清熱化痰方治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期并肺性腦病的臨床療效及其對患者神經(jīng)功能的影響

丁蘭，王少霞，魏玉芳，袁旭麗，黨偉，阮昕，許紅娟，王建新

肺性腦病是指由肺通氣或換氣障礙致缺氧、二氧化碳潴留而引發(fā)的腦部彌漫性損傷［1］，是慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可延長患者的住院時間，增加病死率［2］，臨床以機(jī)械通氣、抗感染、糾正酸堿失衡、營養(yǎng)神經(jīng)等西醫(yī)治療為主［3］，但效果并不十分理想。清熱化痰方具有清熱化痰、潤肺止咳之功效，其治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的療效明顯［4］，但將其用于治療肺性腦病的相關(guān)報道較少見?；诖?，本研究旨在探討清熱化痰方治療AECOPD并肺性腦病的臨床療效及其對患者神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年10月邢臺市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的AECOPD并肺性腦病患者86例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［5］中的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)及《內(nèi)科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［6］中的肺性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分≥9分；（3）年齡＞18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）深度昏迷、自主呼吸微弱者；（2）合并肺癌、肺結(jié)核、肺栓塞、心力衰竭者；（3）既往有腦卒中病史者；（4）合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（5）對本研究藥物過敏或有禁忌證者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為試驗組和對照組，各43例。試驗組中男28例，女15例；年齡49～68歲，平均（53.3±4.2）歲；病程3～7 d，平均（5.0±1.4）d。對照組中男29例，女14例；年齡48～70歲，平均（53.8±4.6）歲；病程2～8 d，平均（5.2±1.4）d。兩組患者性別（χ2=0.052，P=0.820）、年齡（t=0.526，P=0.600）、病程（t=0.497，P=0.621）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)邢臺市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組患者采用常規(guī)治療，如予以氣管插管行機(jī)械通氣、抗感染、止咳化痰、解痙平喘、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)支持等，其中呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置為SIMV模式，呼吸頻率為12～16次/min，潮氣量為8～10 ml/kg，呼氣末正壓為5～8 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），吸入氧濃度為45%～60%，可根據(jù)患者的血氣分析結(jié)果調(diào)整參數(shù)。試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上予以清熱化痰方治療，藥物組方包括黃芩、梔子、瓜萎仁、陳皮、桔梗、川穹、丹參各15 g，知母、桑白皮各12 g，浙貝母、茯苓、麥冬、（炙）甘草、赤芍各10 g。水煎服，1劑/d，分兩次管飼。兩組患者均持續(xù)治療7～10 d。

1.3 觀察指標(biāo) （1）參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］評價兩組患者的臨床療效：以治療后患者的臨床癥狀及體征完全消失，中醫(yī)證候減分率≥95%為痊愈；治療后患者的臨床癥狀及體征有所改善，中醫(yī)證候減分率在70%～94%之間為顯效；治療后患者的臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候減分率在30%～69%之間為有效；治療后患者的臨床癥狀及體征無改善或加重，中醫(yī)證候減分率＜30%為無效。中醫(yī)證候減分率=（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分×100%。（2）分別于治療前后應(yīng)用GEM Premier 3000型血氣分析儀（美國實驗儀器公司生產(chǎn)）檢測兩組患者動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2），而后分別計算患者治療前后的氧合指數(shù)（oxygenation index，OI），OI=PaO2/FiO2。（3）比較兩組患者治療前后GCS評分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評分、簡易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分。其中GCS是從睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)和肢體運動3個方面對患者進(jìn)行評估，滿分為15分，分值越低表明患者意識障礙越嚴(yán)重［8］。APACHE Ⅱ內(nèi)容包括急性生理學(xué)參數(shù)、慢性健康狀況、年齡3個維度14個條目，評分范圍為0～71分，分值越高表明患者病情越嚴(yán)重［8］。MMSE包括定向、回憶、計算、語言、復(fù)述、執(zhí)行功能與命名7個方面內(nèi)容，回答正確記1分，錯誤或不知道記0分，滿分30分，將得分＜26分視為認(rèn)知功能異常，得分越低表明患者認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重［9］。（4）分別于治療前后應(yīng)用Elx800酶標(biāo)儀（美國BioTek公司生產(chǎn)）采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、S100B蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫(yī)療公司，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。（5）觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、惡心、肝腎功能損傷等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。雙側(cè)檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=5.017，P=0.019），見表1。

表1 兩組患者臨床療效〔n（%）〕Table 1 Clinical effect of the two groups

2.2 血氣分析指標(biāo) 治療前兩組患者PaO2、PaCO2、OI比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者PaO2、OI高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后PaO2、OI分別高于本組治療前，PaCO2分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2、OI比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of PaO2，PaCO2，OI before and after treatment between the two groups

表2 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2、OI比較（±s，mm Hg）Table 2 Comparison of PaO2，PaCO2，OI before and after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=動脈血二氧化碳分壓，OI=氧合指數(shù)；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) PaO2 PaCO2 OI治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 48.05±6.29 68.59±8.02a 72.15±6.49 58.34±5.42a 86.10±13.42 122.59±18.34a試驗組 43 48.21±6.35 75.35±8.49a 72.24±6.09 51.02±4.35a 85.34±13.26 136.26±20.34a t值 0.117 3.796 0.066 6.907 0.264 3.273 P值 0.907 ＜0.001 0.947 ＜0.001 0.792 0.002

2.3 GCS、APACHE Ⅱ、MMSE評分 治療前兩組患者GCS、APACHE Ⅱ、MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者GCS、MMSE評分高于對照組，APACHEⅡ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者GCS、MMSE評分分別高于本組治療前，APACHEⅡ評分分別低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of scores of GCS，APACHE Ⅱ，MMSE before and after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療前后GCS、APACHE Ⅱ、MMSE評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of scores of GCS，APACHE Ⅱ，MMSE before and after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；GCS=格拉斯哥昏迷量表，APACHEⅡ=急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ，MMSE=簡易精神狀態(tài)檢查量表

組別 例數(shù) GCS評分 APACHE Ⅱ評分 MMSE評分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 10.54±1.64 11.89±2.49a 16.43±4.75 12.35±3.64a 24.57±4.81 26.29±1.35a試驗組 43 10.45±1.26 13.05±1.24a 16.05±4.35 9.51±2.09a 24.34±4.78 28.35±1.04a t值 0.285 2.735 0.387 4.437 0.222 7.927 P值 0.776 0.008 0.700 ＜0.001 0.825 ＜0.001

2.4 血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平 治療前兩組患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后試驗組患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后兩組患者血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平分別高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of BDNF，S100B protein，NSE before and after treatment between the two groups

表4 兩組患者治療前后血清BDNF、S100B蛋白、NSE水平比較（±s，μg/L）Table 4 Comparison of serum levels of BDNF，S100B protein，NSE before and after treatment between the two groups

注：a表示與本組治療前比較，P＜0.05；BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，NSE=神經(jīng)元特異性烯醇化酶

組別 例數(shù) BDNF S100B蛋白 NSE治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 43 6.53±2.45 9.35±2.97a 0.07±0.02 0.12±0.04a 9.31±2.17 14.26±4.29a試驗組 43 6.59±2.16 12.35±3.47a 0.08±0.03 0.19±0.06a 9.35±2.15 18.46±5.62a t值 0.120 4.307 1.819 6.365 0.086 3.895 P值 0.904 ＜0.001 0.073 ＜0.001 0.932 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能損傷，其中對照組患者出現(xiàn)頭暈2例、惡心1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.0%（3/43）；試驗組患者出現(xiàn)惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.7%（2/43）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0，P=1.000）。

3 討論

肺性腦病是COPD常見并發(fā)癥之一，多因持續(xù)肺通氣障礙、低氧血癥引發(fā)高碳酸血癥，進(jìn)而導(dǎo)致腦細(xì)胞酸中毒、血管通透性增加、腦組織水腫、顱內(nèi)壓增高，進(jìn)而加重缺氧，最終造成腦功能障礙，患者主要表現(xiàn)為嗜睡、譫妄甚至昏迷等神經(jīng)癥狀［10］，西醫(yī)多采用呼吸機(jī)輔助通氣、呼吸興奮劑、糾正酸堿失衡、抗感染等綜合治療，但難以達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

在中醫(yī)學(xué)中，肺性腦病屬“肺脹”“昏憒”“閉證”等范疇，病機(jī)主要為濁痰、血瘀、燥濕，病位在肺，屬本虛標(biāo)實證。肺主氣司呼吸，行水，朝百脈，主治節(jié)，若肺失宣降，則水液輸布失常，濁液停聚，蘊積肺中，阻塞氣道，表現(xiàn)為咳喘、呼吸困難，進(jìn)而加重津液輸布障礙?！端貑枴吩弧靶牟厣瘢尾仄?，肝藏魂，脾藏意，腎藏志”，可見五神安、藏守舍則意識清楚，意識以心肺充盛為主，若肺宣發(fā)肅降失常，則導(dǎo)致痰上蒙清竅，痰濁內(nèi)阻，致頭暈?zāi)垦?、神昏譫語［11］。因此，AECOPD并肺性腦病治療應(yīng)以清熱化痰、活血化瘀為主。清熱化痰方是由黃芩、梔子、知母、桑白皮、瓜萎仁、浙貝母、陳皮、茯苓、麥冬、桔梗、（炙）甘草、赤芍、川穹、丹參14味中藥組成，其中黃芩可清肺火，梔子、知母可清熱瀉火、滋陰潤燥，赤芍可清熱涼血，桑白皮可瀉肺平喘、化痰止嗽，瓜蔞仁、浙貝母可清熱潤肺，桔?？山獗硇?、清熱解毒，川穹、丹參可活血行氣、祛風(fēng)止痛，諸藥合用共奏清熱化痰、潤肺止咳、活血化瘀之功效，與肺性腦病的病因病機(jī)相呼應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者臨床療效優(yōu)于對照組，表明在西醫(yī)基礎(chǔ)上加用清熱化痰方治療AECOPD并肺性腦病的臨床療效確切，可有效改善患者的臨床癥狀及體征。

肺性腦病的病位在肺，應(yīng)以治肺為主，痰瘀壅肺是AECOPD的主要證型，因外感濕熱毒邪，熱毒內(nèi)蘊，致痰熱壅肺、肺失宣降、胃失和降、氣機(jī)不暢，臨床表現(xiàn)為胸悶不舒。肺失肅降，致氣虛血瘀，阻于脈絡(luò)而發(fā)??；氣血運行無力，可加重瘀血內(nèi)阻，致津液不暢［12］。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，清熱化痰方中的黃芩可抑制促炎細(xì)胞因子釋放，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)［13］；知母中的皂苷類成分可通過調(diào)控Akt/PKB信號通路而抑制淀粉樣β蛋白片段25-35介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子的釋放［14］，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)；桑白皮中的Sanggenon B可抑制一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2 的mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者PaO2、OI高于對照組，PaCO2低于對照組，表明清熱化痰方可更有效地抑制機(jī)體炎癥瀑布反應(yīng)，減少肺部炎癥滲出，進(jìn)而改善肺通氣功能，糾正低氧血癥。

痰濁內(nèi)蘊、積久化熱可蒙蔽心竅，而清熱化痰方可清熱涼血、活血行氣、化痰祛瘀，對于痰熱壅肺、上蒙心竅之證具有較好的療效。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者GCS、MMSE評分高于對照組，APACHE Ⅱ評分低于對照組，表明清熱化痰方可有效改善AECOPD并肺性腦病患者的認(rèn)知功能，促進(jìn)意識恢復(fù)，延緩病情進(jìn)展?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，川穹具有抗血栓、抗血小板、改變微循環(huán)、抗炎、抗氧化的作用，黃芩甙可開竅醒神［16］，而桑白皮性寒，歸肺經(jīng)，諸藥合用可達(dá)到清肺瀉熱、解毒定驚的功效。此外，梔子苷具有涼血作用，可作為開竅益智方的組藥而用于治療阿爾茨海默病［17］。

BDNF是一種具有營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)源性蛋白，常表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有營養(yǎng)神經(jīng)作用，可參與神經(jīng)元增殖及分化、損傷修復(fù)等生理病理過程［18］。S100B蛋白是一種低分子酸性鈣結(jié)合蛋白，大量表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的星狀膠質(zhì)細(xì)胞、樹突細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中早期患者膠質(zhì)細(xì)胞壞死后可產(chǎn)生大量的S100B蛋白［19］。NSE是存在于神經(jīng)組織的糖酵解特異性蛋白，其可在神經(jīng)元水腫、變性甚至壞死后釋放入腦脊液，并穿過血-腦脊液屏障進(jìn)入血液循環(huán)［20］。本研究結(jié)果顯示，治療后試驗組患者血清BDNF、S100B、NSE水平高于對照組，表明清熱化痰方可有效減輕AECOPD并肺性腦病患者的神經(jīng)損傷，保護(hù)神經(jīng)功能。

綜上所述，清熱化痰方治療AECOPD并肺性腦病的臨床療效確切，可有效糾正患者低氧血癥，減輕神經(jīng)損傷，進(jìn)而改善認(rèn)知及神經(jīng)功能，促進(jìn)意識恢復(fù)。但本研究納入樣本量較小，且并未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，因此所得結(jié)論還需大樣本量的多中心研究進(jìn)一步證實。

作者貢獻(xiàn)：丁蘭、王少霞、王建新進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；黨偉進(jìn)行研究的實施與可行性分析；魏玉芳、袁旭麗、許紅娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；阮昕進(jìn)行結(jié)果分析與解釋；丁蘭、王少霞撰寫、修訂論文；王少霞負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。