)；以及血清抗炎因子的減少，如白介素-10(interleukin-10，IL-10)及白介素-1受體抑制劑(interleukin 1 receptor antagonist，IL-1RA)。同時，缺乏運動和久坐等生活方式導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪的積累，伴隨促炎免疫細(xì)胞的脂肪組織浸潤，脂肪因子的釋放增加，形成低級別全身炎性反應(yīng)狀態(tài)[3]。有研究證明肌少癥和慢性炎性細(xì)胞因子成分之間有多種關(guān)聯(lián)，盡管因果關(guān)系的證據(jù)仍有待證實。

1.1 IL-6、IL-15及TNF-α

IL-6由肌肉產(chǎn)生，被稱為“肌素”，在肌少癥中的角色復(fù)雜。通常認(rèn)為，衰老伴隨的全身促炎狀態(tài)使IL-6增加，它的升高與泛素蛋白及其mRNA、E3連接酶蛋白及其mRNA和蛋白酶體活性[4]的增加有關(guān)，可通過泛素蛋白酶體肌肉降解途徑發(fā)揮作用。另外，IL-6可誘導(dǎo)胰島素抵抗，抑制肌肉合成。隨年齡增長，IL-6及TNF-α可以誘導(dǎo)1β-羥基類固醇脫氫酶1激活，該酶可誘導(dǎo)肌肉和骨骼中的非活性皮質(zhì)醇活化為有分解作用的激素[5]，間接影響肌肉代謝。IL-15是另一種肌素，在衰老肌肉組織中表達減少，可能是因為骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的腺苷酸活化蛋白激酶的活性隨年齡的增長而下降。

1.2 IL-10

IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，在人體循環(huán)中隨著年齡的增長而下降。與野生型小鼠相比，IL-10純合子敲除小鼠的發(fā)育提供了一個有趣且信息豐富的肌少癥和衰弱模型，即隨著年齡增長，其肌肉力量下降，損傷后肌肉生長和再生能力也有所下降[6]。然而，目前關(guān)于IL-10與人體虛弱或肌少癥之間關(guān)系的報道較少。

2 不同運動方式的抗炎作用

運動對肌少癥的改善在某種程度上可以歸因于定期運動的抗炎作用。炎性標(biāo)志物在包括減少能量攝入和增加體力活動在內(nèi)的長期行為改變后減少[7]。另外，在肌肉收縮時由肌肉纖維產(chǎn)生、表達和釋放并發(fā)揮旁分泌或內(nèi)分泌作用的 “肌素”，可能發(fā)揮直接的抗炎作用或刺激抗炎成分的產(chǎn)生，并影響脂肪代謝，從而產(chǎn)生間接的抗炎作用。以下從急性運動和慢性運動兩方面概述運動預(yù)防及改善肌少癥的免疫機制。

2.1 急性運動

靜息狀態(tài)下，循環(huán)中大約30%的IL-6來自脂肪組織，其他來源包括白細(xì)胞(主要是單核細(xì)胞)、大腦和肝臟。在充分負(fù)荷的運動過程中及之后，活躍的骨骼肌顯著增加細(xì)胞和循環(huán)中的IL-6水平。經(jīng)過長時間的運動(超過2.5 h)，IL-6水平可增加100倍以上，在較短時間的運動中，IL-6水平的增加較為緩慢。使用時間相對較短的間歇性鍛煉方案也可以注意到這種情況[8]。隨著運動時間的延長，血漿IL-6濃度呈指數(shù)增長，其合成和釋放的主要刺激可能是肌糖原含量的下降。實驗表明，急性運動后乳酸依賴性蛋白酶的活性也與IL-6的釋放緊密相關(guān)[9]。

運動期間循環(huán)中短暫的IL-6升高似乎是引起抗炎細(xì)胞因子IL-10和IL-1RA循環(huán)水平隨后升高的原因，還刺激腎上腺激素的釋放。靜脈滴注IL-6可以模擬運動的急性抗炎作用，無論是血漿IL-10、IL-1RA、皮質(zhì)醇的升高，還是抑制內(nèi)毒素刺激的腫瘤壞死因子水平的升高，都證明了這一點。IL-1RA主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，抑制IL-1受體拮抗劑的促炎作用。IL-10主要由TReg細(xì)胞產(chǎn)生，也由TH2細(xì)胞、TH1細(xì)胞、TH17細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)、B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能是減少獲得性免疫反應(yīng)和最小化炎性組織損傷。具體來說，IL-10可以下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子，細(xì)胞間黏附分子1(intercel-lular cell adhesion molecule-1，ICAM1)和抗原遞呈細(xì)胞的共刺激分子CD80和CD86的表達，也有研究證明可以促進表達低水平MHC Ⅱ、CD80和CD86的DCs的分化[10]。此外，IL-10減少或完全抑制幾種促炎細(xì)胞因子和其他可溶性介質(zhì)的表達，從而進一步削弱效應(yīng)T細(xì)胞維持炎性反應(yīng)的能力[10-11]。此外，IL-10增加胰島素敏感性，保護骨骼肌免受肥胖相關(guān)巨噬細(xì)胞浸潤、炎性細(xì)胞因子增加以及這些炎性細(xì)胞因子對胰島素信號傳導(dǎo)和葡萄糖代謝的有害影響。因此，IL-10是抗炎狀態(tài)的有力促進劑。

除IL-6增加皮質(zhì)醇的分泌之外，急性運動過程中，增加的交感神經(jīng)活動會刺激腎上腺髓質(zhì)的兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放，而促腎上腺皮質(zhì)激素會在幾分鐘內(nèi)刺激腎上腺皮質(zhì)的皮質(zhì)醇分泌。這些激素反應(yīng)通常先于循環(huán)中細(xì)胞因子濃度的升高，血漿皮質(zhì)醇和腎上腺素水平的升高程度與運動的強度和持續(xù)時間有關(guān)。眾所周知，皮質(zhì)醇具有強大的抗炎作用，兒茶酚胺可以下調(diào)免疫細(xì)胞脂多糖(lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(包括TNF和IL-1殺傷因子)的產(chǎn)生。

急性運動對中性粒細(xì)胞計數(shù)有深遠(yuǎn)的影響，可能是由兒茶酚胺以及生長激素和皮質(zhì)醇的激活介導(dǎo)的。對久坐不動成年人進行10周小劑量高強度間歇訓(xùn)練或中強度連續(xù)訓(xùn)練后，循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量和吞噬作明顯改善[12]。在另一組對患有糖尿病的老年人進行10周的小劑量高強度間歇運動的實驗中[13]，參與運動之前，老年參與者的中性粒細(xì)胞趨化性、吞噬作用及線粒體活性明顯低于年輕對照組的參與者；訓(xùn)練后，趨化性、吞噬作用和受刺激的活性氧(reactive oxygen species，ROS)增加，與年輕對照組中觀察到的水平相似，證實可以使用10周的小劑量高強度間歇運動訓(xùn)練來改善中性粒細(xì)胞功能。根據(jù)大量的研究，在運動過程中被招募到循環(huán)中的中性粒細(xì)胞可能負(fù)責(zé)控制運動后血漿中氧化應(yīng)激水平的升高。運動引起的中性粒細(xì)胞和血小板的低黏附可能是預(yù)防血管疾病和炎性疾病的一個重要因素[14]。

Toll樣受體(toll-like receptors，TLR)是高度保守的跨膜蛋白，在檢測微生物病原體和識別組織損傷后釋放的內(nèi)源性危險信號(如熱休克蛋白)中發(fā)揮重要作用。TLR信號的激活導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的表達和分泌增加，因此在介導(dǎo)炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[15]。運動活躍和不活躍受試者之間的橫斷面比較表明，在體外，活躍個體的血液單核細(xì)胞的炎性反應(yīng)降低[1]。這些單核細(xì)胞也降低了細(xì)胞表面蛋白和mRNA水平上TLR4的表達，這與炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少有關(guān)。多項研究顯示長期耐力運動后TLR2和TLR4明顯下調(diào)。這種細(xì)胞表面TLRs表達的減少是由于TLR基因表達的下調(diào)，還是由于TLRs從細(xì)胞表面脫落，或是由于細(xì)胞的重新內(nèi)化，尚不清楚。但以上證據(jù)表明，急性運動可導(dǎo)致TLR表達下調(diào)和隨后的炎性信號級聯(lián)反應(yīng)。

另外，在急性運動期間，生長激素、催乳素、熱休克蛋白和其他具有免疫調(diào)節(jié)作用的因子的循環(huán)水平顯著升高，這些因子通過影響白細(xì)胞的流動和功能而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。因此，這些分子也可能有助于運動的抗炎作用。

2.2 慢性運動

慢性運動訓(xùn)練減少炎性反應(yīng)的主要機制之一是通過減少脂肪量(特別是內(nèi)臟脂肪量)。脂肪組織的擴張導(dǎo)致促炎脂肪因子的增加，如TNF、瘦素(leptin)、視黃醇結(jié)合蛋白4、脂蛋白-2、IL-6、IL-18、CC-趨化因子配體2 (chemokine ligand 2，CCL2；也被稱為monocyte chemoattractant protein-1，MCP1)、CXC-趨化因子配體5和血管生成素樣蛋白2。與之相反，抗炎細(xì)胞因子減少。這導(dǎo)致了持續(xù)性的低水平的慢性炎性反應(yīng)發(fā)展。試驗表明，有規(guī)律的運動可導(dǎo)致循環(huán)脂聯(lián)素水平升高和循環(huán)促炎脂肪因子水平減低，包括IL-6、TNF、視黃醇結(jié)合蛋白和leptin[16]。

IL-15是肌素的一種，在人類骨骼肌中表達，并作為肌肉生長中的合成代謝因子，獨立或與IGF-1協(xié)同誘導(dǎo)肌球蛋白重鏈合成。此外，IL-15影響構(gòu)成骨骼肌的其他細(xì)胞類型，如成纖維脂肪祖細(xì)胞(fibro-adipogenic progenitors，F(xiàn)APs)。IL-15刺激FAPs增殖，同時抑制FAPs向脂肪細(xì)胞分化，從而促進肌肉再生[17]。除了其在體內(nèi)外對骨骼肌的合成代謝作用外，IL-15也在脂質(zhì)代謝中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[18]。因此，IL-15參與了肌肉-脂肪的交叉對話。如前文所訴，IL-15在老齡化肌肉中表達下降。研究表明，運動誘導(dǎo)抗氧化劑(α-硫辛酸，維生素C和E)促進IL-15的表達[19]，提示定期訓(xùn)練可能導(dǎo)致IL-15在肌肉中積累。

另外，肌肉收縮或發(fā)生肌肉損傷時，肌肉組織中激活的巨噬細(xì)胞釋放趨化因子，吸引其他白細(xì)胞如中性粒細(xì)胞到肌肉損傷區(qū)域。中性粒細(xì)胞的主要功能是創(chuàng)造一個促炎環(huán)境，在這個環(huán)境中，促炎細(xì)胞因子如IFN-γ和TNF-α占主導(dǎo)地位，并通過外滲吸引更多的巨噬細(xì)胞從體循環(huán)移動到組織內(nèi)部。這些巨噬細(xì)胞被命名為M1型。M1型巨噬細(xì)胞被稱為促炎表型，而M2型巨噬細(xì)胞參與創(chuàng)造抗炎環(huán)境，并參與肌肉再生。炎性的脂肪組織與M1型巨噬細(xì)胞的優(yōu)先招募和脂肪組織巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)向M1表型[20]相關(guān)。因此，與慢性運動訓(xùn)練相關(guān)的脂肪組織炎性減弱狀態(tài)可能是通過抑制巨噬細(xì)胞浸潤和加速從M1型巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)換而發(fā)生的。盡管對人類的研究較少，在喂食高脂肪食物誘發(fā)肥胖的小鼠中進行的一項研究提供了一些證據(jù)，證明長期運動訓(xùn)練可誘導(dǎo)脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞表型向M2表型轉(zhuǎn)變，并抑制M1巨噬細(xì)胞向脂肪組織浸潤[21]。這一過程同時伴有抗炎細(xì)胞因子IL-10的增加，參與損傷后的肌肉再生[22]。

3 問題與展望

運動可通過抗炎作用改善及預(yù)防肌少癥，急性運動主要誘導(dǎo)免疫因子及皮質(zhì)醇造成抗炎環(huán)境，而慢性運動可能通過減少內(nèi)臟脂肪量抑制炎性反應(yīng)。但是，關(guān)于運動的類型、方式、強度和頻率對免疫系統(tǒng)和肌肉的影響，以及免疫系統(tǒng)反應(yīng)在長期規(guī)律運動的狀態(tài)下會保持、減弱或是更強，國內(nèi)外研究較少，仍需進行進一步研究，從而為老年患者制定更合理的運動方案。